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1、工艺用水系统验证中的风险管理 徐影内容概述系统设计中的风险控制系统安装的风险控制系统运行测试中的风险控制系统性能测试中的风险控制第一部分 概述内容工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统的要求常见的制水系统验证的基本流程概述对工艺用水系统的要求保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 工艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关注的重大问题。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。-新版GMP概述对工艺用水系统的要求：相关文件各国GMPs高纯水检查指南1993年FDA发布制药工程指南第四卷：水和蒸汽系
2、统，2001年ISPE发布概述常见的纯化水系统呼吸器原水WFI储罐UV往使用点方向回 水总有机碳TOC砂滤反渗透、EDI絮凝剂水箱R3巴氏消毒器原水罐炭滤软水器中间储罐呼 吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统概述常见的注射用水系统呼 吸过滤器多效蒸馏水机温度WFI储罐TOC总有机碳使用点循环水泵纯蒸汽纯化水制备系统分配系统概述1User Requirements Specification用户需求Functional Specifications功能设计Design Specifications设计规范（详细设计）Build System构建体系（DQ、建造）Performance Qu
3、alification性能确认Operational Qualification运行确认Installation Qualification安装确认 验证的基本流程设 计发展5第二部分 系统设计中的风险控制内容关于URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险工艺用水系统的URS用户需求User Requirement Specification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件设计和验证将围绕URS展开工艺用水系统的URS用户需求编制关注的风险点：建议采取团队合作的方法来完成，避免因一人或
4、一个部门的知识和经验的不足导致内容不完善需要尽早确定，尽量避免后期的改动 Team work团队合作QAengineervendoruser工艺用水系统的URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败当设计失败的时候。QyD质量源于设计！预处理系统设计风险设计依据需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。预处理系统设计风险多介质过滤器主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的
5、影响；预处理系统设计风险多介质过滤器风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除；添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。预处理系统设计风险活性炭过滤器利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯；风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有
6、机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超过100cfu/ml；无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道结果；预处理系统设计风险活性炭过滤器的防污染控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消毒；巴氏消毒预处理系统设计风险炭滤对下游设备的影响当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；下游水处理设备必须具备微生物控
7、制措施（清洗、消毒）。预处理系统设计风险原水软化设计风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。控制措施：配备软水器来软化原水。通过水 力控制阀来进 行定时切换双 罐设 计 一用一备制备系统设计风险反渗透膜1nm的污染物，去除率 90分子量300道尔顿，去除率 100 。制备系统设计风险阻垢剂的使用风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出，沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度；按ISPE的指南，纯水生产中的填
8、加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。制备系统设计风险CO2的去除风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO膜脱气，除去二氧化碳。控制措施2：如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10 p
9、pm,脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间。制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能；控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5分钟的冲洗来加以去除。制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质；控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试PH值来检测。制备系统设计风险多效蒸馏
10、水机大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点：材质风险要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失,但是药品质量存在可能受到影响的风险。循环系统设计风险分配方式的设计不管采用哪种分配方式，其目的是：维持水质，防止退化；按一定温度、流速输送至使用点；合理的成本控制。循环系统设计风险分配方式的决策一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计风险：环路的设计：是否需要串联的或平行的环路；冷却方式：分
11、支环路、多分支换热器组合；再加热的要求；工艺使用点的温度要求：热的(70以上)、冷的(410）或常温的系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。蒸汽冷凝液T循环系统设计风险1、批量水箱再循环设计调压阀（任选）一只批量水箱供水 ，另一只水箱注水，并做水质测试蒸汽图8-2 再循环系统批量水箱关注的风险点：每一批次的水都测试、跟踪并标示；操作不方便，且常限于较小的装置；T使用点循环系统设计风险2、支路/单路和有限使用点的设计限制孔（垂直安装）蒸汽用在资本紧张、系统小和微生物质量不太关心的地方。适用于连续用水的系统T冷凝液关注的风险点图8-3
12、支路/单路和有限使用点 管路不用时积滞水，可能存在污染。必须制订一个计划，冲洗（例如每天）和消毒环路，使微生物污染保持在接受的限度；由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测更为困难。（单路中的水质监测是风险点）优点：适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变交换器冷却剂冷凝液冷却剂热水贮存箱T冷却热再加热交换器T冷凝液蒸汽调压阀（任选）循环系统设计风险3、单水箱平行环路设计图8-4 单水箱平行环路的成本较高或压力方面满足不了要求。关注的风险点：主要问题是平衡各环路，以保持正确压力和流量。这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单泵来完成。一只贮水箱搭配多个环路，两个
13、独立环路，一个热水分配和一个冷却/再加热环路。压力控制阀蒸汽循环系统设计风险4、热储存、热分配设计大部分的使用点都需要热水(高于70)时可以选用这个配置。针对个别的低温使用点可以采用终端冷却调压阀（任选）蒸汽热水贮存箱T冷凝液目前广泛采用的注射用图8-5 热水贮存、热水分配 水设计方案、被管理机构 所普遍接受循环系统设计风险关注的风险点：水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的；系统温度需要维持在 70以上（可以随时监控回水温度），储罐温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换热器；防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入高度下来解决；呼吸器上凝结的
14、冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决；红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制；防止人员烫伤。冷凝液热水贮存箱冷却剂蒸汽TT冷却剂消毒/冷却热交换器冷却剂冷却剂循环系统设计风险5、常温储存、常温分配设计调压阀（任选）常温储存和分配，当水位降低后进行的消毒，从而获得较好的微生物控制效果 冷凝液关注的风险点： 巴氏消毒需要注意温度的监控，确保整个系统达到预期的消毒效果；消毒后需要冷却来防止泵的热量聚集、系统水温升高臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用冷却剂冷却剂贮水箱喷射杆UV射线（臭氧杀菌）臭氧发生器AIT臭氧循环系统
15、设计风险6、臭氧处理的储存、分配设计调压阀（任选）用紫外线照射破坏臭氧关注的风险点：使用存储和周期性的臭氧环路来进行有效的操作，需要注意臭氧浓度，0.02ppm 到0.2ppm 的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。紫外线辐射来去除。因此必须要证明臭氧已被去除,比如使用在线监测。用臭氧来控制微生物冷却剂交换器T冷凝液蒸汽热水贮存箱T冷却热冷凝液再加热交换器冷却剂循环系统设计风险7、热储存、冷却与再加热分配设计调压阀（任选）蒸汽当有大量的低温使用点时选用本设计可以节省大量终端冷却器关注的风险点：验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温时间不要超过此时间长度是非常重要的。 特别注意回水
16、温度。交换器冷却剂冷凝液冷却剂热水贮存箱T冷却热20%的流量80%的流量蒸汽循环系统设计风险8、热储存、独立分配设计调压阀（三通）用水时冷却，不用水时恢复高温运行，一部分水回到储罐进行喷淋，一部分在管道中高速运行关注的风险点：恢复高温运行前需要排放长时间冷却的水。验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温时间不要超过此时间长度是非常重要的。循环系统设计风险终端冷却的设计风险工艺终端经常需要经冷却的水，需要设计专门的冷却方式，并配备双管板换热器来实现。设计风险主要关注：换热器及下游管路能否消毒、使用过程中是否有冷却后的水回流到主循环系统的风险常见的设计有以下三种：环路热环路冷却剂清洁
17、蒸汽循环系统设计风险1、单使用点的冷却设计冷却剂T至使用点经常进行排水冲洗换热器和下游管路，需要定期使用纯蒸汽进行消毒。循环系统设计风险2、使用点热交换器和多路/支路用户的冷却设计热水环路热水环路冷却剂冷却剂使用点与单使用点冷却设计一样，需要经常进行排水冲洗换热器和下游管路，需要定期使用纯蒸汽进行消毒。T热水环路热水环路使用点循环系统设计风险3、支路冷却设计限制孔（垂直安装）支路中的热水对支管路起到消毒作用，但其风险点主要体现在使用 支管的冷水时，可能存在冷水回到主管 ，通常可以在回路上安装一个隔膜阀来防止冷水回到主管路；冷却剂可在此安装一个隔膜阀防止冷水的回流冷却剂循环系统设计风险3、支路冷
18、却设计（改进型）StillStorage tankPumpBall valves0.22um filterPlate heat exchangerKEY42StillStorage tankPumpsT CTOCDiaphragm valvesT - Temp probeC- ConductivityTOC - Total Organic CarbonDouble tube sheet heat exchangerKEYSpray ballBack Pressure Regulator43循环系统设计风险换热器的设计风险点：换热器中焊接点出现泄漏，导致管程、壳程中的工艺用水与换热介质发生交叉污
19、染 循环系统设计风险换热器的设计控制措施：设计成双管板结构，避免泄漏带来的交叉污染内外管板中间保证一定的距离, 可识别泄漏循环系统设计风险两种结构的双管板设计U型直通式循环系统设计风险直通式双管板设计风险风险点1：双管板设计面临渗漏风险,假如胀接工艺不合理,胀接处变薄会出现裂纹,外界介质与成品水交叉污染将造成热源不合格;循环系统设计风险直通式双管板设计风险风险点2：另外一种情况是, 由于设计原因没有考虑膨胀节使筒体与列管之间热应力大小不一致,管子的胀接部位将超出受拉极限而断裂,该处一旦破坏就将不可修复;循环系统设计风险U型双管板设计风险风险点：U型换热器内部的管道采用焊接工艺连接，可能出现焊点
20、泄漏，导致工艺用水与介质的交叉污染；措施：采用整体制造工艺的管道或自动焊接（提供内窥镜检测报告）；焊接，可能出现泄漏循环系统设计风险系统用水量和容量的设计因各工艺使用点的使用条件不同，工艺用水的用水情况差异较大；与用水的连续性有关；与系统压力有关；与用水点的温度有关（高温、低温）；与用水点的多少有关；循环系统设计风险系统用水量和容量的设计关注的风险：因系统水量确定不满足工艺需求，可能导致输送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水总管路中水流速达不到最低的要求（1m/s），严重的可能出现空管的现象；控制措施：因此在计算用水量前需要确定工艺用水的储存、分配系统的设计方式，在此基础上确定工艺过程中
21、的最大瞬时用水量，并进一步确定系统容量。设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day循环系统设计风险系统用水量的确定每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度范围的正确值，以便确定实时的用水量循环系统设计风险系统用水量的确定工艺过程中最大用水量的标准，根据药品生产的全年产量，按照具体每一天分时用水量的统计情况来确定；循环系统设计风险系统容量的确定根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量；与药品生产的周期长短有关；储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍；储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量；泵的最大流量能满足高峰用水
22、量+回水流量。循环系统设计风险储罐设计的风险关注点形式：首选立式，避免多罐设计，便于排尽；材质、内壁电抛光、是否耐压、是否保温；安装疏水滤芯的除菌空气滤器（需要夹套蒸汽加热或电伴热滤壳）；罐盖、人孔应采用密闭设计；配备喷淋球，回水经喷淋球进行喷淋到罐壁；回水温度、储罐温度、压力监控（WFI）；必要时设计充氮保护，但需经除菌过滤。控制系统设计风险控制系统的设计通常需要设计自动控制系统、手动控制系统，自动控制系统用于日常运行控制，手动控制用于紧急情况的控制；控制系统的形式分为：手控式本地仪表、半自动控制系统、自动控制系统、全集成系统；自动化水平应适合于企业情况；可以参考GAMP5，使其符合法规的要
23、求。控制系统设计风险控制系统常见的功能设计人机界面的权限设计；自动控制原料水、蒸汽机冷却水的进给；储罐液位与制水设备的联机；制水设备产水不合格自动排放或回流；用水点开关与温度调节；对一些运行参数可以设置显示、监测、记录、报警功能，如：电导率、温度、PH值、TOC、流速、压力等。控制系统设计风险电导率监测的风险点既可用在线电导率连续监测制药用水的质量，亦可用在线导电仪作最后质保试验，因此就不必对水样作定期试验室分析。温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，多数仪表，包括电率探头和一种或多种算法温度传感器都将实际校正到标准温度。不过，由温度补偿算法本身不精确，所以补偿导电率测量不适于USP纯
24、化水和WFI的重要质保试验。当使用在线导电仪作USP纯化水和WFI最后质保试验时，必须按USP要求测取非补偿导电值和水温。过程控制和监控严格使用的补偿导电值不受USP要求的支配。控制系统设计风险电导率监测的风险点为了能正常工作，导电传感器的安装方式必须能使水不断流过传感器，这样，气泡或固体颗粒就无法在电极里变成截留物质。气泡将导致预导电读数低于预期值，而固体颗粒会影响各个方向的导电性。监测点主要设置于：制水设备出水点、分配系统回水点。控制系统设计风险温度监测的风险点温度经常在各部位监测和/或控制，以保证设备最佳运行和/或控制微生物。如果水温度超过许可范围，则可使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树
25、脂或设备。在控制温度或使用热消毒的配水系统中，温度认为是至关重要的，它能保证系统正确运行或有效消毒。此时的安装位置应注意安装于最冷点（远点），如注射用水系统的总回水点。控制系统设计风险PH值监测的风险点经常用标准溶液校准PH计；安装时注意要求流速恒定，确保有较好的重现性；监测点主要设置于：RO膜的上下游、分配系统回水点。控制系统设计风险总有机碳监测风险点既可用于过程中监控，也可用于最后的质保测试，可不必做定期的实验室测试，但仪表精度、系统适用性、试验方法和核准步骤必须符合USP要求。监测点主要设置于：分配系统回水点。控制系统设计风险流速监测的风险点供水和制药水系统的预处理区段可使用各种流量计，
26、包括磁流计、质量流量计、涡流计和起声波计。所有仪表都应按照生产厂说明进行安装，以便保证正确操作。水流速率（或速度）可帮助减少微生物生长，并保持热或冷系统的温度。水流速率一般在起动进行验证，但不连续监测。水流速率可以变化，并可监测，以供参考。控制系统设计风险压力监测风险点水压可在纯化过程中监测和控制，以保证设备最佳运行。通过滤清器监测压差，以指示何时需要更换清洗装置或零件。通过树脂床测取压差，可用于发现树脂污垢和流量分配不佳。监测RO膜前后压力，可提供膜污垢和锈垢预警。如果使用点要求最低压力，那么，配水系统压力控制是至关重要的。一般认为压力不是临界参数，不过，系统应始终保持正压。压力一般可监测，
27、但仅供参考。内容材质焊接管道安装盲管检查呼吸器阀门水泵表面光洁度清洗与钝化第二部分 系统安装的风险控制系统安装的风险控制材质风险材质不符合要求是高温系统出现红绣的原因之一，严重的可能出现生锈的现象。安装前需要检查材质报告和材料上的炉号。AISI 316LAISI 304AISI 304LCMax 0.030Max 0.08Max 0.03Fe62 69657165 71SiMax 1.00Max 1.00Max 1.00MnMax 2.00Max 2.00Max 2.00PMax 0.040Max 0.045Max 0.045SMax 0.030Max 0.030Max 0.030Cr16.0
28、-18.517.0-19.017.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.08.0 - 11.0Mo2.5-3.0-系统安装的风险控制不同材质的成分组成高韧性可塑性不锈性耐腐蚀性系统安装的风险控制表面光洁度的风险表面粗糙度Ra,单位um，表示材料表面高度偏差的平均数；Ra越大，表面越粗糙；与工艺用水接触的表面应抛光，表面粗糙度0.25um-0.65um为宜；表面的光洁度较低时，细菌容易附着于系统内壁，利于生物膜的生成。系统安装的风险控制表面光洁度与清洗时间的关系系统安装的风险控制电抛光的作用电抛光前电抛光后表面抛光减少微生物及杂质的滞留，控制生物膜的形成系统安装的风险控制管路的切割与平
29、整管材切割，应保持平整、无变形必要时对管件用平口机进行平整处理系统安装的风险控制焊接TIG焊接-钨极惰性气体保护焊接；常用的惰性气体主要为氩气，故称钨极氩弧焊，充气时间一般为30分钟以上；分为人工TIG焊接、TIG自动焊接；TIG焊容易控制焊缝成形，实现单面焊双面成型，主要用于薄件焊接或厚件的打底焊。系统安装的风险控制人工焊接及其风险系统安装的风险控制自动焊接电极围绕管道外壁旋转完成焊接过程系统安装的风险控制自动焊接优点：通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；全封闭焊接头同时保护内外两侧；通常不需要填充材料；可将人为失误减至最少，对材料的破坏性较小。关注的风险点：焊接的管材应由较好
30、的同心度；确定焊接参数，焊接样品，焊样需要留样备查；每个焊缝需要编号，制作轴测图；焊接记录和焊接人员的资质等施工文件需要保留；惰性气体保护效果；焊缝需要进行质量检查。系统安装的风险控制焊接质量检查外观检查：焊缝光滑平整，无缝隙、砂眼、异物或其他夹杂物；焊接后表面颜色几乎没有改变，允许有黄色或稻草色；不允许黑色或蓝色，更不得出现气泡或炭化现象；焊接不透不准补焊；内部检查：一般按照20%焊口抽样内窥镜检查，5%X射线探伤；系统安装的风险控制内窥镜检查要求平整，无焊接缺陷系统安装的风险控制惰性气体纯度对焊接质量的影响氩气保护焊接的变色区残余氧含量的影响氮气、氢气保护焊接的变色区残余氧含量的影响系统安
31、装的风险控制管道连接需关注的风险点一般首选焊接，其次是卫生快接方式；与设备泵、阀和工器具连接的卫生夹子可能存在的风险：仍然存在缝隙，可能存在污染；垫片材料应符合权威部门的要求；垫片的老化现象。系统安装的风险控制管道安装关注的风险点管道安装须保持坡度，一般规定为管长的1% ，保证所有管内的水都能排净；避免盲管、死水段，不可避免时符合3D规则；管内如有积水，必须设置排水点或阀门，注意：排水点数量应尽量做到最少；系统安装的风险控制管道试压关注的风险点管道安装质量需要确认，防止系统存在泄漏；通常需要进行水压试验：机械强度试验、连接严密性试验；应断开储罐、热交换器、泵等设备，否则试压压力不得超过设备允许
32、压力；管道机械强度试验压力一般为工作压力的1.5倍，但不得低于0.3Mpa，保压时间20分钟，管道无异常现象，压力不下降即为合格；严密性试验压力为工作压力加30Kpa，焊缝无泄漏，压力不下降或下降不超过0.02Mpa即为合格。系统安装的风险控制盲管检查长度不符合要求的盲管中存留了部分不参与循环的“死水”；三种判断方法（推荐）FDA高纯水指南中的6D：主管中心到阀门密封点不超过支管直径的6D；ISPE工程指南文件中的3D：从主管外壁到支管阀门密封点的 长度不超过3 倍支管直径；ASME BPE的2D：从主管内壁到支管盲端或阀门密封点不超过支管内径的2D。D=支管的直径阀的密封点死水段系统安装的风
33、险控制T型阀零死水段系统安装的风险控制呼吸器安装的风险点除菌级，防止外界空气中粒子和微生物的污染；为了防止冷凝水堵塞滤芯和冷凝水的污染，可以配置电加热；安装前需要进行完整性检测，拆卸后再次进行检测，确保期间滤器出处于完好状态；完整性检测的方法：泡点测试、水侵入试验。系统安装的风险控制呼吸器完整性测试起泡点法测试原理：当滤膜和滤芯用一定的溶液完全浸润,然后通过气源在一侧加压(我们仪器里面有进气控制系统,可以稳定压力,调节进气),随着压力的增加,气体从滤膜的一侧放出,表现膜一侧出现大小、数量不等的气泡,通过仪器判断出对应的压力值就是泡点。水侵入法测试原理：水侵入法专用于疏水性滤芯的测试，疏水性膜抗
34、拒水，孔径越小，把水挤入疏水膜中需要的压力越大。所以在一定的压力下，测量挤入滤膜中的水流量来判断滤芯的孔径。系统安装的风险控制阀门截止阀浮球阀蝶阀罐底阀隔膜阀截止阀球阀 蝶阀隔膜阀放气阀系统安装的风险控制阀门的结构风险普通球阀由于设计结构会存在污染，如球体与阀体之间的摩擦产生微粒，关闭时部分水被封闭在球体内，一般用于预处理系统；纯化水系统可以选用蝶阀，其结构是由碟片的旋转来产生开闭，较球阀更能满足工艺用水的卫生要求；注射用水系统一般要求采用隔膜阀，结构特点是其操作系统不与工艺用水接触，仅膜片接触工艺用水，且其材质符合要求。系统安装的风险控制隔膜阀的结构与工作原理：阀盖横隔膜阀体隔膜系统安装的风
35、险控制隔膜阀的材质风险阀体材质316L不锈钢；隔膜为PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM（三元乙丙橡胶）的复合材料，耐高温、腐蚀，性质稳定，与工艺用水相容性好；表面抛光，高光洁度（1.00.25um）；锻造阀体较铸造阀体具有更佳的可焊接性、耐腐蚀性（铁含量更低），表面无气孔，易于抛光处理。 铸造阀体锻造阀体系统安装的风险控制隔膜阀安装的风险点倾斜式安装，排尽残余的水；不同隔膜阀类型、不同厂家生产隔膜阀、不同公称流量隔膜阀安装倾斜角度不同；倾斜角度一般为20-45，建议按照供应商要求安装。系统安装的风险控制普通取样阀隔膜取样阀取样阀的结构风险不宜安装过多的取样阀门，防止带来意外的污染内部靠螺纹进行升
36、降，注意避免超过3D系统安装的风险控制水泵的风险点材质风险：泵体、叶轮材料就是316L；所有与注射用水接触的部件，表面必须光滑，焊缝必须抛光的316L材料，密封垫应是无毒无挥发的材料，如聚四氟乙烯或硅橡胶；结构风险：宜选用半开式叶轮的离心泵、泵壳，半开式叶轮既便于清洗，又装卸方便、卫生。管口的连接为快开型，泵应在120的温度条件下能正常运行。系统安装的风险控制水泵安装风险要求选用的水泵能在湍流状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体，可保护性自身排放，但应注意死角；45 度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体 (SIP)；气室系统
37、安装的风险控制气蚀和泵的安装位置水泵的位置通常是系统的最低处，以避免出现“气蚀”；出现气蚀会导致叶轮、泵表面被液体冲击的力量“腐蚀”，形成蜂窝状，增加震动和噪声，影响液体的正常流速，严重的可能断流；一般清水泵的气蚀安全余量为-0.3m，安装时可根据泵的吸入段阻力、液面压力和温度及对应的气化压力来计算泵安装的位置，防止气蚀的发生。系统安装的风险控制系统清洗与钝化预冲洗：纯化水循环清洗大约10min；碱洗脱脂：1%碱液（70）循环清洗约1-2h；钝化：8%的硝酸（化学纯）溶液，4952循环60min，并用纯化水冲洗至中性。Cr Cr FeFeFeFe系统安装的风险控制系统清洗与钝化在管道表面生成厚
38、度为510-4-5010-4的钝化层；具有高度抗氧化和抗腐蚀的能力。Fe钝化后管道表面 FeFe CrCrFeCrCr CrCrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrOCr CrFe焊缝 Fe无钝化保护层CrO 钝化保护层系统安装的风险控制钝化的检查“蓝点法“检查用滤纸浸渍检测溶液后，贴附于待测表面或直接将溶液涂刷于待测表面，如表面钝化膜不完善或有铁离子污染，即呈蓝色。钝化仪检查第四部分 系统运行测试的风险控制内容工艺用水参数管理流速的风险控制喷淋系统功能测试的风险控制控制系统功能测试风险控制系统运行测试的风险控制运行测试按照说明书、功能设计(FS)的核查和确认；单一
39、设备的启动和停止测试；按设备逐个确认，按设计和操作手册检测其运行参数系统联机运行测试；整体系统运行参数确认，重点是分配系统，压力、水位、温度控制、温度、电导率等参数确认动力故障及恢复测试：停电、停水紧急停机测试控制系统的测试 按URS、FS确认，特别是监测、显示、控制和数据记录等系统运行测试的风险控制设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5s/cm，以水源水质特性及用水要求为依据 ，应考虑源水一年甚至数年的水质数据 。正常操作参数：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3s/c
40、m。工艺用水参数管理行为限度(Action Limit)报警条件(Alert Limit)设计参数正常操作参数最大可允许参数系统运行测试的风险控制流速的风险控制适当的流速可以帮助控制微生物的生长；不是法规的要求，是工程上的方法；系统流速测试一般要求雷氏参数 Re10000（此时形成真正的湍流状态），系统流速使用范围是1m/s-3m/s；高峰用水量时，回水最小流速短时间1m/s也是可以接收的；系统流速不宜高于3m/s，过高流速会导致压力损失加大、管道振动、自动阀门开关冲击大、开阀门时倒吸空气等一系列问题。系统运行测试的风险控制喷淋系统功能测试的风险控制喷淋效果与喷嘴的形式有密切关系：三种不同的喷
41、淋装置及其覆盖方式固定洗球旋转洗球洗罐器固定洗球旋转洗球洗罐器应用范围多数6米直径以下，容易清洗的罐6米以下，相对容易清洗的罐洗大罐或相对难清洗的罐或者对清洗要求高的罐覆盖率:小股液体从喷球的每个孔中持续喷向罐壁上固定的点， 简单地将清洁液体分配至储罐和容器表面扇形涡流以振动的模式均匀地喷向容器表面通过旋转的喷嘴将清洗液体喷射在储罐的整个内部表面上并形成逐步密集的网状覆盖特点大流量或高浓度清洗液体通过层流的方式完成清洗振动模式与物理冲击力的结合水平旋转与垂直旋转相结合形成的高速射流以及由储罐壁上反射回的水流可以作用于最难达到的位置优缺点温度相对要求高，冲洗时间长，颗粒会阻塞喷淋球，冲击力极低，
42、水浪费很多。相对较大的冲击力，浪费较少的水和较短的清洗时间。强大的冲击力，清洁时间最短，降低耗水量和清洗剂用量，同时降低能颗粒会阻塞喷淋球耗。 增加产品的生产时间，减少产品损失系统运行测试的风险控制系统运行测试的风险控制喷淋系统功能测试的风险控制喷淋效果还受到喷射水压力及流量、安装位置的影响。上封头的的接口应与封头中心尽可能近，防止死角出现，确保达到喷淋效果。呼吸器例外，应离封头中心足够远，避免被水直接喷射到而堵塞呼吸器。喷射死角 系统运行测试的风险控制控制系统功能测试风险控制系统权限设置确认；各种控制功能需要确认，如：预处理不合格水的回流功能；制备设备不合格水的排放/回流功能；储罐高低液位报
43、警功能；系统运行参数的在线监控，如：温度、流速（流量）、压力、电导率、PH值、TOC等，需要按照设计参数进行确认。第五部分 系统性能测试的风险控制内容测试程序取样TOC测试警戒线与纠偏阶段主要目的标准持续时间1 制定合适的操作范围 制定和最后确定操作、清洁和维修步骤 论证生产和输送所需质量的水24周2 论证始终在确定的范围内运行 论证始终生产和输送所需质量的水24周3 论证延长性能 保证评价和处理可能的季节变化1年系统性能测试的风险控制测试程序（ISPE）：基于风险的方法制定科学与合理的测试程序系统性能测试的风险控制第一阶段验证对象：每个主要系统组件将被验证（单机性能确认）；验证状态：考虑到将
44、来可能遇到的生产情况，水系统必须对满负荷运行状态进行验证；取样范围：抽样应在处理过程每一工序后和每一使用点进行；将通过对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成；使用点取样，应尽量的多；取样频次：每天每点取样；检验项目：化学分析和微生物评价。系统性能测试的风险控制系统性能测试的风险控制第二阶段验证对象：输配系统；取样范围：进入水处理贮罐和环形配水管上的各个用水点；取样频次：每点取样，至少每周一次；检验项目：化学分析和微生物评价。系统性能测试的风险控制第三阶段验证对象：整个系统；取样周期：一年；取样点：取样位置、频率可以根据风险程度来确定，如考虑其水的使用范围、使用点的失败历史、测试结果的稳定性等
45、若是WFI系统，FDA指南建议每天最少从一个使用点抽样，而每周要试验各个使用点。系统性能测试的风险控制取样的风险点：取样容器注意防止污染化学试验用取样容器：以1升带磨口塞的锥形瓶作为采水样容器，预先用洗涤剂洗净，再用水充分冲洗干净。微生物限度试验用取样容器：将洗净的300ml容积带磨口塞的锥形瓶或带盖的玻璃瓶在121灭菌30分钟，灭菌后，作为取样容器。细菌内毒素试验用取样容器：将洗净的200ml容积带磨口塞的锥形瓶或带盖的玻璃瓶在250加热30分钟，去热原后，作为取样容器。系统性能测试的风险控制取样的风险点：取样方法注意防止污染各取样点均在经相应工艺要求滤芯过滤前取样；将取水样处的阀门全部打开
46、，放水5分钟以上；勿使取样容器口与放水口、手指等接触；在取化学试验用的样品时，先用200ml待取水样将取样容器充分振摇清洗后，倒掉，取样，立即密封；电导率、TOC测试水样应密闭，容器顶空应尽量小；取微生物试验用样品时，直接取水样，立即密封。系统性能测试的风险控制TOC测试的风险点有机物污染、吸收二氧化碳均会影响测试结果；取样后立即测试；使用的玻璃仪器严格清洗，用TOC检查用水最终漂洗；最好进行在线测试。系统性能测试的风险控制警戒限与行动限警戒限依据正常的运行经验，通常在行动限之前，用于启动纠正；行动限被定义为根据产品验收标准而订立的工艺条件。行动界限的偏差必须作为批记录的一部分保留，因为它们代表着与验证参数存在的偏差。第一百零一条 应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。系统性能测试的风险控制警戒限与行动限把警戒限和行动限与正常运行范围一起应用是一个良好实践；警戒限和行动限应该以系统的实际能力为根据；若果有历史数据可以进行质量统计来制定；结束语系统的风险贯穿于其生命周期，初始的验证可以表明系统是稳定并符合预期，但是在此后应进行定期检查和再验证，以此来维持系统的验证状态。结束语谢谢大家！请多指正！
