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1、 病例对照研究病例对照研究 Case-control Study流行病学病例对照研究简单复习：流行病学研究的分类简单复习：流行病学研究的分类按设计类型分：按设计类型分：n描述性研究：对疾病分布和频率进行描述，描述性研究：对疾病分布和频率进行描述，推断和评估总体的参数，如推断和评估总体的参数，如现况研究现况研究n分析性研究：分析性研究：病例对照研究病例对照研究 队列研究队列研究n实验性研究：实验性研究：干预试验干预试验n理论性研究：流行病学模型研究理论性研究：流行病学模型研究流行病学病例对照研究n病例对照研究：病例对照研究：Case-control Study Case-reference St
2、udy Case-compare Study 是是 回回 顾顾 性性 研研 究究 （ a retrospective study）n主主要要用用途途：探探索索疾疾病病的的危危险险因因素素，如如著著名名的的Doll & Hill 的的“吸吸烟烟与与肺肺癌癌的的关关系系”的研究的研究 流行病学病例对照研究一、一、原理原理二、二、特点特点三、用途三、用途四、四、种类种类五、实例五、实例六、实施六、实施七、数据资料的整理和七、数据资料的整理和分析分析八、病例对照研究的八、病例对照研究的偏性和预防偏性和预防九、病例对照研究方法的九、病例对照研究方法的优缺点优缺点流行病学病例对照研究一、原理一、原理病例对
3、照研究病例对照研究：是一种：是一种观察观察研究方法，选研究方法，选定定患有某病患有某病和和未患该病未患该病的人群，分别调的人群，分别调查既往暴露于某个（或某些）查既往暴露于某个（或某些）危险因子危险因子的情况及程度，以判断暴露因子与某病的情况及程度，以判断暴露因子与某病有有无关联无关联及其及其关联程度关联程度大小。大小。流行病学病例对照研究n病例组：病例组：患有所研究疾病的人群患有所研究疾病的人群n对照组：对照组：未患有所研究疾病的人群未患有所研究疾病的人群n暴露：暴露：指曾经接触过某种研究因素或具指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥
4、胖胖.）流行病学病例对照研究 病例对照E+E-E+E-病例对照研究的结构模式图病例对照研究的结构模式图比较比较 人数人数 暴露（暴露（+/-） 疾病疾病PAST 回顾性调查回顾性调查 NOWacbda/(a+c)b/(b+d)流行病学病例对照研究二、特点二、特点n属于观察法，不施加干预属于观察法，不施加干预n设立对照设立对照n由果到因；纵向，回顾性由果到因；纵向，回顾性n无法判断暴露与疾病的因果关系，只能无法判断暴露与疾病的因果关系，只能推测其是否有关联推测其是否有关联流行病学病例对照研究三、用途三、用途n广泛探索疾病的可疑危险因素：广泛探索疾病的可疑危险因素： 列举出多种可疑因素，分别研究暴
5、露情列举出多种可疑因素，分别研究暴露情况与发病的关系。如食物中毒暴发时，从食况与发病的关系。如食物中毒暴发时，从食谱中逐一探索哪一种食物可能为导致中毒的谱中逐一探索哪一种食物可能为导致中毒的因素。因素。n深入地检验某个或某几个病因假说：深入地检验某个或某几个病因假说： 确定了主要可疑病因后，深入研究、详细分确定了主要可疑病因后，深入研究、详细分析析n为队列研究（前瞻性研究）提供明确的病因为队列研究（前瞻性研究）提供明确的病因线索线索流行病学病例对照研究四、种类四、种类n按照研究目的划分：按照研究目的划分： 探索性病例对照研究（用途探索性病例对照研究（用途1） 检验性病例对照研究（用途检验性病例
6、对照研究（用途2）n按照匹配设计划分：按照匹配设计划分： 随机不匹配：在设计所规定的病例和对随机不匹配：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量量病例组。适合探索性研究。病例组。适合探索性研究。 匹配（匹配（Matching）：）：对照组在某些因素对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如匹配年龄、性别等。手段。如匹配年龄、性别等。流行病学病例对照研究群体匹配群体匹配：个体匹配个体匹配（Individu
7、al MatchingIndividual Matching）（成组匹配成组匹配Category Matching、频数匹配频数匹配Frequency Matching）- - 对照组匹配因素的比例与病例组一致。对照组匹配因素的比例与病例组一致。如男女的比例、如男女的比例、6565岁以上人数的比例等。岁以上人数的比例等。病例和对照以个体为单位进行匹配。病例和对照以个体为单位进行匹配。1 1：1 1称为称为“ “配对配对” ”（Pair MatchingPair Matching）1 1：2 2，.（1 1：MM）比例称为匹配或配比）比例称为匹配或配比匹配（匹配（matching）流行病学病例对
8、照研究匹配过头（匹配过头（Overmatching）n定义：定义：选用的匹配因素可能是疾病的潜在危险选用的匹配因素可能是疾病的潜在危险因素，或是暴露与疾病因果链中的一部分。这因素，或是暴露与疾病因果链中的一部分。这样把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对样把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就有可能丢失信息，增加工作难照尽量一致，就有可能丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率，这种情况称为度，结果反而降低了研究效率，这种情况称为匹配过度。匹配过度。n例如：吸烟与肺癌联系的研究中的慢性支气管例如：吸烟与肺癌联系的研究中的慢性支气管炎；盐与脑卒中联系的研究中的高血压；炎；盐与
9、脑卒中联系的研究中的高血压；流行病学病例对照研究Case-control Study 精彩范例精彩范例n孕妇服用反应停（孕妇服用反应停（thalidomide) )与婴儿短与婴儿短肢畸形肢畸形n母亲吸烟与先天性畸形母亲吸烟与先天性畸形n早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症增生症n1979.4-1981.31979.4-1981.3全国进行的胃癌病因研究全国进行的胃癌病因研究n小剂量电离辐射与白血病小剂量电离辐射与白血病流行病学病例对照研究实例反应停事件n“反应停反应停”常为孕妇所使用。在联邦德国，从常为孕妇所使用。在联邦德国，从1959年开始在市场销售，年
10、开始在市场销售，1960年销售量迅速上升。年销售量迅速上升。n60年代，欧美年代，欧美1517个国家，用沙立度胺个国家，用沙立度胺(反应反应停停)治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药就不吐了，明治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药就不吐了，明显改善了症状，于是成了显改善了症状，于是成了“孕妇的理想选择孕妇的理想选择”(当时当时的广告用语的广告用语)，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量使用，仅在联邦德国就有近被医生大量使用，仅在联邦德国就有近100万人服万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。吨的水平。在联邦德国的某些州
11、，患者甚至不需要医生处方就在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。能购买到反应停。流行病学病例对照研究n但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，手和臂但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，手和臂贴在躯干上，有的甚至根本没有上臂，下肢也贴在躯干上，有的甚至根本没有上臂，下肢也一样，被称为海豹儿，共发现有一万多个病例，一样，被称为海豹儿，共发现有一万多个病例，后来被称为后来被称为“反应停事件反应停事件”。n有的儿童还有心脏和消化道的畸形，多发性神有的儿童还有心脏和消化道的畸形，多发性神经炎等。经炎等。 流行病学病例对照研究图 联邦德国反应停销售总量（虚线）与短肢畸形病例数（实线）的时间分
12、布（Davis and Dobbling.1974）生态学研究流行病学病例对照研究n经过长期的流行病学调查研究和动物实验，证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用反应停所引起。n仅当时的西德就有6000到8000例，日本约1000例。n另外，多发性神经炎约1300例。 孕产妇的横断面孕产妇的横断面调查调查流行病学病例对照研究病例对照研究的设计病例对照研究的设计n新生儿海豹肢畸形病因的病例对照研究，新生儿海豹肢畸形病因的病例对照研究，是探讨反应停是否有致畸作用。是探讨反应停是否有致畸作用。n病例组50例孕妇中有12例孕妇孕期服用了反应停，对照组90例中仅2例服用反应停，畸形与反应停是
13、否有关？n分析：分析：流行病学病例对照研究 反应停致畸效应的结果反应停致畸效应的结果反应停反应停 病例组病例组 对照组对照组 合计合计有暴露史有暴露史 12 2 14 12 2 14无暴露史无暴露史 38 88 126 38 88 126 合计合计 50 90 140 50 90 140卡方值卡方值=14.60=14.60，P0.001P0.001OR=13.9OR=13.9流行病学病例对照研究n药药物物不不良良反反应应的的宏宏观观评评价价是是指指通通过过运运用用流流行行病病学学的的研研究究手手段段和和方方法法来来验验证证或或驳驳斥斥某某一一不不良良事事件与药物之间的因果关系的假说。件与药物之
14、间的因果关系的假说。n常常用用的的流流行行病病评评价价方方法法有有病病例例对对照照研研究究及及队队列列研究。研究。n前前者者是是已已知知结结果果（即即发发生生了了某某不不良良反反应应后后），追追查查由由某某药药物物引引起起的的可可能能性性大大小小；后后者者是是对对研研究究对对象象追追踪踪观观察察一一段段时时间间，比比较较暴暴露露于于药药物物的的研研究究对对象象中中不不良良反反应应的的发发生生率率是是否否较较不不暴暴露露于于药药物物的的研研究究对对象象更更高高。显显然然，队队列列研研究究的的结结果果更具可信性。更具可信性。流行病学病例对照研究n据统计，我国每年约有据统计，我国每年约有500万到万
15、到1000万万的住院病人发生药物不良反应，其中严的住院病人发生药物不良反应，其中严重者可达重者可达25万到万到50万人。而世界卫生组万人。而世界卫生组织统计，各国住院病人发生药品不良反织统计，各国住院病人发生药品不良反应的比例约为应的比例约为10%20%，其中，其中5%的的患者因此而死亡，药品不良反应致死占患者因此而死亡，药品不良反应致死占社会人口死因的第四位。社会人口死因的第四位。流行病学病例对照研究五、实例五、实例nVincent Memorial Hospital, Dr.Herbst et al.n1966-1969年年, 该院发现该院发现7个个15-20岁的病人患有阴道腺癌。岁的病人
16、患有阴道腺癌。1966年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%的女的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于，且很少发生于50岁以下的妇女。岁以下的妇女。n想到的因素的调查：想到的因素的调查：n阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。道冲洗或阴道塞。n性生活史：人结婚，其他人否认性交史。性生活史：人结婚，其他人否认性交史。n服药：均否认服过避孕药。服药：均否认服过避孕药。0.1%-0.2%流行病学病例对照研究n采用病例
17、对照研究的方法：采用病例对照研究的方法： 病例组：病人（病例组：病人（7+7+1 1）及其母亲）及其母亲 对照组：按对照组：按1:41:4匹配的对照者及其母亲匹配的对照者及其母亲n匹配要求：同病房出生，时间匹配要求：同病房出生，时间天，离病人出天，离病人出生时间最近。生时间最近。n统一调查员、调查表，资料用统一调查员、调查表，资料用X X2 2和配对和配对t t检验分析。检验分析。流行病学病例对照研究n母亲年龄母亲年龄n母亲吸烟母亲吸烟n此次怀孕出血此次怀孕出血n以往流产史以往流产史n此次怀孕时使用过雌激素此次怀孕时使用过雌激素n母亲哺乳母亲哺乳n此次怀孕时照射过此次怀孕时照射过X线线流行病学
18、病例对照研究母亲年母亲年龄龄(岁岁)母亲母亲吸烟吸烟此次怀此次怀孕出血孕出血以往流以往流产史产史此次怀孕时此次怀孕时使用过雌激素使用过雌激素母亲母亲哺乳哺乳此次怀孕时此次怀孕时照射过照射过X线线病病例例号号病病 4个对个对例例 照平均照平均 年龄年龄病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病人及配对对照者母亲的部分资料摘要病人及配对对照者母亲的部分资料摘要1 25 32 有有 2/4 否否 0/4 有有 1/4 有有 0/4 否否 0/4 否否 1/42 30 30 有有 3/4 否否 0/4 有有 1/4 有有
19、0/4 否否 1/4 否否 0/43 22 31 有有 1/4 有有 0/4 否否 1/4 有有 0/4 有有 0/4 否否 0/44 33 30 有有 3/4 有有 0/4 有有 0/4 有有 0/4 有有 2/4 否否 0/45 22 27 有有 3/4 否否 1/4 否否 1/4 否否 0/4 否否 0/4 否否 0/46 21 29 有有 3/4 有有 0/4 有有 0/4 有有 0/4 否否 0/4 否否 1/47 30 27 否否 3/4 否否 0/4 有有 1/4 有有 0/4 有有 0/4 否否 1/48 26 28 有有 3/4 否否 0/4 有有 0/4 有有 0/4 否否
20、 0/4 有有 1/4合计合计 7/8 21/32 3/8 1/32 6/8 5/32 7/8 0/32 3/8 3/32 1/8 4/32平均平均26.1 29.3X2自由度为自由度为1 0.53 4.52 7.16 23.22 2.35 0P / 0.50 0.05 0.01 4R4时，效时，效率的增加有限率的增加有限。 R 效率效率 1 1.00 2 1.33 3 1.5 4 1.6 10 1.82 100 1.98 200 1.99流行病学病例对照研究（三）选择病例组的对象三）选择病例组的对象1.1.疾病标准：诊断标准要规范、标准、统疾病标准：诊断标准要规范、标准、统一、公认；自定标准
21、要均衡假阳性率和假一、公认；自定标准要均衡假阳性率和假阴性率的高低。阴性率的高低。2.2.病例其他特征的规定：病例其他特征的规定：齐同齐同，可比性可比性。如年龄、性别等。如年龄、性别等。3.3.保证诊断正确：特定、合格的手段、程保证诊断正确：特定、合格的手段、程序，专家的检查等。序，专家的检查等。流行病学病例对照研究4.4.病例来源：病例来源： 1 1）最佳最佳社区人群社区人群(community-based) (community-based) ： 代表性最好，但不易获得；代表性最好，但不易获得； 2 2）常用常用医疗机构医疗机构(hospital-based) (hospital-base
22、d) ： 诊断正确、易得诊断正确、易得 到、病人配合、信息可到、病人配合、信息可 靠；但易有住院偏性等。靠；但易有住院偏性等。n新发病例，现患病例，死亡病例新发病例，现患病例，死亡病例流行病学病例对照研究（四）选择对照组的对象（四）选择对照组的对象1.最佳最佳全体非患病人群的随机样本，但不易获全体非患病人群的随机样本，但不易获得。得。 2.常用来源常用来源： 1）同一医疗机构中的其他病例；（）同一医疗机构中的其他病例；（最常用最常用） 2）特定团体中的健康人或非该病病例，如邻居、）特定团体中的健康人或非该病病例，如邻居、同事等；同事等； 3）社区人口的非病例或健康人群的抽样；（）社区人口的非病
23、例或健康人群的抽样；（最最接近全人口的无偏样本接近全人口的无偏样本） 4）配偶、同胞、亲戚等配偶、同胞、亲戚等 流行病学病例对照研究3.控制对照组中研究因素以外的因素对结果干扰控制对照组中研究因素以外的因素对结果干扰 1）选择对象时控制选择对象时控制 完全控制病例、对照一起限定在一个范围。完全控制病例、对照一起限定在一个范围。 部部分分控控制制“匹匹配配”：对对照照随随病病例例条条件件而而受受限限制，如年龄等制，如年龄等匹配的数量匹配的数量P0.10病例组的暴露率：病例组的暴露率：a/m1=30/100=0.3 对照组的暴露率：对照组的暴露率：b/m0=45/200=0.225结论：结论：P
24、0.05不能拒绝不能拒绝H0，即即二者暴露率虽有二者暴露率虽有差别差别,但并无统计差异，不足以认为放射暴露与但并无统计差异，不足以认为放射暴露与白血病有关白血病有关流行病学病例对照研究3.计算暴露与疾病的关联强度 OR(Odds ratio)OR(Odds ratio)：又叫：又叫“比值比比值比”、“优势比优势比”、“交叉交叉乘积比乘积比”。在病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强。在病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标。用度的指标。用OROR估计暴露组发生某疾病的危险性是非暴露估计暴露组发生某疾病的危险性是非暴露组的多少倍。组的多少倍。OR=（a/a+c）/（c/a+c) （b/b
25、+d）/（d/b+d）=adbc= 1.48RR（相对危险度，率比，（相对危险度，率比，relative risk）：暴露组发病（死亡）：暴露组发病（死亡）的危险是非暴露组的多少倍。的危险是非暴露组的多少倍。RR=暴露组的发病率暴露组的发病率非暴露组发病率非暴露组发病率= Ie I0在病例对照在病例对照研究中研究中RR得不到，用得不到，用OR代替代替流行病学病例对照研究暴露或特征暴露或特征 疾病疾病病例病例+对照对照-合计合计+ a bc da+b=n1c+d=n0合计合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t（a/a+c）/（c/a+c) （b/b+d）/（d/b+d）adbc= 1.4
26、8OR=流行病学病例对照研究4.相对危险度数值的意义（相对危险度数值的意义（OR的含义与之相同）的含义与之相同） RR=1, 暴露与疾病危险无关联；暴露与疾病危险无关联；RR1，正，正关联；关联；RR=2.6高度有害高度有害流行病学病例对照研究配比资料配比资料(1:1)资料格式资料格式个体匹配病例对照研究可分为1:R固定比例，1:M不固定比例配比和N:M病例和对照均不固定比例配比。1:1是最简单的形式:流行病学病例对照研究1:1配比病例对照研究资料分析配比病例对照研究资料分析n比值比比值比(odds ratio):n卡方检验卡方检验:n95%可信期间可信期间(95%CI):流行病学病例对照研究
27、1:1配比病例对照研究实例配比病例对照研究实例流行病学病例对照研究八八 病例对照研究的偏性和预防1. 选择偏性选择偏性(selection bias)：选择：选择研究对象研究对象的的方法有问题，入选和未入选者出现了某些特征方法有问题，入选和未入选者出现了某些特征的系统偏差。常常产生于设计阶段。的系统偏差。常常产生于设计阶段。n 住院偏性（住院偏性（Berksons Bias） n存活病例偏性（存活病例偏性（McNeymans Bias） 现患病例现患病例-新发病例偏倚（新发病例偏倚（Prevalence-incidence bias) n时间效应偏倚（时间效应偏倚（Time effect bi
28、as)预防：随机选择对象；尽量用新发病例预防：随机选择对象；尽量用新发病例;调查中调查中尽量采用敏感的疾病早期诊断技术等。尽量采用敏感的疾病早期诊断技术等。 流行病学病例对照研究2.信息偏性信息偏性(information bias)：资料收集：资料收集阶段测量暴露或结局材料的方法有问题，阶段测量暴露或结局材料的方法有问题，产生了系统误差产生了系统误差 n回忆偏性回忆偏性(recall bias)n调查偏性调查偏性(investigation bias)：不同的：不同的调查地点、调查人员调查地点、调查人员 预防：培训调查员；减少调查员的数量；预防：培训调查员；减少调查员的数量；必要时用盲法；仪
29、器校准等。必要时用盲法；仪器校准等。 流行病学病例对照研究 3.混杂偏性混杂偏性(confounding bias) 预防：利用限制和配比，分层分析预防：利用限制和配比，分层分析流行病学病例对照研究九病例对照研究方法的优缺点与队列研究比较：与队列研究比较： 优点优点适用于罕见病的研究；适用于罕见病的研究；对于慢性病可以较快地评估危险因素；对于慢性病可以较快地评估危险因素；省时、省力、省人力；省时、省力、省人力；即可检验较明确的病因假设，又可探索不即可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素明确的因素 流行病学病例对照研究 局限性：局限性：n不适用于暴露比例很低的因素，因为需不适用于暴露比例很
30、低的因素，因为需要样本量太大；要样本量太大；n难以避免选择偏性；难以避免选择偏性；n难以避免回忆偏性；难以避免回忆偏性；n混杂的影响较难控制；混杂的影响较难控制；n暴露与疾病的时间先后，有时难以判断暴露与疾病的时间先后，有时难以判断 流行病学病例对照研究实习一实习一 不匹配成组资料的分析不匹配成组资料的分析 这是病例对照资料分析的最基本形式。一项喂养这是病例对照资料分析的最基本形式。一项喂养方式与婴儿腹泻关系的病例对照研究，得到如下资方式与婴儿腹泻关系的病例对照研究，得到如下资料：料：婴儿腹泻与喂养方式的关系婴儿腹泻与喂养方式的关系喂养方式喂养方式 有腹泻有腹泻 无腹泻无腹泻 合计合计人工人工
31、 59 8 67母乳母乳 28 33 61合计合计 87 41 128 请计算请计算X2值、值、OR值，计算结果值，计算结果说明了什么问题？说明了什么问题？流行病学病例对照研究实习二：不分层多暴露水平的资料分析实习二：不分层多暴露水平的资料分析一项饮酒与食管癌关系的研究得到如下结果：一项饮酒与食管癌关系的研究得到如下结果：饮酒与食管癌的病例对照研究饮酒与食管癌的病例对照研究酒精消费水平（克酒精消费水平（克/天）天） 病例病例 29 75 51 45 200 对照对照 386 280 87 22 775 合计合计 415 355 138 67 975 合计合计0-39 40-79 80-119 1201 根据有关内容进行总的根据有关内容进行总的X2检验。结果说明了什么问题？检验。结果说明了什么问题？2 计算各暴露水平的计算各暴露水平的X2值、值、OR值。值。 3 由以上结果可得出什么印象？由以上结果可得出什么印象？ 流行病学病例对照研究
