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1、上一课重点内容回顾上一课重点内容回顾主要的概念：主要的概念：遗传标记遗传标记主要的知识点：主要的知识点：各遗传标记的原理，如各遗传标记的原理，如RFLP、AFLP、PAPD、微卫星、小卫星、微卫星、小卫星、SNP第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学表观遗传学：是研究表观遗传学：是研究不涉及不涉及DNA序列改变序列改变的的可遗传可遗传的的基因基因 表达的改变表达的改变。 研究内容主要包括：研究内容主要包括：DNA甲基化甲基化基因组印记基因组印记组蛋白修饰组蛋白修饰染色质重塑染色质重塑RNA介导的基因沉默介导的基因沉默哈工大哈工
2、大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学第一节第一节 DNA甲基化甲基化哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学一、一、DNA甲基化及其特点甲基化及其特点 DNA甲基化是指在甲基化是指在DNA复制后，复制后，在甲基化转移酶的催化下，以在甲基化转移酶的催化下，以S-腺腺苷甲硫氨酸（苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，）为甲基供体，将甲基集团连接到将甲基集团连接到DNA分子的腺嘌分子的腺嘌呤或呤或胞嘧啶胞嘧啶碱基上，进行碱基上，进行DNA修饰修饰的过程。的过程。 在哺乳动物中甲基化主要发生在胞嘧啶在哺乳动物中甲基化主要发生在胞嘧啶(C)上，而上，而且几乎所
3、有的甲基化胞嘧啶都发生在且几乎所有的甲基化胞嘧啶都发生在CpG二核苷酸。二核苷酸。哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学DNA甲基化在不同物种的分布特点不一致：甲基化在不同物种的分布特点不一致： 在在哺乳动物中哺乳动物中70%的的CpG位点是甲基化位点是甲基化的且多数是对称的，的且多数是对称的， 而在一些植物和真菌对称和非对称的甲基化几乎相同；而在一些植物和真菌对称和非对称的甲基化几乎相同； 在一些物种中甲基化分布虽然不如哺乳动物广泛，但却是在一些物种中甲基化分布虽然不如哺乳动物广泛，但却是 必不可少的，如拟南芥中；必不可少的，如拟南芥中； 有些物种中不存在有些物
4、种中不存在DNA甲基化，如线虫；甲基化，如线虫； 有些物种中的甲基化并非主要发生在有些物种中的甲基化并非主要发生在CpG二核苷酸，如果二核苷酸，如果 蝇的蝇的DNA甲基化非常少，但却主要发生在甲基化非常少，但却主要发生在CpT二核苷酸；二核苷酸；哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学在哺乳动物中：在哺乳动物中：大于大于60%的基因启动子区存在的基因启动子区存在CpG岛；岛； CpG岛岛：总长大于：总长大于200bp，C和和G含量大于含量大于55%，其中，其中CpG二核酸的含量在总的二核酸的含量在总的C和和G中大于中大于60%的的DNA序列。序列。大多数的大多数的C
5、pG岛中的岛中的CpG二核酸甲基化状态一致且多数是二核酸甲基化状态一致且多数是非甲基化的，即多数的非甲基化的，即多数的CpG岛处于非甲基化状态；岛处于非甲基化状态；CpG岛的岛的DNA甲基化是调控基因表达的开关，一般情况下，甲基化是调控基因表达的开关，一般情况下，甲基化的甲基化的CpG岛与基因沉默相关，非甲基化的岛与基因沉默相关，非甲基化的CpG岛与基岛与基因活化相关；因活化相关；哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学二、与二、与DNA甲基化有关的酶类甲基化有关的酶类 DNA甲基化有两种方式，维持甲基化和重新甲基化，甲基化有两种方式，维持甲基化和重新甲基化，所以相
6、应的甲基化酶也分为两类：维持所以相应的甲基化酶也分为两类：维持DNA甲基化转移酶甲基化转移酶和重新甲基化转移酶。和重新甲基化转移酶。 维持甲基化酶可识别半甲基化的维持甲基化酶可识别半甲基化的CpG并以其为模板将未并以其为模板将未非甲基化的非甲基化的CpG进行甲基化修饰进行甲基化修饰 。维持甲基化能够保证不。维持甲基化能够保证不同发育阶段和不同细胞世代的甲基化状态的稳定遗传。同发育阶段和不同细胞世代的甲基化状态的稳定遗传。 重新甲基化酶可对未甲基化的重新甲基化酶可对未甲基化的CpG进行甲基化修饰进行甲基化修饰 。DNA的从头甲基化主要发生在胚胎发育的早期，所以该类的从头甲基化主要发生在胚胎发育的
7、早期，所以该类酶主要在早期表达。酶主要在早期表达。哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学DNMT3：在小鼠、人类和斑马鱼中得到鉴定，包括在小鼠、人类和斑马鱼中得到鉴定，包括DNMT3a和和DNMT3b，在未分化的胚胎干细胞中高表达，但在体细胞，在未分化的胚胎干细胞中高表达，但在体细胞中低表达，主要作用是重新甲基化，但对维持甲基化也起一定中低表达，主要作用是重新甲基化，但对维持甲基化也起一定的作用，并且是负责重复序列的甲基化；的作用，并且是负责重复序列的甲基化；目前在真核生物中发现的目前在真核生物中发现的DNA甲基化转移酶：甲基化转移酶：DNMT1/MET1：最初从
8、小鼠分离，后来在拟南芥中也分离到同最初从小鼠分离，后来在拟南芥中也分离到同源序列（源序列（MET1）在生殖细胞中广泛表达，目前认为，该酶主）在生殖细胞中广泛表达，目前认为，该酶主要参与要参与CG序列甲基化的维持；序列甲基化的维持；哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学蛋白蛋白生物生物主要特性主要特性DNMT1小鼠小鼠CpG维持维持MET1(RTS2)拟南芥拟南芥CpG维持维持DIM-2脉孢菌脉孢菌CpN重新重新CMT3拟南芥拟南芥CpNpG维持维持DNMT3a小鼠小鼠CpG维持、维持、 CpG重新重新DNMT3b小鼠小鼠CpG维持、维持、 CpG重新重新DRM2拟
9、南芥拟南芥CpN重新重新DNMT2动物动物未知未知RID脉孢菌脉孢菌RIP必需必需DNMT3L小鼠小鼠DNMT3辅助因子辅助因子真核生物真核生物DNA甲基化转移酶甲基化转移酶哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学 甲基化的甲基化的DNA也会发生去甲基化，主要有两种也会发生去甲基化，主要有两种方式：主动去甲基化和被动去甲基化。方式：主动去甲基化和被动去甲基化。主动去甲基化：主动去甲基化：在在DNA去甲基化酶的催化下，去甲基化酶的催化下，5mC的甲基的甲基基团与胞嘧啶的基团与胞嘧啶的C-C键断裂，从而使甲基化去除的过程；键断裂，从而使甲基化去除的过程； DNA去甲基化
10、酶首先在鸡胚核抽提物中发现，其特异去甲基化酶首先在鸡胚核抽提物中发现，其特异作用的底物是作用的底物是CpG中甲基化的胞嘧啶，因此称为中甲基化的胞嘧啶，因此称为5-甲基胞嘧甲基胞嘧啶糖苷酶，其作用依赖于啶糖苷酶，其作用依赖于RNA，局部的，局部的DNA修复最终将嘧修复最终将嘧啶以核苷形式加至原处。啶以核苷形式加至原处。被动去甲基化：被动去甲基化：若若DNA甲基化转移酶或其相关因子异常甲基化转移酶或其相关因子异常导至导至DNA甲基化不能发生，则随着甲基化不能发生，则随着DNA的复制，的复制，DNA甲甲基化逐渐被稀释；基化逐渐被稀释；哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传
11、学一般来说，一般来说，DNA甲基化与基因表达呈负相关，不仅启动子区甲基化与基因表达呈负相关，不仅启动子区高甲基化与基因表达呈负相关，基因内部的甲基化与基因表高甲基化与基因表达呈负相关，基因内部的甲基化与基因表达也存在着弱的负相关。达也存在着弱的负相关。在体外，已甲基化的序列转入细胞后可抑制表达。相反，许在体外，已甲基化的序列转入细胞后可抑制表达。相反，许多内源基因在经甲基化抑制剂处理后被激活。多内源基因在经甲基化抑制剂处理后被激活。三、甲基化的功能三、甲基化的功能-参与基因的表达调控参与基因的表达调控哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学例例1：DNA甲基化与基因
12、组印记甲基化与基因组印记遗传印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基遗传印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性。代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性。例例2：DNA甲基化与组蛋白去乙酰化甲基化与组蛋白去乙酰化大量实验表明，在大量实验表明，在DNA甲基化的区域，组蛋白普遍发生去甲基化的区域，组蛋白普遍发生去乙酰化。同时乙酰化。同时DNA甲基化与组蛋白去乙酰化对转录的抑制甲基化与组蛋白去乙酰化对转录的抑制具有协同效应。具有协同
13、效应。哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学例例3、DNA甲基化与胚胎发育甲基化与胚胎发育胚胎在发育和分化过程中，胚胎在发育和分化过程中，DNA序列并没有改变，但在特序列并没有改变，但在特异性组织和器官中基因表达有特定的模式，研究表明这种遗异性组织和器官中基因表达有特定的模式，研究表明这种遗传外改变与传外改变与DNA甲基化有关。甲基化有关。例例4、DNA甲基化与肿瘤甲基化与肿瘤与正常组织相比，肿瘤组织总体甲基化水平降低，而局部区与正常组织相比，肿瘤组织总体甲基化水平降低，而局部区域域(如：肿瘤抑制基因的启动子区如：肿瘤抑制基因的启动子区)甲基化水平升高；甲基化水平
14、升高；目前几乎在所有类型的肿瘤中均发现了甲基化水平的异常，目前几乎在所有类型的肿瘤中均发现了甲基化水平的异常，主要是原癌基因的甲基化水平降低和抑癌基因的甲基化水平主要是原癌基因的甲基化水平降低和抑癌基因的甲基化水平每升高；每升高；哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学例例5、DNA甲基化与甲基化与X染色体失活染色体失活染色体失活受基因染色体失活受基因Xist的调控。的调控。 Xist基因转录产物基因转录产物DNA长长15kb ，能将整个，能将整个X染色体覆盖染色体覆盖 ，使其失活。，使其失活。在失活的染色体上，大部分在失活的染色体上，大部分CpG是甲基化的，在活化
15、的染是甲基化的，在活化的染色体是非甲基化的。同时色体是非甲基化的。同时 , Xist基因基因5端在活性端在活性X染色体染色体中是完全甲基化的，而在失活中是完全甲基化的，而在失活X是非甲基化的。是非甲基化的。哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学四、四、DNA甲基化调节基因表达的机制甲基化调节基因表达的机制 DNA甲基化调节基因表达有三种可能的机制：甲基化调节基因表达有三种可能的机制：(1) CpG岛的甲基化干扰了一些转录因子岛的甲基化干扰了一些转录因子(TF)与基因调控区与基因调控区的结合，这可能是因为甲基从的结合，这可能是因为甲基从DNA 分子的大沟中突出，分子
16、的大沟中突出，阻止了转录因子与基因相互作用。已知许多转录因子都阻止了转录因子与基因相互作用。已知许多转录因子都对其同源结合位点的甲基化敏感。对其同源结合位点的甲基化敏感。哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学(2) 甲基化甲基化DNA与甲基化与甲基化DNA结合蛋白结合，甲基化结合蛋白结合，甲基化DNA结合蛋白阻碍转录因子的结合从而抑制基因的转录。结合蛋白阻碍转录因子的结合从而抑制基因的转录。 如如MeCP1(甲基甲基CpG结合蛋白结合蛋白)与与DNA甲基化区域相甲基化区域相结合。然后通过改变某些区域的结构间接地阻止基本转结合。然后通过改变某些区域的结构间接地阻止基
17、本转录因子与录因子与DNA结合。结合。哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗传学表观遗传学(3) DNA甲基化改变染色质结构，从而调节基因的转录。甲基化改变染色质结构，从而调节基因的转录。 如组蛋白如组蛋白H1及及H1家族的一些蛋白家族的一些蛋白(如磷酸化的如磷酸化的MDBH-2) 可改变染色质结构，并可抑制卵黄生成素可改变染色质结构，并可抑制卵黄生成素基因的转录。已证实基因的转录。已证实DNA甲基化与组蛋白去乙酰化正甲基化与组蛋白去乙酰化正相关，而乙酰化是调控基因表达的一重要方式。相关，而乙酰化是调控基因表达的一重要方式。哈工大哈工大- -遗传学遗传学第十四章第十四章 表观遗
18、传学表观遗传学第二节第二节 基因组印记基因组印记哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学一、印记的发现一、印记的发现基因组印记？基因组印记？组织或细胞中，基因的表达具有亲本选择性，即只有一个亲本的等位基因表达，而另一亲本的等位基因不表达或很少表达的现象，相应的基因则称为印记基因父系不表达称父系印记父系不表达称父系印记母系不表达称母系印记母系不表达称母系印记哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学Helen Crouse于于1960 年在昆虫中首次提出年在昆虫中首次提出 XX一、印记的发现一、印记的发现哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观
19、遗传学McGrath和和Solter的小鼠核移植实验的小鼠核移植实验(1984)： 种质细胞在受精发育过程中种质细胞在受精发育过程中 雄原核替代雌原核雄原核替代雌原核 胚胎组织胚胎组织 雌原核替代雄原核雌原核替代雄原核 胎盘组织胎盘组织胚胎死亡胚胎死亡可见，父系和母系基因组在发育过程中可见，父系和母系基因组在发育过程中担负的任务是不同的，且两者同时存在担负的任务是不同的，且两者同时存在是正常发育所必需的是正常发育所必需的一、印记的发现一、印记的发现哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学DeChiara小鼠小鼠Igf2基因敲除实验基因敲除实验(1991)： 父系敲除，则发育
20、成的动物个体小父系敲除，则发育成的动物个体小 母系敲除，则动物的个体没有变化母系敲除，则动物的个体没有变化 雌性敲除小鼠，它们后代的个体大小也没有变化雌性敲除小鼠，它们后代的个体大小也没有变化 进一步的实验证实父系的等位基因被敲除后，进一步的实验证实父系的等位基因被敲除后，Igf2不不 再表达再表达首次证实了印首次证实了印记基因的存在记基因的存在小鼠小鼠Igf2基因为第一基因为第一个被鉴定的印记基因个被鉴定的印记基因一、印记的发现一、印记的发现哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学1993年年Rainier等和等和Wgawa等首次发现基因组印记等首次发现基因组印记也存在于
21、人类，印记松驰或缺失可能导致癌症；也存在于人类，印记松驰或缺失可能导致癌症；90年代末到现在，相继在羊、牛和猪等家畜中也年代末到现在，相继在羊、牛和猪等家畜中也发现印记基因的存在，一些印记基因还是重要经发现印记基因的存在，一些印记基因还是重要经济性状的主效基因，对家畜的胚胎发育和出生后济性状的主效基因，对家畜的胚胎发育和出生后生长起着重要的调控作用；生长起着重要的调控作用；一、印记的发现一、印记的发现哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学 迄今为止，除人类和哺乳动物外，报道印迄今为止，除人类和哺乳动物外，报道印记的物种还有记的物种还有有袋类动物有袋类动物和和种子植物种子植
22、物。而在。而在鸟鸟类类、鱼类鱼类、爬行类爬行类和和两栖动物两栖动物中普遍认为不存中普遍认为不存在印记。在印记。 一、印记的发现一、印记的发现哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学(1) 印记基因成簇存在印记基因成簇存在 印记控制中心印记控制中心(imprinting control elements，ICE) 交互印记交互印记二、印记基因的特点二、印记基因的特点(2) 非编码非编码RNA基因基因 通常延伸数百通常延伸数百kb，以顺式作用调控邻近编码基因的表达；，以顺式作用调控邻近编码基因的表达；“正义正义”RNA基因，如基因，如H19、XIST反义反义RNA基因，如基因，
23、如Igf2r/Air、UBE3A/UBE3A-ASmicoRNA基因基因其他其他RNA基因基因哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学(3)差异甲基化区域差异甲基化区域 差异甲基化区域(differentially methylated region，DMR)，是指染色体上甲基化状态具有亲本特异性的区域，即来源于不同亲本的DNA序列甲基化状态不同的区域 差异甲基化主要发生在基因的启动子区，少数在差异甲基化主要发生在基因的启动子区，少数在外显子，现已发现的印记基因大多数具有外显子，现已发现的印记基因大多数具有DMR或受或受DMR调控。调控。二、印记基因的特点二、印记基因的特点
24、哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学(4)印记具有组织及发育阶段多态性印记具有组织及发育阶段多态性小鼠小鼠Dcn仅在胎盘中为母系表达，但在仅在胎盘中为母系表达，但在15.5天后的胎儿组织中天后的胎儿组织中则表现为双亲表达则表现为双亲表达(Mizuno et al., 2019)人人KCNQ1基因在多数组织表现为父系印记，但在心脏中则表基因在多数组织表现为父系印记，但在心脏中则表现为双亲表达现为双亲表达(Lee et al., 2019)小鼠小鼠Grb10基因在多数组织器官中是父系印记，但在大脑中是基因在多数组织器官中是父系印记，但在大脑中是双等位基因表达，而成体的大脑中
25、则倾向于父本等位基因表双等位基因表达，而成体的大脑中则倾向于父本等位基因表达达(Hikichi et al., 2019 )二、印记基因的特点二、印记基因的特点哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学(5)印记基因遗传印记的保守性印记基因遗传印记的保守性 即大多数印记基因在不同的物种中印记状态与印记方即大多数印记基因在不同的物种中印记状态与印记方向一致；向一致； 如如PEG10基因在人、鼠、牛、猪、羊等物种中均表现基因在人、鼠、牛、猪、羊等物种中均表现为母系印记。为母系印记。二、印记基因的特点二、印记基因的特点哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学基因
26、名基因名位置位置(染色体染色体)印印记状状态人人小鼠小鼠人人小鼠小鼠COMMD1211否否父系父系PLAGL1610母系母系母系母系IGF2R617父系父系父系父系GRB10711多多态多多态PEG1076母系母系母系母系PPP1R9A76父系父系父系父系DLX576父系父系父系父系MEST76母系母系母系母系COPG276母系母系父系父系H19117父系父系父系父系IGF2117母系母系母系母系IGF2AS117母系母系母系母系TSPAN32117否否母系母系TSSC4117否否父系父系KCNQ1117父系父系父系父系KCNQ1OT1117母系母系母系母系CDKN1C117父系父系父系父系在
27、人类和小鼠中签定的印记基因在人类和小鼠中签定的印记基因(部分部分)哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学6833144人类共同小鼠514382019年年12月月igc.otago.ac.nz/home.htmlmgu.har.mrc.ac.uki/printing/implinkhtml 哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学三、基因组印记的分子机制三、基因组印记的分子机制 (1)、H19和和Igf2的边界元件作用模的边界元件作用模式式Igf2和和H19分别位于人和小鼠的分别位于人和小鼠的11号和号和7号染色体；号染色体；位于同一基因簇内，位置相邻，
28、位于同一基因簇内，位置相邻，Igf2位于上游；位于上游；交互印记交互印记(Igf2母系印记，母系印记，H19父系印记父系印记)；在在H19基因的上游均有基因的上游均有DMR控制基因的表达；控制基因的表达；在在H19下游存在一个增强子；下游存在一个增强子；Igf2和和H19之间存在一个之间存在一个ICE，也是，也是DMR；1、印记基因表达调控的经典实例、印记基因表达调控的经典实例哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学增强子阻遏蛋白增强子阻遏蛋白(CTCF)H19甲基化甲基化启动子启动子印记控制中心印记控制中心Igf2H19增强子增强子Igf2增强子增强子Igf2不转录不转录
29、 H19转录转录Igf2转录转录 H19不转录不转录哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学(2)、Igf2r和和Air的印记盒调控模的印记盒调控模式式 ADS：等位基因差别信号：等位基因差别信号DNS：重新甲基化信号：重新甲基化信号ADP：ADS特异结合蛋白特异结合蛋白DNP：DNS特异结合蛋白特异结合蛋白H1-H4甲基化位点甲基化位点Air哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学AirAir哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学Xist基因Tsix启动子PXiXist基因PXaXa：有活性的X染色体Xi：失活的X染色体甲基化(3
30、)、XIST基因的反义转录调控模基因的反义转录调控模式式 哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学2、DMR的形成机制的形成机制DMR形成形成哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学印记基因与非印记基因的甲基化在生命周期中变化的异同点：印记基因与非印记基因的甲基化在生命周期中变化的异同点：相同点：相同点：都要经历两次去甲基化和重新甲基化的过程；都要经历两次去甲基化和重新甲基化的过程；不同点：不同点：印记基因在经历第一次去甲基化和重新甲基化后甲基化状态保持印记基因在经历第一次去甲基化和重新甲基化后甲基化状态保持不变，非印记基因则在第二次去甲基化和重新甲基化
31、后甲基化状态不变，非印记基因则在第二次去甲基化和重新甲基化后甲基化状态保持不变；保持不变；印记基因的父源与母源等位基因在经历了第一次重新甲基化后甲印记基因的父源与母源等位基因在经历了第一次重新甲基化后甲基化状态不同，而非印记基因则在两次去甲基化和重新甲基化的过基化状态不同，而非印记基因则在两次去甲基化和重新甲基化的过程中甲基化状态始终一致；程中甲基化状态始终一致；哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学3、关于揭示印记机制的关键性问题、关于揭示印记机制的关键性问题 配子中，甲基化如何区分父系印记基因、母系配子中，甲基化如何区分父系印记基因、母系印记基因和非印记基因？印记基因
32、和非印记基因？哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学四、印记基因的生理功能四、印记基因的生理功能 1、调节胚胎和出生后的生长发育、调节胚胎和出生后的生长发育2、调节神经系统的发育、调节神经系统的发育3、其他功能、其他功能 在生理上主要是调节细胞周期在生理上主要是调节细胞周期(分裂与凋亡分裂与凋亡)，表，表型上表现为：型上表现为：哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学五、与基因组印记异常有关的疾病五、与基因组印记异常有关的疾病 1、 PWS (Prader-Willi Syndrome) 普拉德普拉德-威利症候群威利症候群 先天性神经异常发育综合征先天
33、性神经异常发育综合征 症状：智能障碍症状：智能障碍、婴儿时期肌肉张力低、发育迟缓、身材、婴儿时期肌肉张力低、发育迟缓、身材 矮小、手掌及脚掌偏小、因过于旺盛的食欲导致肥矮小、手掌及脚掌偏小、因过于旺盛的食欲导致肥 胖并伴有早发性糖尿病。胖并伴有早发性糖尿病。病因：病因：15q11-q13区父本表达基因的缺失或母本的双亲二区父本表达基因的缺失或母本的双亲二 体体(UPD)哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学2、 AS (Angel-man Syndrom
34、e) 安格曼症候群安格曼症候群 快乐木偶综合征快乐木偶综合征 症状：智能障碍症状：智能障碍、常发笑、痉挛、缺乏语言能力、移动与、常发笑、痉挛、缺乏语言能力、移动与 平衡运动困难，有颤抖的步伐与颤动的四肢，时有平衡运动困难，有颤抖的步伐与颤动的四肢，时有 癫痫症状。癫痫症状。病因：病因：15q11-q13区母本表达基因的缺失或父本的双亲二区母本表达基因的缺失或父本的双亲二 体体(UPD)哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学3、 BWS (Beckwith-Wiedemann Syndrome) 贝克威思贝克威思-
35、威德曼症候群威德曼症候群 生长过剩综合征生长过剩综合征 症状：舌巨大，脐膨出和生长过剩为三大主要特征，同时症状：舌巨大，脐膨出和生长过剩为三大主要特征，同时伴有内脏肿大（主要为肝、肾和脾的肿大），出生时低血伴有内脏肿大（主要为肝、肾和脾的肿大），出生时低血糖，单侧肥大（身体的一侧生长过剩）等生长异常糖，单侧肥大（身体的一侧生长过剩）等生长异常。病因：病因：11p15.5印记区印记基因印记区印记基因(主要是主要是IGF2和和CDKN1C) 的表达异常的表达异常哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学4、 RSS (R
36、ussell-Silver Syndrome) 罗素罗素-西弗氏症候群西弗氏症候群 不对称身材不对称身材-矮小矮小-性发育异常综合征性发育异常综合征症状：身材矮小，发育迟缓，面部特征异常，四肢长度不症状：身材矮小，发育迟缓，面部特征异常，四肢长度不对称，第五手指弯曲向内，单侧肥大（身体的一侧生长过对称，第五手指弯曲向内，单侧肥大（身体的一侧生长过剩）等生长异常剩）等生长异常。病因：病因：11p15.5印记区印记基因印记区印记基因(主要是主要是IGF2和和CDKN1C) 的表达异常的表达异常哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十
37、六章表观遗传学5、 肿瘤肿瘤 (Tumours)症状：略症状：略。病因：任何印记基因的表达异常病因：任何印记基因的表达异常如：如：Wilms tumor (nephroblastoma)哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学在二倍体中，一些有害的退化性突变被隐藏而在单倍体在二倍体中，一些有害的退化性突变被隐藏而在单倍体中则显现出来，因而对生物而言，保持两套染色体较一中则显现出来，因而对生物而言，保持两套染色体较一套染色体更有利。套染色体更有利。 为什么在一些二倍体生物的组为什么在一些二倍体生物的组织中，一些基因受印记控制，行为织中，一些基因受印记控制，行为上类似于单倍体呢
38、？上类似于单倍体呢？六、基因组印记与进化六、基因组印记与进化 ？哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学1、冲突假说、冲突假说基因作为选择的单位，通常编码一种基因作为选择的单位，通常编码一种“自私自私”策略，策略，以使自身能够生存并传播到将来的世代以使自身能够生存并传播到将来的世代 在雌性哺乳动物怀孕期间，母亲提供给胎儿的营养在雌性哺乳动物怀孕期间，母亲提供给胎儿的营养总量一方面影响母亲未来的生殖潜能，另一方面也总量一方面影响母亲未来的生殖潜能，另一方面也影响当前胎儿的生存状态影响当前胎儿的生存状态 对当前和未来生殖的权衡便构成了冲对当前和未来生殖的权衡便构成了冲突假说的中
39、心突假说的中心 哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学父本基因使自己的后代尽量多地从母本吸收营养，父本基因使自己的后代尽量多地从母本吸收营养，因而父本基因尽量促进个体生长因而父本基因尽量促进个体生长 本身不表达抑制生长的基因本身不表达抑制生长的基因 父系印记父系印记母本基因要尽量的减少营养被某个个体过多吸收，母本基因要尽量的减少营养被某个个体过多吸收，因而母本基因尽量抑制个体生长因而母本基因尽量抑制个体生长 本身不表达促进生长的基因本身不表达促进生长的基因 母系印记母系印记哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学 结论结论：根据营养冲突假说，根据营养冲
40、突假说，母方使那些能促进胚母方使那些能促进胚胎和胎盘生长的基因发生印记，而父方却使那些胎和胎盘生长的基因发生印记，而父方却使那些抑制其生长的基因发生印记抑制其生长的基因发生印记，即父本表达的印记，即父本表达的印记基因是促进生长的基因，母本表达的印记基因是基因是促进生长的基因，母本表达的印记基因是抑制生长的基因抑制生长的基因 *大部分印记基因的功能支持冲突假说大部分印记基因的功能支持冲突假说*卵生动物不存在印记基因卵生动物不存在印记基因哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学与与现实的矛盾：的矛盾：一些印一些印记基因与生基因与生长无关；无关；一些与生一些与生长有关的印有关的印
41、记基因在其他物种中是非印基因在其他物种中是非印记的；的；一些父系印一些父系印记基因促基因促进生生长，母系印，母系印记基因抑制生基因抑制生长；哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学2、适应假说、适应假说 印记是一种防御机制，可以区分两个亲本印记是一种防御机制，可以区分两个亲本的基因组，从而防止孤性生殖、染色体增加或的基因组，从而防止孤性生殖、染色体增加或丢失、不利的体细胞突变等现象的发生。鱼类丢失、不利的体细胞突变等现象的发生。鱼类有单性生殖，鸟类有孤雌生殖，因而这些物种有单性生殖，鸟类有孤雌生殖，因而这些物种中不存在印记。中不存在印记。哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学问题与展望问题与展望为何印记？为何印记？是进是进化还化还是退是退化？化？是大自然对生命无是大自然对生命无节制繁衍的制约？节制繁衍的制约？强调两性和强调两性和谐、共生？谐、共生？哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学为什么为什么DNA甲基化能够甲基化能够区分父系印区分父系印记基因、母记基因、母系印记基因系印记基因和非印记基和非印记基因？因？如何印记？如何印记？差异甲基化是印差异甲基化是印记的原因还是结记的原因还是结果？果？问题与展望问题与展望哈工大遗传学哈工大遗传学第十六章表观遗传学第十六章表观遗传学
