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1、- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素Beta-Lactam Antibiotics抗菌药物发展简史 n19291929年，弗来明年，弗来明 ( (Alexander Fleming) Alexander Fleming) 发现青霉素。发现青霉素。 194194O O年，弗劳雷年，弗劳雷 ( (FloreyFlorey) ) 分离提纯青霉素成功。分离提纯青霉素成功。19501950年年: : 链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。 6060年代年代: 1959: 1959年英国年英国 Beecham Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离研究组从青
2、霉素发酵液中分离提纯青霉素母核提纯青霉素母核66氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-(6-APA)APA)成功。半合成青霉成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。素迅速发展，头孢菌素萌芽。 7070年代年代: : 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 8080年代年代: : 第三代头孢菌素类、单环类、第三代头孢菌素类、单环类、B-B-内酰胺酶抑制剂、喹内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。诺酮类抗菌药崛起。 9090年代年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。类抗
3、生素和喹诺酮类抗菌药。分类分类ClassificationClassification nPenicillinsnCephalosporinsnOther -Lactam Antibioticsn-lactamase inhibitors mechanismsmechanisms 作用于青霉素结合蛋白（作用于青霉素结合蛋白（penicillin- penicillin- binding proteinsbinding proteins，PBPsPBPs），），抑制细菌抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶胀、裂解，同时借助细菌
4、的自溶酶（autolysinsautolysins）溶解而产生抗菌作用。溶解而产生抗菌作用。 肽聚糖合成中的交叉连接 Resistance Mechanisms n(1) Producing -lactamase: nearly all bacteria can produce -lactamase after contacting with -lactams; n(2) The affinity of drug to PBPs decreases; n(3) The concentration in target site is too low: a) Lack of porin prote
5、in, such as Omp F, decreases drug permeability. b) Increasing of active efflux reduces the drug in bacteria;n (4) Lack of autolytic enzyme or PBPs. penicillins n基本结构均含有母核-6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid,6-APA） penicillins窄谱青霉素类窄谱青霉素类 nPenicillin G (Benzylpenicillin) Penicillin G-Antimicrobial spec
6、trum nG cocci:nGram-positive bacilli: nGram-negative cocci:nSpirochetes:Penicillin G- Clinical usesn主要用于各种球菌，革兰氏阳性杆菌，螺旋体所致的感染1首选用于溶血性链球菌、肺炎双球菌、螺旋体感染； 2也可用于革兰氏阳性杆菌感染、炭疽、气性坏疽等；3金黄色葡萄球菌、淋球菌感染需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用。Penicillin G- adverse reactionsn1 1allergic reactionallergic reaction n2. 2. HerxheimerHerxhei
7、mer reaction reaction n3 3HyperkalemiaHyperkalemia4 4肌肉疼痛肌肉疼痛5 5青霉素脑病青霉素脑病6 6菌群失调菌群失调Acid stable (oral administration) -lactamase non-stable penicillins n青霉素青霉素V V（phenoxymethypenicillinphenoxymethypenicillin, , penicillin Vpenicillin V） 本类药物耐酸，口服吸收好，但不本类药物耐酸，口服吸收好，但不耐酶，抗菌谱与耐酶，抗菌谱与penicillin Gpenici
8、llin G相同，抗相同，抗菌活性较弱，故不宜用于严重感染。菌活性较弱，故不宜用于严重感染。Penicillinase-resistant penicillinsn苯唑西林苯唑西林( (oxacillinoxacillin) )、氯唑西林氯唑西林( (cloxacillincloxacillin) )、双氯西林双氯西林( (dicloxacillindicloxacillin) )与与氟氯西林氟氯西林( (flucloxacillinflucloxacillin) ) 耐酶、耐酸主要用于耐耐酶、耐酸主要用于耐penicillin Gpenicillin G的金黄色葡萄球菌感染不良反应较少的金黄
9、色葡萄球菌感染不良反应较少 Broad spectrum penicillins n氨苄西林氨苄西林(ampicillin) n阿莫西林阿莫西林(amoxycillin) n匹氨西林匹氨西林(Pivampicillin) Antipseudomonal penicillins (carbenicillin，羧苄青霉素 ) 哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素） Anti-G bacilli penicillins n美西林（美西林（mecillinammecillinam）和替莫西林和替莫西林（temocillintemocillin），），供口服用的有匹美西林供口服用的有匹美西林
10、（pivmecillinampivmecillinam） 本类药对本类药对G-G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对菌无效，对G+G+菌作用弱。菌作用弱。 本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。 CephalosporinsnCephalosporins are the semisynthetic antibiotics from 7-amino cephalosporanic acid (7ACA)the cephem nucleus of cephalosporins. First-generation Cephalosporinsn对对
11、G G菌包括对菌包括对penicillinpenicillin敏感菌及对敏感菌及对penicillinpenicillin耐耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素，药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素，对对G G菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；对青霉素酶稳定，但对对青霉素酶稳定，但对G G菌产生的菌产生的-lactamaselactamase不不稳定；稳定；某些品种有不同程度的肾毒性。某些品种有不同程度的肾毒性。 头孢氨苄（头孢氨苄（cefalexincefalexin，先锋霉素先锋霉素）头孢羟氨苄（头孢羟氨苄（cefad
12、roxilcefadroxil） Second-generation Second-generation CephalosporinsCephalosporins n对对G G菌的作用不如第一代头孢菌素，而对菌的作用不如第一代头孢菌素，而对G G菌的菌的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效，抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效，但对铜绿假单胞菌无效；但对铜绿假单胞菌无效；对多种对多种-内酰胺酶较内酰胺酶较稳定；稳定；肾毒性比第一代头孢菌素低。肾毒性比第一代头孢菌素低。 头孢克洛头孢克洛( (cefaclorcefaclor) ) Third-generation Cephalosp
13、orinsThird-generation Cephalosporinsn对对G菌的抗菌作用不如第一、二代，而对菌的抗菌作用不如第一、二代，而对G杆杆菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代，抗菌菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代，抗菌谱亦扩大，对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌谱亦扩大，对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用；对等有不同程度抗菌作用；对G菌产生的菌产生的-内酰胺内酰胺霉高度稳定；霉高度稳定；组织穿透力强，体内分布广，脑组织穿透力强，体内分布广，脑膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度；膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度；对肾脏基本无毒性。对肾脏基本无毒性。 头孢
14、噻肟头孢噻肟( (cefotaximecefotaxime) ) 头孢曲松（头孢曲松（ceftriaxoneceftriaxone） Fourth-generation Cephalosporins n抗菌谱更广，对抗菌谱更广，对G G菌作用优于第三代，对某些第菌作用优于第三代，对某些第三代头孢菌素耐药菌有抗菌活性；三代头孢菌素耐药菌有抗菌活性；对大多数厌氧对大多数厌氧菌有抗菌活性；菌有抗菌活性；对对-内酰胺霉内酰胺霉( (包括青霉素酶和包括青霉素酶和头孢菌素酶头孢菌素酶) )高度稳定。高度稳定。 头孢利定（头孢利定（cefclidincefclidin）头孢匹罗头孢匹罗( (cefpirom
15、ecefpirome) )。 Other -lactams n一、碳青霉烯类一、碳青霉烯类（carbopenems） n二、头霉素类二、头霉素类（cepharmycins） n三、氧头孢烯类三、氧头孢烯类（oxacephalosporins） n四、单环四、单环-内酰胺类内酰胺类（monobactams） -lactamase inhibitors n一、-lactamase inhibitors 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） -内酰胺酶抑制药及其复方制剂二、-内酰胺类抗生素的复方制剂广谱青霉素与广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑
16、制药：如氨苄西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维酸；抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药：如哌拉西林和他巴唑坦、替卡西林和克拉维酸；第三代头孢菌素与-内酰胺酶抑制药：如头孢哌酮与舒巴坦、头孢噻肟与舒巴坦；碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：如亚胺培南与西司他丁；碳青霉烯类与氨基酸衍生物：如帕尼培南与倍他米隆；广谱青霉素与耐酶青霉素：如氨苄西林与氯唑西林。 复方制剂 抗菌药 辅助药 给药途径 优立新奥格门汀,安灭菌他唑星替门汀,特美汀舒普深新治菌泰能克倍宁氨唑西林,白萝仙新灭菌氨苄西林 阿莫西林哌拉西林 替卡西林 头孢哌酮 头孢噻肟 亚胺培南帕尼培南 氨苄西林阿莫西林舒巴坦克拉维酸他唑巴坦 克拉维酸舒巴坦 舒巴坦西司他丁 倍他米隆氯唑西林 氟氯西林常用的复方制剂 im,ivpoivim,ivim,ivim,iviv imim,ivpopo, im,iv
