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1、BJCCD药品认证管理中心药品认证管理中心风险管理药品质量管理的发展历程药品质量管理的发展历程2 2被动控制被动控制主动控制主动控制质质量量风风险险管管理理质量控制质量控制质量保证质量保证质量源于设计质量源于设计现代的质量系统现代的质量系统新版新版GMPGMP要求严了还是松了？要求严了还是松了？ 新版新版GMP：第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响 98版版GMP：第十七条洁净室第十七条洁净室(区区)的温
2、度和相对湿度应与药品生产工艺要的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在，相对湿度控制在45%65%。 新版新版GMP：第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。散、避免交叉污染并便于清洁。 98版版GMP：第二十七条根据药品生产工艺要求，洁净室第二十七条根据药品生产工艺要求，洁净室(区区)内
3、设置的称内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。污染的设施。v附录附录1第三章第十条第三章第十条“根据洁净级别根据洁净级别 和空气净化系统确认的结果及风险评和空气净化系统确认的结果及风险评估，估， 确定取样点的位置并进行日常动态监控。确定取样点的位置并进行日常动态监控。”3 3新版新版GMPGMP更科学了！更科学了！主要内容主要内容风险管理基本概念；风险管理基本概念；风险管理的基本原则；风险管理的基本原则；风险管理的流程；风险管理的流程；风险管理的应用；风险管理的应用；4 4注：均指产
4、品质量风险注：均指产品质量风险风险管理基本概念风险管理基本概念v风险：是指危害发生的风险：是指危害发生的可能性可能性及危害及危害严重性严重性的组合的组合. .可能性：危害发生的可能性可能性：危害发生的可能性/ /频率频率严重性：危害后果的严重程严重性：危害后果的严重程v风险评估是一个过程，该过程识别危害、评估相关风险的风险评估是一个过程，该过程识别危害、评估相关风险的级别、对采取的措施优先级别、对采取的措施优先 排序以控制危害和减少风险。排序以控制危害和减少风险。v质量风险管理（质量风险管理（QRM)QRM)：是在产品的整个生命周期内：是在产品的整个生命周期内 对药对药品的质量风险进行评估、控
5、制、沟通品的质量风险进行评估、控制、沟通 和审核的系统程序和审核的系统程序. . - -参照了参照了ICHQ9ICHQ920022002年美国年美国FDAFDA首倡在质量体系中运用风险管理方法。首倡在质量体系中运用风险管理方法。20032003年年7 7月布鲁塞尔：初次会议讨论该主题及推广的好处。月布鲁塞尔：初次会议讨论该主题及推广的好处。20032003年年1111月大阪：制定概念文件并得到批准。月大阪：制定概念文件并得到批准。20042004年年3 3月伦敦：起草提纲，并同意总战略。月伦敦：起草提纲，并同意总战略。20042004年年6 6月华盛顿起草指南第草稿。月华盛顿起草指南第草稿。2
6、0052005年年3 3月，获得月，获得ICHICH指导委员会的批准（第二步），公开指导委员会的批准（第二步），公开发布以听取公众意见。发布以听取公众意见。20052005年年1111月，获得月，获得ICHICH指导委员会的批准（第四步），建议指导委员会的批准（第四步），建议三个三个ICHICH的监察当局采用此指南。的监察当局采用此指南。20062006年、年、20082008美国、欧盟分别批准为工业指南和美国、欧盟分别批准为工业指南和GMPGMP附件。附件。6 6ICHQ9ICHQ9历史历史风险管理的基本原则风险管理的基本原则7 7质量风险的评估应质量风险的评估应以以科学知识科学知识为基础，
7、为基础，并最终与并最终与保护患者保护患者联系起来。联系起来。质量风险管理流程的质量风险管理流程的投入水平正式程度投入水平正式程度及文化程度与及文化程度与风险水平风险水平一致。一致。 两两个个基基本本原原则则风险管理的流程风险管理的流程QRM：是一个系统的过程是一个系统的过程是一个持续的过程是一个持续的过程8 89 9风险审核风险审核 风险沟通风险沟通 风险评估风险评估 风险评估不可接受不可接受风险控制风险控制 风险分析 风险降低 风险确认 事件审核 风险接受质量管理程序质量管理程序 质量风险管理过程的输出 风险管理工具风险管理工具v首先要明确：首先要明确：v风险必须具有风险必须具有0%以上的概
8、率，它一定有发以上的概率，它一定有发生的生的 几率，否则就不是风险。它的概率必几率，否则就不是风险。它的概率必须有小于须有小于 100%。如果概率为。如果概率为100%，换言，换言之它一定会发之它一定会发 生，这就成为了问题。问题生，这就成为了问题。问题和风险的管理是不同和风险的管理是不同 的。的。1010辨别危害辨别危害风险评估过程风险评估过程1111判断事件发生判断事件发生的概率的概率如事件发生，评估如事件发生，评估其后果其后果可以基于历史数据、可以基于历史数据、OOSOOS、偏差、投诉、偏差、投诉、自查结果或者是头自查结果或者是头脑风暴故土、因果脑风暴故土、因果图、鱼骨图等分析图、鱼骨图
9、等分析12121313141415151616v确定风险等级可以采用定性（高、中、低）确定风险等级可以采用定性（高、中、低）、定量法均可、定量法均可v如果采用定量法确定风险等级，则应尽可如果采用定量法确定风险等级，则应尽可能详细规定出合理的打分原则。能详细规定出合理的打分原则。1717风险优先数：风险优先数：RPN=SPDRPN=SPD1818可能性可能性可检测性可检测性严重性严重性Data refers toCan you find it?Impact过去过去未来未来现在现在应用风险评估来确定哪些关键工艺参数需要进应用风险评估来确定哪些关键工艺参数需要进行验证？（定量法）行验证？（定量法）1
10、919（5 5分制）分制）接受标准：接受标准：2727v只有没有对产品质量有明显影响的中度风只有没有对产品质量有明显影响的中度风险值以下的工艺参数可以不进行确认险值以下的工艺参数可以不进行确认2020212122223 3分制分制2323定性法定性法2424风险控制风险控制v风险控制包括决定是否接受风险或采取措施降低风险风险控制包括决定是否接受风险或采取措施降低风险v风险控制是产品生命周期中持续的过程风险控制是产品生命周期中持续的过程v降低风险的目的是至可接受的范围，可接受的范围应该是降低风险的目的是至可接受的范围，可接受的范围应该是科学、合理的。科学、合理的。v降低风险采取的措施可能会引起变
11、更。降低风险采取的措施可能会引起变更。v利益、风险和资源三者之间的平衡点。利益、风险和资源三者之间的平衡点。2525零风险永远是不可能的！零风险永远是不可能的！风险沟通风险沟通v风险沟通是决策者和其他利益相关者之间风险沟通是决策者和其他利益相关者之间对对 于风险和风险管理进行的信息交流或分于风险和风险管理进行的信息交流或分享。享。 这些信息相关于质量风险的存在、本这些信息相关于质量风险的存在、本质、质、 形式、可能性、严重性、可接受性、形式、可能性、严重性、可接受性、处理处理 方法、检测性或其它方面。方法、检测性或其它方面。2626风险回顾和审核风险回顾和审核v所有的风险管理过程都是动态所有的
12、风险管理过程都是动态/反复的。在反复的。在 每个决定周期应用质量风险管理时，都应每个决定周期应用质量风险管理时，都应 采纳新的知识，以此加强将来的决策而得采纳新的知识，以此加强将来的决策而得 到持续的完善。到持续的完善。2727什么时候进行什么时候进行QRMQRM？2828Should risksShould risksbe assessed?be assessed?Are there clear rulesAre there clear rulesfor decision making?for decision making?e.g. regulationse.g. regulationsY
13、esYes“no RMno RM“Risk assessment not requiredRisk assessment not required(No flexibility)(No flexibility)Follow proceduresFollow procedures(e.g. Standard Operating Procedures)(e.g. Standard Operating Procedures)Document results,Document results,decisions and actionsdecisions and actions1. What might
14、 go wrong?1. What might go wrong?2. What is the likelihood (probability)2. What is the likelihood (probability) it will go wrong? it will go wrong?3. What are the consequences (severity)?3. What are the consequences (severity)?No orNo orjustification neededjustification neededCan you answerCan you a
15、nswerthe risk assessmentthe risk assessmentquestions?questions?YesYes“informal RMinformal RM“Initiate Risk assessmentInitiate Risk assessment(risk identification, analysis & evaluation)(risk identification, analysis & evaluation)Run risk controlRun risk control(select appropriate measures)(select ap
16、propriate measures)Agree on a teamAgree on a team(small project)(small project)Select a Risk Management toolSelect a Risk Management tool(if appropriate e.g. see ICH Q9 Annex I)(if appropriate e.g. see ICH Q9 Annex I)NoNo“formal RMformal RM“Carry out theCarry out thequality risk management processqu
17、ality risk management processDocument the stepsDocument the steps新版新版GMPGMP下如何运用下如何运用 质量风险管理理念？质量风险管理理念？一、不需进行质量风险管理的：一、不需进行质量风险管理的：（一）所有不可能影响到最终病患健康的内容：（一）所有不可能影响到最终病患健康的内容：v 非洁净公用工程的运作非洁净公用工程的运作v 办公室和行政区域空气的质量办公室和行政区域空气的质量v 排放到环境中的废物排放到环境中的废物v 财务人员的培训财务人员的培训v 食堂的食物质量食堂的食物质量v 生产设备缺少安全防护生产设备缺少安全防护v
18、保安人员规程保安人员规程2929（二）所有法规有明确规定的内容（二）所有法规有明确规定的内容v对于对于GMP法规或指南有详细规定的内容，无法规或指南有详细规定的内容，无 需进行质量需进行质量风险管理。风险管理。v例如：例如：“第四节人员卫生第三十五条在洁净区第四节人员卫生第三十五条在洁净区 不应佩戴手不应佩戴手表和首饰，不可化妆。表和首饰，不可化妆。” 因此因此 不需进行质量风险管理以不需进行质量风险管理以规定如果佩戴这规定如果佩戴这 些而对产品质量的风险。些而对产品质量的风险。3030二二. .可以进行可以进行QRMQRM的内容的内容vGMP法规在一些方面的规定是笼统的法规在一些方面的规定是
19、笼统的v例如：附录例如：附录1第二章第十条提到第二章第十条提到“在在B级洁净级洁净 区可采用与区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻级洁净区对相邻A级级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。”v因此，可对所涉及的因此，可对所涉及的B级区对级区对A级区的影响级区的影响 进行评估，从进行评估，从而调整而调整B级区的采样频率和采样量级区的采样频率和采样量3131GMP法规或指南在一些方面对质量风险管法规或指南在一些方面对质量风险管 理有详细的要求理有详细的要求v例如：附录例如：附录1第二章第十条第二章第十条“
20、根据洁净级别根据洁净级别 和空气净化系和空气净化系统确认的结果及风险评估，统确认的结果及风险评估， 确定取样点的位置并进行日常确定取样点的位置并进行日常动态监控。动态监控。”v应在动态条件下对洁净室和洁净空气装置应在动态条件下对洁净室和洁净空气装置 进行常规监测，进行常规监测，并结合风险评估确定监测并结合风险评估确定监测 位置。位置。v3232三三. .必须进行必须进行QRMQRM的内容的内容v第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证
21、的范围和程度应当经过风险评估来确定。或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。v无菌附录无菌附录第八十条第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。3333可以可以/ /必须进行必须进行QRMQRM的内容的内容基于欧盟基于欧盟GMP、FDA21CFR和中国和中国GMP ， 我们可以看出以我们可以看出以下可以下可以/必须应用风险管理必须应用风险管理 方式方式:v 确定洁净室和洁净空气装置的监测位置确定洁净室和洁净空气装置的监测位置v 确定确定C级区域和级区域和D级区域
22、的监测频率级区域的监测频率v 设定药品生产的标准和工艺参数设定药品生产的标准和工艺参数v 评估变更的影响评估变更的影响v 决定偏差调查和纠正行动的程度决定偏差调查和纠正行动的程度3434v评估工艺弱点或较高风险评估工艺弱点或较高风险v 决定趋势追踪的频率决定趋势追踪的频率v 评估培训的适当性评估培训的适当性v 评估缺陷的基础评估缺陷的基础v 决定验证的程度决定验证的程度v 研发（如设置标准、选择测试方法和工艺研发（如设置标准、选择测试方法和工艺 研发）研发）3535举例举例v在原有厂房内新增品种的交叉污染风险分析在原有厂房内新增品种的交叉污染风险分析3636检查中出现的问题检查中出现的问题v进
23、入洁净区人员使用饮用水洗手、进入洁净区人员使用饮用水洗手、B级区工作鞋的消毒方式未进行风级区工作鞋的消毒方式未进行风险评估。（险评估。（14）v小容量注射剂灯检不合格品经清洗、破瓶、监测小容量注射剂灯检不合格品经清洗、破瓶、监测pH值和色度后按照总值和色度后按照总批量批量10%以下的限量，对加入下批配制液中回收量及其质量风险评估以下的限量，对加入下批配制液中回收量及其质量风险评估不够充分。（第一百三十三条）主要缺陷不够充分。（第一百三十三条）主要缺陷v返工操作规程中未规定对返工的相关风险进行评估。（第一百三十四返工操作规程中未规定对返工的相关风险进行评估。（第一百三十四条）一般缺陷条）一般缺陷v质量管理人员未使用风险分析工具进行科学评估，如质量管理人员未使用风险分析工具进行科学评估，如2011年年5月月11日日10:5011:19停电，未对影响药品的各种安全因素充分评估，直接报停电，未对影响药品的各种安全因素充分评估，直接报废该批药液。（第十三条）（一般缺陷）废该批药液。（第十三条）（一般缺陷）38383939
