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1、APASL 2012年年CHB处理指南解读处理指南解读2012APASL指南解读内内 容容相关背景及概念相关背景及概念CHB治治疗是一个是一个长期期过程程 抗病毒治抗病毒治疗建建议初治初治药物物选择原原则 2012APASL指南解读相关背景及概念相关背景及概念2012APASL指南解读背景介绍背景介绍2012年年2月月亚太肝太肝脏研究学会（研究学会（APASL）发布了布了备受关注的更受关注的更新版新版2012年年亚太地区太地区CHB处理指南理指南（简称称2012指南）指南）新版指南提出新版指南提出17条推荐意条推荐意见，涉及，涉及CHB治治疗前的病情前的病情评估、估、治治疗时机、用机、用药选择
2、、疗程决策、病情程决策、病情监测、特殊情况的、特殊情况的处理理等，并增加了关于肝癌合并等，并增加了关于肝癌合并HBV感染者的感染者的处理推荐意理推荐意见与与2008年的指南相比，年的指南相比，2012指南的内容更加丰富和完善。更指南的内容更加丰富和完善。更新的重点内容包括治新的重点内容包括治疗决策、疾病状决策、疾病状态评估等当前的争估等当前的争论热点点2012指南指南紧密密结合合亚太地区的流行病学特点及医太地区的流行病学特点及医疗现状，是一状，是一套具有套具有亚太地区特色的太地区特色的CHB防治管理共防治管理共识2012APASL指南解读有关有关“病毒学应答病毒学应答”的概念的概念维持持应答：
3、答：HBV DNA血清学低于血清学低于检查水平，水平，HBeAg血清学血清学转换完全完全应答：答：对于于HBsAg缺失的缺失的维持或持持或持续应答答病毒学复病毒学复发：治治疗停止停止时，血清学，血清学HBV DNA2 000 IU/ml临床复床复发：病毒学复病毒学复发及及ALT2xULN持久持久应答：答：停停药后未后未发生生临床复床复发2012APASL指南解读证据及推荐意见分级证据及推荐意见分级I级级至少至少1个设计良好的随机对照试验个设计良好的随机对照试验II级级 设计良好的队列或病例对照研究设计良好的队列或病例对照研究III级级系列病例，病例报告或有缺陷的临床试验系列病例，病例报告或有缺
4、陷的临床试验IV级级 以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基础的相关权威专家的观点础的相关权威专家的观点推荐力度分为推荐力度分为2种：种：A、强力推荐；、强力推荐； B、一般推荐、一般推荐 2012APASL指南解读CHB治疗是一个长期过程治疗是一个长期过程 2012APASL指南解读2 21 13 3从疾病进展情况看从疾病进展情况看从发病机制看从发病机制看从从CHB治疗目标看治疗目标看CHB治疗是长期过程治疗是长期过程2012APASL指南解读从发病机制看从发病机制看CHB治疗是长期过程治疗是长期过程新新指指南南再再次次强调了了闭合合环状状DNA（c
5、ccDNA）是是HBV持持续续感染的关感染的关键键因素因素理由：理由： - HBV共共价价闭合合环状状DNA（cccDNA）半半衰衰期期长，且且现有有的的抗抗病病毒毒药物物仅能能有有效效抑抑制制外外周周血血中中的的HBV DNA，对细胞胞核核内内cccDNA的的影影响响甚甚微微，因因此此其其存存在在是是HBV持持续感感染染而而难以以根根治治的的重重要要原原因因，使使大大多多数数患患者者接接受受抗抗病病毒毒治治疗后后并不能并不能彻底清除病毒底清除病毒 - 有有研研究究显示示：即即使使治治疗后后HBsAg消消失失，仍仍有有79%患患者者的的肝内可肝内可检出出cccDNA 结果：果：为了完全清除病毒
6、，必了完全清除病毒，必须进行行长期治期治疗2012APASL指南解读从疾病进展看从疾病进展看CHB治疗是长期过程治疗是长期过程 HBV持持续感染可通感染可通过炎症反炎症反应导致肝致肝纤维化甚化甚至肝硬化的至肝硬化的发生生 肝肝纤维化是一个化是一个缓慢慢进展的展的过程，如在此期程，如在此期间能予足能予足够长时间的抗病毒治的抗病毒治疗，有效去除，有效去除导致致纤维化的因素，肝化的因素，肝纤维化甚至是肝硬化都有可化甚至是肝硬化都有可能有所消退，并可减少肝癌能有所消退，并可减少肝癌发生生风险为了去除了去除导致肝致肝纤维化因素，化因素，CHB必必须长期治期治疗有效有效2012APASL指南解读从治疗目标
7、看从治疗目标看CHB治疗是长期过程治疗是长期过程新指南新指南对治治疗目目标未作修改，未作修改，继续强调长期治期治疗的重的重要性要性 - 治治疗首要目首要目标：持久抑制持久抑制HBV复制复制 - 短期治短期治疗目目标：达到达到“初步初步应答答”，即，即HBeAg血清学血清学转换 和（或）和（或）HBV DNA抑制，抑制，ALT水平恢复正常，水平恢复正常，预防肝防肝脏 失代失代偿，达到，达到“持久持久应答答”，降低肝，降低肝脏炎症坏死和肝炎症坏死和肝纤维 化的化的发生生 - 最最终治治疗目目标：预防肝防肝脏失代失代偿、减少或、减少或预防防进展展为肝肝 硬化和（或）硬化和（或）HCC，并延，并延长生
8、存期生存期为了使患者长期获益，必须进行长期治疗为了使患者长期获益，必须进行长期治疗2012APASL指南解读新指南总体治疗目标的变化新指南总体治疗目标的变化变化：变化：删除删除了了2005年年指南指南的的“消除消除HBV”提法提法历史：历史：2005年版起草年版起草过程中讨论用词过程中讨论用词 - “清除（清除（eradication）” - “消除（消除（elimination）”观点：对观点：对关于关于CHB抗病毒治疗疗程的看法更加趋抗病毒治疗疗程的看法更加趋于于 延长延长理由理由：目前目前抗病毒治疗只能抑制抗病毒治疗只能抑制病毒病毒而而不能彻底清不能彻底清 除病毒除病毒结果结果：强调：强
9、调长期治疗长期治疗而不停药而不停药慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南. 2010年年12月月10日日2012APASL指南解读抗病毒治疗建议抗病毒治疗建议2012APASL指南解读药物治疗前评估药物治疗前评估更更为注重注重给予患者予患者药物治物治疗前的前的风险评估和估和沟通沟通强调对可能可能发展展为严重或重或进展性展性CHB的患者，的患者，应尽早开始治尽早开始治疗，越早治，越早治疗，效果越好，效果越好对一一时还不可能不可能发展展为CHB的患者，的患者，则应加加强监测，一旦出，
10、一旦出现治治疗指征，即开始治指征，即开始治疗2012APASL指南解读1. 适应证适应证2. 药物的选择药物的选择3. 疗程疗程4. 监测5. 耐耐药处理理6. 停停药指征指征抗病毒治疗的抗病毒治疗的建议建议2012APASL指南解读治疗适应证：新版指南未作修改治疗适应证：新版指南未作修改对于病毒复制但血清于病毒复制但血清ALT水平持水平持续正常或正常或轻微升高的患者，微升高的患者，不不应进行抗病毒治行抗病毒治疗，除非患者存在，除非患者存在进展期肝展期肝纤维化或肝硬化或肝硬化。化。这些患者些患者应接受密切随接受密切随访，且每，且每36个月个月进行行HCC监测对于存在病毒血症、于存在病毒血症、A
11、LT达正常上限或达正常上限或轻微升高、年微升高、年龄大于大于40岁的患者，的患者，应进行肝行肝纤维化化评估，除非患者已有肝硬化的估，除非患者已有肝硬化的临床床证据据HBeAg阴性携阴性携带者如者如ALT持持续正常、正常、HBV DNA为2 000 20 000 IU/ml，出，出现严重肝重肝组织病病变的情况极少，故不需肝的情况极少，故不需肝活活检，也不需抗病毒治，也不需抗病毒治疗，但在，但在3年里需年里需经常接受常接受检查再次治再次治疗的适的适应证，与初始治，与初始治疗适适应证相似相似2012APASL指南解读抗病毒治疗时机抗病毒治疗时机HBV对于慢性于慢性HBV感染者，如果患者血清感染者，如
12、果患者血清ALT水平持水平持续升高（两次升高（两次监测间隔必隔必须至少至少1个月）个月）2 正常正常值上限上限（ULN），同），同时HBeAg阳性者阳性者HBV DNA20 000 IU/ ml ，或，或HBeAg阴性者阴性者 HBV DNA2 000 IU/ ml对于伴于伴进展期肝展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无化或者肝硬化的患者，无论ALT水水平如何，均平如何，均应考考虑抗病毒治抗病毒治疗对于即将出于即将出现或已出或已出现明明显肝功能失代肝功能失代偿的患者，的患者，应尽尽早开始抗病毒治早开始抗病毒治疗，否，否则，建，建议观察察36个月以确个月以确认治治疗的必要性的必要性2012APASL指
13、南解读抗病毒治疗药物的选择抗病毒治疗药物的选择对于未出于未出现肝功能失代肝功能失代偿的患者，常的患者，常规干干扰素素（IFN）或聚乙二醇干或聚乙二醇干扰素（素（Peg IFN）、拉、拉米夫定、阿德福米夫定、阿德福韦酯、恩替卡恩替卡韦、替比夫定和、替比夫定和替替诺福福韦均可作均可作为初始治初始治疗的的选择在年在年轻患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠前，建前，建议优先先选用以干用以干扰素素为基基础的治的治疗方案方案在核苷（酸）在核苷（酸）类药物中，物中，恩替卡恩替卡韦和替和替诺福福韦应作作为优先先选择的的药物（一物（一线药物）物）2012APASL指南解读疗疗 程
14、程核苷（酸）核苷（酸）类似物的似物的疗程程常常规干干扰素的素的疗程程2012APASL指南解读核苷类似物抗病毒治疗疗程核苷类似物抗病毒治疗疗程核苷（酸）核苷（酸）类似物抗病毒治似物抗病毒治疗的的疗程，程，2012指南指南与我国与我国2010版指南版指南类类似似当采用核苷当采用核苷类似物抗病毒治似物抗病毒治疗时 - 如果如果HBeAg阳性患者至少阳性患者至少持持续12个月个月出出现HBeAg血血 清学清学转换伴伴HBV DNA检测不到，不到，则可考可考虑停停药 - 对于于HBeAg阴性但阴性但HBsAg仍阳性患者的仍阳性患者的疗程尚不清程尚不清 楚，但在治楚，但在治疗至少持至少持续2年，并且在年
15、，并且在间隔至少隔至少6个月个月 的的3个个不同不同时间点均点均检测不出不出HBV DNA的情况下，的情况下， 可考可考虑终止治止治疗 - 注：与我国注：与我国2005及及2010版指南一致版指南一致2012APASL指南解读干扰素抗病毒治疗疗程干扰素抗病毒治疗疗程建建议HBeAg阳性患者治阳性患者治疗46个月个月，HBeAg阴阴性患者至少治性患者至少治疗1年。年。对于于Peg IFN，推荐的，推荐的疗程程为 12个月个月我国指南建我国指南建议HBeAg阴性患者的阴性患者的Peg IFN疗程程至少持至少持续12个月个月对于于HBeAg阴性阴性及及阳性患者，阳性患者，2012共共识与我国与我国2
16、010年指南年指南均建均建议用胸腺用胸腺肽治治疗6个月个月2012APASL指南解读初治治疗药物初治治疗药物出现情况出现情况方案调整方案调整LAM、ADV和和LdT 对出现原发性治疗失败（对出现原发性治疗失败（3个月时）或应答欠佳（个月时）或应答欠佳（6个个月时）的患者月时）的患者 应应停停药药并并换换用用更更强强效效药药物物，或联合无交叉耐药的药物或联合无交叉耐药的药物 ETV或或TDF 即使即使48周周HBV DNA尚未完尚未完全转阴全转阴 也可继续使用而不必转换也可继续使用而不必转换治疗方案治疗方案 表表1 2012版指南版指南对于初治采用核苷于初治采用核苷类药物物进行行抗病毒治抗病毒治
17、疗过程中的程中的监测及管理及管理注：注：2012版指南更加重视治疗过程中的监测及管理版指南更加重视治疗过程中的监测及管理2012APASL指南解读监测指标监测指标治疗药物治疗药物肾功能肾功能TDF 或或ADV肌无力情况肌无力情况尤其是应用尤其是应用LdT治疗时治疗时血白细胞计数和其他不良反应血白细胞计数和其他不良反应在用基于在用基于IFN治疗方案时治疗方案时表表2 2012版指南治版指南治疗过程中安全性程中安全性检测方面方面（包括核苷（包括核苷类及干及干扰素素类）对对ALT水水平平正正常常或或处处于于12倍倍ULN患患者者的的监监测测频频率率提提出出明明确确要要求求： 对对ALT水水平平正正常
18、常者者，可可36个月监测一次；个月监测一次；对对ALT水平处于水平处于 12倍倍ULN的患者，则应的患者，则应13个月监测一次。个月监测一次。2012APASL指南解读表表3 核苷（酸）类似物耐药处理核苷（酸）类似物耐药处理药物耐药药物耐药 处理方案处理方案 LAM耐药耐药 可加用可加用ADV或换用或换用TDF；也可换用也可换用ETV 1 mg/d治疗，但不是首选治疗，但不是首选 ADV耐药耐药 若既往未用过若既往未用过LAM、LdT、ETV，可加用或换，可加用或换用用LAM、LdT、ETV，或换用，或换用TDF LdT耐药耐药 可加用可加用ADV或换用或换用TDF ETV耐药耐药 可加用可加
19、用TDF或或ADV 对对LAM、LdT、和、和ADV治疗治疗失败或出现耐药失败或出现耐药 换用换用ETV联合联合TDF治疗治疗 2012APASL指南解读口服抗病毒药物停药指征口服抗病毒药物停药指征HBeAg阳性患者，当阳性患者，当证实至少持至少持续12个月出个月出现HBeAg血清学血清学转换伴伴HBV DNA检测不出，可考不出，可考虑停停药（II A）HBeAg阴性患者，如阴性患者，如HBsAg仍然阳性尚不清楚需要仍然阳性尚不清楚需要持持续治治疗多多长时间，但在治，但在治疗至少持至少持续2年并年并间隔至隔至少少6个月的个月的3个不同个不同时间点点检测不出不出HBV DNA (IIA)，可以考
20、可以考虑终止治止治疗对于依从性好的初治患者在开始治于依从性好的初治患者在开始治疗3个月个月时出出现原原发治治疗失失败或者在第或者在第6个月个月时病毒控制不理想的，如病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治治疗，可以，可以改用更改用更强的或加用没有交叉耐的或加用没有交叉耐药的的药物治物治疗(IIIA)2012APASL指南解读初治药物选择原则初治药物选择原则2012APASL指南解读初治治疗药物的选择初治治疗药物的选择在长期管理和总体目标的实现中占据主在长期管理和总体目标的实现中占据主要地位要地位初始药物选择应综合考虑：初始药物选择应综合考虑：
21、药物疗效、药物疗效、安全性、耐药风险、患者依从性及费用安全性、耐药风险、患者依从性及费用可承受性可承受性使用最强抗病毒疗效的药物使用最强抗病毒疗效的药物选择耐药基因屏障高的药物选择耐药基因屏障高的药物2012APASL指南解读初治推荐初治推荐ETV为一线用药为一线用药指南指南对推荐等推荐等级给出了明确建出了明确建议，ETV和和TDF被被优先推荐，充分体先推荐，充分体现了了亚太太专家家对初治初治药物物选择的的观点更新，点更新，强效低耐效低耐药是是初治初治药物物选择的原的原则 由于由于TDF用于慢性用于慢性CHB抗病毒治抗病毒治疗的适的适应证尚未在我国尚未在我国获批，因此批，因此对ETV的了解和的
22、了解和临床床应用数据格外令人关注用数据格外令人关注 2012APASL指南解读ETV 临床研究数据显示临床研究数据显示ETV 期期临床研究数据床研究数据显示，治示，治疗5年年HBV DNA 300 copies/ml 的患者比例高达的患者比例高达94%亚太地区太地区临床床实践数据践数据显示示:ETV 0.5 mg治治疗3年后，年后，24% 44% 的患者出的患者出现 HBeAg转换，83% 90% 的患者的患者HBV DNA不可不可测；即使；即使对于治于治疗48周部分病周部分病毒学毒学应答患者，答患者，继续ETV治治疗,96周周时高达高达81%的患者的患者可达到可达到HBV DNA 水平不可水
23、平不可测，且无耐，且无耐药发生生ETV具有高耐具有高耐药基因屏障基因屏障，其全球，其全球试验结果果显示示6年累年累计耐耐药发生率生率仅为1.2%（非（非ITT数据），日本和香港数据），日本和香港的数据的数据显示示ETV治治疗3-5年的耐年的耐药发生率生率为0.6%-1.7%（ITT数据）数据）ETV用于失代用于失代偿性肝硬化和慢加急性肝硬化和慢加急CHB患者治患者治疗时均均表表现了良好的耐受性了良好的耐受性2012APASL指南解读表表表表4 20124 2012版指南与其他指南对比版指南与其他指南对比版指南与其他指南对比版指南与其他指南对比APASL（2012）可采用可采用IFN、PEG I
24、FN-2a或或ETV、TDF；或；或LdT、LAM优先推荐使用优先推荐使用ETV或或TDFEASL（2009） PEG IFN-2a和和NUCs的有限疗程治疗以及的有限疗程治疗以及NUCs的长期治疗的长期治疗长期治疗选择高耐药屏障的强效长期治疗选择高耐药屏障的强效NUCs（ETV或或TDF）AASLD（2009）初治首选初治首选PEG IFN-2a、TDF或或ETV（不推荐首选（不推荐首选LAM、ADV和和LdT）经经PEG IFN-2a治疗未产生应答者可考虑再给予治疗未产生应答者可考虑再给予NUCs治疗治疗中国指南中国指南（2010）如果条件允许，开始治疗时宜选用如果条件允许，开始治疗时宜选
25、用抗病毒作用强和耐药发生率低抗病毒作用强和耐药发生率低的药物的药物2012APASL指南解读与其他指南对比与其他指南对比2012年版指南，充分体年版指南，充分体现了了亚太地区肝病学界太地区肝病学界对CHB诊治的最新治的最新观点，与欧洲和美国肝病学会的点，与欧洲和美国肝病学会的CHB指南更加指南更加趋于一致于一致APASL、EASL、AASLD等指南均推荐等指南均推荐TDF、ETV和聚和聚乙二醇干乙二醇干扰素（素（PEG IFN）为初治初治CHB患者的一患者的一线药物物我国指南我国指南虽未明确区分一未明确区分一线和二和二线抗病毒抗病毒药物，但也物，但也强调最好最好选择抗病毒能力抗病毒能力强且耐且
26、耐药发生率低生率低的核苷（酸）的核苷（酸） 类药物治物治疗各指南不各指南不约而同地指出，而同地指出，实现CHB治治疗目目标的关的关键是最是最大限度地持大限度地持续抑制抑制HBV复制复制2012APASL指南解读总结：总结：总结：总结：APASL 2012APASL 2012年指南特点年指南特点年指南特点年指南特点 更更强：NUCs及及IFN类药物物选择更更长：NUCs类药物的物的疗程（基本程（基本疗程及巩固期）程及巩固期）更更严：治治疗终点（点（维持持应答及完全答及完全应答的定答的定义）更低：更低：NUCs类药物的耐物的耐药要求（低耐要求（低耐药）更更宽：妊娠后期高复制者的妊娠后期高复制者的N
27、UCs类药物物应用、用、40岁以上以上CHB更早：更早：对应答不佳的患者治答不佳的患者治疗处理更理更为提前提前更全：更全：涉及涉及CHB治治疗前的病情前的病情评估、治估、治疗时机、用机、用药选择、疗程决策、病情程决策、病情监测、特殊情况的、特殊情况的处理、肝癌合并理、肝癌合并HBV感感染者的染者的处理等理等2012APASL指南解读理想的治疗方法理想的治疗方法理想的治疗方法理想的治疗方法起始起始 - 一帆一帆风顺：快速：快速强效效过程程 - 无无忧无无虑：低耐：低耐药终点点 - 游刃有余游刃有余：再治：再治疗的良好的良好选择基本要求基本要求 - 安全有效安全有效2012APASL指南解读2012APASL指南解读谢谢！谢谢！2012APASL指南解读
