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1、亲脂性钙拮抗剂的药理学特点及临床意义拉西地平深圳 2005 2005年，以年，以DHP-CCBDHP-CCB为主体的联合治疗捷报频传为主体的联合治疗捷报频传 lASCOT研究研究 CCB+ACEI vs -Blocker-Blocker CCBCCB联合组联合组致死性和非致死性卒中、总心血管事件和血管重建、全因死致死性和非致死性卒中、总心血管事件和血管重建、全因死亡均显著降低。亡均显著降低。lFEVER 利尿剂加利尿剂加CCBCCB与对照组相比与对照组相比 脑卒中的发生率降低脑卒中的发生率降低2828 ，冠脉事件降低冠脉事件降低32%32%、全因死亡率下降、全因死亡率下降30%30%、心血管病
2、死亡率下降、心血管病死亡率下降32%32%。lHOTCHINA 以以CCBCCB为基础，必要时加上为基础，必要时加上ACEACE抑制剂或抑制剂或受体阻滞剂受体阻滞剂 血压达标率血压达标率( (舒张压舒张压90 mmHg)90 mmHg)为为86.97% 86.97% 拉西地平深圳钙拮抗剂治疗高血压的长处钙拮抗剂治疗高血压的长处 l 钙拮抗剂在东方人群中治疗达标率高l 治疗单纯收缩期高血压和老年患者有 较好降压疗效l 非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用l 对嗜酒患者有显著降压作用l 适用于合并外周血管病患者l 抗动脉粥样硬化作用拉西地平深圳 提 要l钙拮抗剂的分类钙拮抗剂的分类l拉西地平的药理学拉
3、西地平的药理学l拉西地平广州地区降压研究拉西地平广州地区降压研究 拉西地平深圳19601960年年 Verapamil(维拉帕米，异搏定)由Knoll制药公司合成Prof. Albrecht Flechenstein19661966年年年年 德国学者Albrecht Flechenstein 首次提出了 “Calcium antagonist(钙拮抗剂)”的概念 此后钙拮抗剂又被称为 Calcium channel blocker(钙通道阻滞剂) 简称CCBs钙拮抗剂的历史与发展拉西地平深圳钙拮抗剂:根据化学性质分类 二氢吡啶类二氢吡啶类: 硝苯地平硝苯地平 尼群地平尼群地平 非洛地平非洛地平
4、 拉西地平拉西地平 氨氯地平氨氯地平非二氢吡啶类非二氢吡啶类: 苯烷基胺苯烷基胺 维拉帕米维拉帕米 苯噻氮卓苯噻氮卓地尔硫卓地尔硫卓拉西地平深圳二氢吡啶类的化学结构二氢吡啶类的化学结构NHC2H5OOCCH3CH3COOC2H5COOC(CH3)3CH3OOCCOOC2H5CINHCH3CH2 OCH2CH2NH2NHCH3OOCCH3COOCH3CH3NO2拉西地平拉西地平氨氯地平氨氯地平硝苯地平硝苯地平叔丁基basic amino groupcharged at physiologic pH拉西地平深圳 钙拮抗剂的新分类钙拮抗剂的新分类l根据化学性质将化合物分为几个大的亚类根据化学性质将化
5、合物分为几个大的亚类l 二氢吡啶类（动脉二氢吡啶类（动脉心脏）心脏）l 苯二氮卓类苯二氮卓类 （动脉（动脉=心脏）心脏）l 苯基烷氨类苯并咪唑类：米贝地尔（通道）苯基烷氨类苯并咪唑类：米贝地尔（通道）（动脉（动脉 清除清除 t t1/21/2 （高亲脂性，长贮存于膜脂质层）高亲脂性，长贮存于膜脂质层）l无血压突降所致交感神经激活无血压突降所致交感神经激活l可安全用于伴有心衰的病人可安全用于伴有心衰的病人 氨氯地平：氨氯地平：PRAISEPRAISE（NEJM 1996NEJM 1996） 拉西地平：短期应用的血液动力学数据拉西地平：短期应用的血液动力学数据拉西地平深圳 拉西地平的药理学特性l拉
6、西地平膜动力学拉西地平膜动力学l拉西地平的药效学拉西地平的药效学拉西地平深圳药代动力学药代动力学 l肝脏广泛首过代谢，生物利用度为肝脏广泛首过代谢，生物利用度为2%-9% l95%药物与蛋白结合药物与蛋白结合 l主要通过胆道从粪便排出主要通过胆道从粪便排出,肾病患者无需修改剂量。肾病患者无需修改剂量。 l血浆清除率为血浆清除率为1.1L/kg，稳态时终末，稳态时终末T1/2为为12-15小时小时l本品为本品为高度脂溶性高度脂溶性，在脂质沉积并在清除阶段不断释，在脂质沉积并在清除阶段不断释放到结合部位。这一特点放到结合部位。这一特点使本品明显不同于其它钙拮使本品明显不同于其它钙拮抗药抗药.拉西地
7、平深圳不同不同DHPDHP与平滑肌细胞膜的结合系数与平滑肌细胞膜的结合系数拉西地平拉西地平340,000 30,000氨氯地平氨氯地平21,300 1,200尼群地平尼群地平10,100 500依拉地平依拉地平5,800 400尼莫地平尼莫地平 5,300 400数值为均数数值为均数 SEMHerbette, 1994Kp(mem)拉西地平深圳 拉西地平在细胞膜脂质层中的定位拉西地平在细胞膜脂质层中的定位 ( (X-X-衍射定位衍射定位) )2.001.000.00-1.00-2.00-2.7-1.8 -0.90.000.91.82.7拉西地平拉西地平的位置的位置尼群地平尼群地平的位置的位置1
8、.4nm0.7nm距膜中心的距离距膜中心的距离 (nm)高高低低拉西地平浓度拉西地平浓度相对电子密度相对电子密度Herbette et al, 1993入膜深、结合牢入膜深、结合牢拉西地平深圳入膜速率 t1/2 = 30 min t1/2 80%80%血压峰值血压峰值血压谷值血压谷值收缩压收缩压(mmHg)舒张压舒张压(mmHg)55% 84% 99%0-5-10-15-20-25安慰剂安慰剂1mg2mg4mg 63%79% 89%0-5-10-15-20-25Meredith, 1997拉西地平深圳降压效果的比较降压效果的比较4mg/day10mg/dayDBP90mmHg, L 73% v
9、s A 48%DBP90mmHg, L 73% vs A 48%Lombardo D, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1994拉西地平深圳拉西地平长期治疗期间左心室质量（拉西地平长期治疗期间左心室质量（LVMLVM）和左心室质量指数（和左心室质量指数（LVMILVMI）的变化）的变化Lopriore, 1991LVM (g)LVM (g)* 与氢氯噻嗪相比与氢氯噻嗪相比p 115mmHg 或或SBP 200mmHg 退出试验，其余退出试验，其余61 例完成全程试验，故可供疗效分例完成全程试验，故可供疗效分析者析者64 例，列入副反应统计者亦为例，列入副反应统计者亦
10、为64例。例。l拉西地平组拉西地平组l 例于治疗期间失访，例于治疗期间失访，2 例因药物副反应例因药物副反应不能耐受而退出，完成全程试验的不能耐受而退出，完成全程试验的64 例中有例中有4 例在例在安慰剂洗脱期结束时血压低于入选标准，故可供疗效安慰剂洗脱期结束时血压低于入选标准，故可供疗效分析者分析者60 例，列入副反应统计者例，列入副反应统计者66 例例 拉西地平深圳拉西地平和安慰剂治疗后血压（mmHg）和心率改变 拉西地平深圳 降压程度降压程度l6周治疗后，拉西地平组周治疗后，拉西地平组DBP 和和SBP 分别较治疗前分别较治疗前平均降低平均降低11.3%和和13.6%，差异均非常显著（，
11、差异均非常显著（p 0.01) ，其中其中65 % 的患者（的患者（39例例) DBP 0.05 )，其中其中21.9%的患者（的患者（14例例) DBP 90mmHg拉西地平深圳两组在基线给药两组在基线给药2 2周及周及6 6周后收缩压和舒张压比较周后收缩压和舒张压比较 拉西地平深圳 剂量与疗效的关系剂量与疗效的关系 l对照试验中，拉西地平组每日服用对照试验中，拉西地平组每日服用4mg 及及6mg 至至疗程结束分别有疗程结束分别有27 例和例和33 例，其中有效者分别例，其中有效者分别26 例和例和20 例，总有效病例最后剂量例，总有效病例最后剂量平均为平均为4.9mg/天天l安慰剂组每日服
12、用安慰剂组每日服用l 片和片和2 片至疗程结束分别有片至疗程结束分别有40 例和例和18 例，有效者依次为例，有效者依次为10 例和例和5 例例 拉西地平深圳 生活质量的改善生活质量的改善 l治疗治疗6 周后，拉西地平组在一般健康状况、焦虑、周后，拉西地平组在一般健康状况、焦虑、抑郁和涣散四项的得分均有减少，均具有非常显抑郁和涣散四项的得分均有减少，均具有非常显著的统计学差异（著的统计学差异（P 0.01)l安慰剂组各项得分基本无改变安慰剂组各项得分基本无改变l表明拉西地平治疗后患者的生活质量得到了一定表明拉西地平治疗后患者的生活质量得到了一定的改善的改善 拉西地平深圳在基线和治疗期的生活质量
13、比较 拉西地平深圳拉西地平深圳拉丁美洲拉西地平高血压研究拉丁美洲拉西地平高血压研究 l评价降血压治疗中的生活质量和每日运动评价降血压治疗中的生活质量和每日运动(120人服用人服用拉西地平，拉西地平，128人服用硝苯地平人服用硝苯地平GITS ），），l拉西地平组的拉西地平组的8种副作用发生率降低，而硝苯地平组种副作用发生率降低，而硝苯地平组仅有仅有3种副作用（记忆障碍、恶梦和呼吸困难）发生种副作用（记忆障碍、恶梦和呼吸困难）发生率降低。率降低。l拉西地平组患者的生活质量得到显著改善，硝苯地平拉西地平组患者的生活质量得到显著改善，硝苯地平组没有明显变化。组没有明显变化。 拉西地平深圳 Compa
14、rison of Awareness Rate,Treatment Rate and ControlRate of Hypertension in Comparison of Awareness Rate,Treatment Rate and ControlRate of Hypertension in China between China between 1991 and 2000-20011991 and 2000-2001 National BP Survey Cooperative Group Chinese J Hypertension Jiang He Hypertension 2002 1995, 3(suppl):9-13 40:920-927262612123 305075100AwarenessTreatmentControl(%) 1991 452880255075100AwarenessTreatmentControl45 (%) 2000-200125拉西地平深圳拉西地平深圳no compliance, no successful anti-hypertensive therapy拉西地平深圳拉西地平深圳THANKS拉西地平深圳
