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1、Pharmacokinetics 药动学药动学第二章第二章药物药物(yow)(yow)代谢动力代谢动力学学第一页，共二十七页。作用部位作用部位结合结合 游离游离游离药物游离药物体循环体循环结合型药结合型药 代谢物代谢物组组 织织 库库游离游离 结合结合排泄排泄一、药物一、药物(yow)(yow)在机体内流通在机体内流通吸收吸收生物转化生物转化第二页，共二十七页。二、药物二、药物(yow)(yow)分子的跨膜转运分子的跨膜转运Movement of drugs crossing cellular barriers 通过脂通过脂质扩散质扩散Simplediffusion通过水性通过水性信道扩散信道
2、扩散filtration通过载通过载体扩散体扩散Carrier-mediatedtransport细胞外细胞外细胞内细胞内第三页，共二十七页。溶液溶液(r(r ngyngy ) ) pH pH 值值影响影响(yngxing)(yngxing)因素因素溶解性溶解性脂溶性脂溶性药物药物水溶性药物水溶性药物极性分子极性分子解离型分子解离型分子AA- - HAHA= =10 10 pH-pKaBHBH+ + BB= =10 10 pKa-pH例：洋地黄毒苷例：洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙地高辛毛花苷丙离子离子(lz)障障(ion trapping)第四页，共二十七页。碱性碱性(B)酸性酸性(HA)分子型药
3、分子型药物浓度物浓度(%)低低pH高高pHpH-pKa-3-2-11230205080pHpH值对药物解离值对药物解离(ji l)(ji l)(ji l)(ji l)的影响的影响AA- - HAHA= =10 10 pH-pKaBHBH+ + BB= =10 10 pKa-pH第五页，共二十七页。Fick定律定律(dngl)(dngl)通透通透(tn tu)量量(单位时间分子数单位时间分子数)=(C1-C2) 面积面积(min j)通透系数通透系数厚度厚度血流量血流量对药物通透细胞膜的影响对药物通透细胞膜的影响第六页，共二十七页。体内药物体内药物(yow)(yow)的存在形式的存在形式游离型游
4、离型(free) 活性形式；结合型活性形式；结合型(binding) 储存形式储存形式结合的特点结合的特点(tdin)：n对象：对象：蛋白质、脂肪、无机物等蛋白质、脂肪、无机物等n结合疏松结合疏松可逆性可逆性(多数药物多数药物)n结合程度不一：结合程度不一：结合率与脂溶性有关结合率与脂溶性有关n血浆蛋白：血浆蛋白：饱和性、竞争性、量饱和性、竞争性、量/质变质变第七页，共二十七页。吸收吸收 absorption A 分布分布 distribution D代谢代谢(dixi) metabolism M 排泄排泄 excretion E三、药物体内三、药物体内(t ni)(t ni)过程过程消除消除
5、(xioch)(xioch)处置处置转运转运转化转化第八页，共二十七页。.吸收吸收(xshu)(xshu)（absorption）给药途径及吸收快慢顺序：给药途径及吸收快慢顺序：n腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注射口服粘膜经皮给药射口服粘膜经皮给药吸收的意义：吸收的意义：n影响药物影响药物(yow)起效时间、作用强度及维持时间起效时间、作用强度及维持时间等等给药部位给药部位血液循环血液循环生物膜生物膜药物药物概念概念(ginin)：静脉给药静脉给药无吸收过程无吸收过程第九页，共二十七页。首关消除首关消除(xioch)(xioch) first pass el
6、imination 作用部位作用部位(bwi)(bwi)检测部位检测部位肠壁肠壁肠壁肠壁门静脉门静脉门静脉门静脉代谢代谢(dixi)代谢代谢粪粪第十页，共二十七页。.分布分布(fnb)(fnb)（distribution）分布与再分布：分布与再分布：体内药物的不均匀分布体内药物的不均匀分布选择性选择性血液和器官中药物浓度的相对平衡血液和器官中药物浓度的相对平衡特殊的屏障作用特殊的屏障作用(zuyng)：n血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障第十一页，共二十七页。.生物转化生物转化(shn w zhun (shn w zhun hu)hu)(biotransformation
7、)概念：概念：n n指药物在生物体内发生的化学变化指药物在生物体内发生的化学变化(huxu binhu)(huxu binhu)过程。过程。第一时相：氧化、还原、水解第一时相：氧化、还原、水解n使分子结构中使分子结构中引入引入或或暴露暴露出极性基团出极性基团第二时相：结合第二时相：结合n极性基团与体内化学成分极性基团与体内化学成分共价结合共价结合水溶水溶性与极性均增加，以利排泄。性与极性均增加，以利排泄。第十二页，共二十七页。转化转化(zhunhu)(zhunhu)后药理活性的改变后药理活性的改变灭活与活化：灭活与活化：代谢产物代谢产物(chnw)n药理活性与毒性药理活性与毒性第十三页，共二十
8、七页。参与参与(cny)(cny)药物代谢的酶系药物代谢的酶系非微粒体酶：非微粒体酶：n主要存在细胞浆，线粒体和血浆中。主要存在细胞浆，线粒体和血浆中。n主要催化水溶性较大的药物的代谢。如血浆胆碱主要催化水溶性较大的药物的代谢。如血浆胆碱酯酶、单胺氧化酶等。酯酶、单胺氧化酶等。微粒体酶：微粒体酶：n存在于存在于肝细胞内质网肝细胞内质网肝细胞内质网肝细胞内质网内，又称为内，又称为(chn wi)药酶药酶n为混合酶系：为混合酶系：n专一性低、变异性大专一性低、变异性大第十四页，共二十七页。药物药物(yow)(yow)对肝药酶的影响对肝药酶的影响药物种类受影响的药物对药物效应的影响药酶诱导剂巴比妥类
9、苯妥英钠灰黄霉素利福平双香豆素类 苯巴比妥钠 苯妥英钠 洋地黄毒苷 多西环素 氯霉素 可的松洋地黄苷毒 可的松华发林钠口服避孕药效应减弱或消失药酶抑制剂氯霉素异烟肼西米替丁保泰松口服降糖药 丙磺舒双香豆素华发林钠降糖药口服 苯妥英钠效应增强或中毒第十五页，共二十七页。.排泄排泄(pixi)(pixi)（excretion）共同特点：共同特点：n多属被动转运、少数为主动转运多属被动转运、少数为主动转运n排泄器官中药物浓度较高排泄器官中药物浓度较高利弊？利弊？n排泄速率各药不一、并受器官功能影响排泄速率各药不一、并受器官功能影响肾脏排泄：肾脏排泄：n肾小球滤过肾小球滤过(l u)、肾小管分泌、肾小
10、管重吸、肾小管分泌、肾小管重吸收收n与血浆蛋白结合、溶解性、与血浆蛋白结合、溶解性、尿液尿液pH值值n分泌的主动过程分泌的主动过程竞争性抑制竞争性抑制第十六页，共二十七页。弱 酸 性弱 碱 性乙酰唑胺阿司匹林头孢噻啶呋 塞 米吲哚美辛甲氨蝶呤青 霉 素丙 磺 舒水 杨 酸磺 吡 酮噻嗪类药阿 的 平组 胺多 巴 胺阿米洛利季胺类药吗 啡哌 替 啶5-羟色胺妥拉苏林氨苯蝶啶奎 宁部分部分(b fen)(b fen)经肾小管分泌排泄的药物经肾小管分泌排泄的药物第十七页，共二十七页。LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct胆汁(dnzh)排泄与肝肠循环第
11、十八页，共二十七页。Cpt一次给药一次给药的时的时- -量关系量关系(gu(gu n xn x ) )曲线曲线四、体内四、体内(t ni)(t ni)药物的药物的时时- -量关系量关系CmaxTpeak效应持续期效应持续期残留期残留期AUCMECMTC第十九页，共二十七页。五、药物五、药物(yow)(yow)消除动力学消除动力学一级速率：一级速率：dCdt= -KeC零级速率：零级速率：dCdt=-KeC0血血药药浓浓度度血血药药浓浓度度对对数数值值时间时间时间时间时间时间时间时间BAAB第二十页，共二十七页。生物生物(shngw)(shngw)利用度利用度（bioavailability,
12、F）AUC（血管外给药）（血管外给药）AUC（血管内给药）（血管内给药）绝对生物利用度绝对生物利用度100%AUC（供试药）（供试药）AUC（对照药）（对照药）相对生物利用度相对生物利用度100%不同给药途径致吸不同给药途径致吸不同给药途径致吸不同给药途径致吸收收收收(xshu)(xshu)程度的差异程度的差异程度的差异程度的差异厂家或批号不同厂家或批号不同厂家或批号不同厂家或批号不同致吸收致吸收致吸收致吸收(xshu)(xshu)的差异的差异的差异的差异第二十一页，共二十七页。表观表观(bio un)(bio un)分布容积分布容积(apparent volume of distributi
13、on,Vd ) )Vd=FDCVd d5L时，药物大部分分布时，药物大部分分布(fnb)(fnb)于血浆于血浆V Vd1020L1020L时，药物时，药物时，药物时，药物(yow)(yow)分布于全身体液中分布于全身体液中分布于全身体液中分布于全身体液中V Vd40L40L时，药物分布于组织器官中时，药物分布于组织器官中时，药物分布于组织器官中时，药物分布于组织器官中V Vd100L100L时，药物集中分布致某个器官内或大范时，药物集中分布致某个器官内或大范时，药物集中分布致某个器官内或大范时，药物集中分布致某个器官内或大范围组织中围组织中围组织中围组织中反映药物排泄快慢及体内反映药物排泄快慢
14、及体内反映药物排泄快慢及体内反映药物排泄快慢及体内存留时间的长短存留时间的长短存留时间的长短存留时间的长短第二十二页，共二十七页。药物药物(yow)(yow)半衰期半衰期（half-life, T1/2）反映反映(fnyng)药物消除快慢程度；药物消除快慢程度；药物药物(yow)分类分类5类：超短类：超短1h，短，短14h，中，中48h，长，长824h，超长，超长24h；了解肝肾功能情况。了解肝肾功能情况。预测达到稳态的时间和停药后药物从体内消预测达到稳态的时间和停药后药物从体内消除所需时间；除所需时间；第二十三页，共二十七页。稳态血浆稳态血浆(xujing)(xujing)浓度浓度(stea
15、dy-state concentration, Css )概念概念(ginin)：n经经连续连续或或多次多次给药后，药物给药后，药物消除量消除量和药和药物物吸收量吸收量相等时相等时,体内药物总量体内药物总量达到稳定达到稳定状态状态,此时的此时的血浆药物浓度血浆药物浓度即为稳态浓度；即为稳态浓度；第二十四页，共二十七页。A.静脉滴注静脉滴注(jn mi d zh)，Dm/t1/2 B.肌肉注射，肌肉注射，Dm/t1/2C CtA AB B连续连续(linx)(linx)或多次给药的或多次给药的时时- -量曲线量曲线C Cssss第二十五页，共二十七页。多次给药的多次给药的稳态血浆稳态血浆(xuj
16、ing)浓度浓度药物达到稳态浓度的时间仅取决于药物药物达到稳态浓度的时间仅取决于药物消除半消除半衰期衰期(t1/2 )提高提高给药频率给药频率或增加或增加给药剂量给药剂量只能改变只能改变体内药体内药物总量物总量或增加或增加波动度波动度若给药时间间隔长于若给药时间间隔长于2 2个半衰期个半衰期, ,长期慢性给长期慢性给药较为药较为(jio wi)(jio wi)安全安全第二十六页，共二十七页。内容(nirng)总结Pharmacokinetics 药动学。二、药物(yow)分子的跨膜转运Movement of drugs crossing cellular barriers。结合程度不一：结合率与脂溶性有关。分布 distribution D。腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注射口服粘膜经皮给药。影响药物(yow)起效时间、作用强度及维持时间等。分布与再分布：。体内药物(yow)的不均匀分布选择性。主要催化水溶性较大的药物(yow)的代谢第二十七页，共二十七页。
