组蛋白的修饰[共21页]

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1、组蛋白的甲基化组蛋白的甲基化核小体核小体在在哺哺乳乳动动物物基基因因组组中中，组组蛋蛋白白则则可可以以有有很很多多修修饰饰形形式式. .。一一个个核核小小体体由由两两个个H2AH2A，两两个个H2BH2B，两两个个H3H3，两两个个H4H4组组成成的的八八聚聚体体和和147bp147bp缠缠绕绕在在外外面面的的DNADNA组组成成. . 组组成成核核小小体体的的组组蛋蛋白白的的核核心心部部分分状状态态大大致致是是均均一一的的，游游离离在在外外的的N-N-端端则则可可以以受受到到各各种种各各样样的的修修饰饰，包包括括组组蛋蛋白白末末端端的的乙乙酰酰化化，甲甲基基化化，磷磷酸酸化化，泛泛素素化化，

2、ADPADP核核糖糖基基化化等等等等，这这些些修修饰饰都都会会影影响响基基因的转录活性。因的转录活性。甲基化的定义甲基化的定义甲甲基基化化（英英语语：MethylationMethylation）是是指指向向底底物物分分子子引引入入甲甲基基的的过程，一般是指由甲基转移酶催化以过程，一般是指由甲基转移酶催化以甲基取代氢原子。甲基取代氢原子。在在生生物物系系统统内内，甲甲基基化化是是由由酶酶来来催催化化。甲甲基基化化可可以以涉涉及及在在重重金金属属的的修修饰饰、基基因因表表现现的的调调整整、蛋蛋白白质质功功能能调调整整、及及核核糖核酸（糖核酸（RNARNA）的代谢。）的代谢。组蛋白上的甲基化修饰组

3、蛋白上的甲基化修饰组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化 组蛋白上的甲基化修饰组蛋白上的甲基化修饰组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化 组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点组组蛋蛋白白赖赖氨氨酸酸甲甲基基化化主主要要发发生生在在组组蛋蛋白白H3H3 和和H4H4上上。目目前前研研究究较较多多的的有有6 6个个位位点点, , 其其中中有有5 5个个存存在在于于H3H3组组蛋蛋白白, ,它它们们分分别别位位于于N-N-末末端端( (H3K4H3K4、H3K9H3K9、H3K27 H3K27 和和H3K36H3K3

4、6) )和和球球状状区区域域中中( (H3K79H3K79),),另另一一个个位位于于H4H4组组蛋蛋白白赖赖氨氨酸酸N N 末末端的端的K20K20，还可发生在，还可发生在H1H1的的N N端。端。H3-K9,H3-K27,H4-K20H3-K9,H3-K27,H4-K20的的甲甲基基化化与与染染色色体体的的钝化过程钝化过程有关。有关。H4-K9H4-K9的的甲甲基基化化可可能能与与大大范范围围的的染染色色质质水水平平的抑制的抑制有关。有关。H3-K4, H3-K4, H3-K36, H3-K36, H3-K79 H3-K79 位位的的甲甲基基化化与与染染色色体体转转录录激激活活过过程程有有

5、关关, ,其其中中H3-K4H3-K4的的单单甲甲基基化化修修饰饰可可以以对对抗抗H4-K9H4-K9甲甲基基化化所所导导致致的的基基因因抑抑制。制。组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组组蛋蛋白白赖赖氨氨酸酸甲甲基基化化修修饰饰是是由由组组蛋蛋白白赖赖氨氨酸酸甲甲基基转转移移酶酶和和组组蛋蛋白白去去甲甲基基化化酶酶( (HistoneHistone demethylasesdemethylases) )两大酶类所催化。两大酶类所催化。组组蛋蛋白白赖赖氨氨酸酸甲甲基基转转移移酶酶( (HKMTsHKMTs) )能能够够特特异异地地使使组组蛋蛋白白赖赖氨氨酸酸发发生生甲甲基基化化修修饰饰, ,

6、并并可可能能使使修修饰饰位位点点出出现现不不同同的的甲甲基基化化状状态态, , 如如单单甲甲基基 化化 (me1)(me1)、 双双 甲甲 基基 化化 (me2)(me2)和和 三三 甲甲 基基 化化(me3)(me3)。组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组组蛋蛋白白去去甲甲基基化化酶酶能能够够催催化化组组蛋蛋白白赖赖氨氨酸酸发发生生去去甲甲基基化化反反应。目前发现的组蛋白去甲基化酶有两类应。目前发现的组蛋白去甲基化酶有两类: : LSD1 LSD1 和和JHDMJHDM。赖赖氨氨酸酸特特异异性性去去甲甲基基酶酶1 1(Lysine-specific (Lysine-specific dem

7、ethylase1, demethylase1, LSD1), LSD1), 它它是是一一种种氨氨基基酸酸氧氧化化酶酶, , 能能够够移移去去H3K4H3K4上上的的甲甲基基, , 抑抑制制基基因因表表达达。LSD1LSD1的的去去甲甲基基功功能能有有一一定定的的选选择择性性, ,它它能能够够移移去去H3K4me2H3K4me2和和H3K4me1H3K4me1上上的的甲甲基基, ,但但不不能能移移去去H3-K4me3 H3-K4me3 上上的甲基。的甲基。JHDMJHDM是是另另外外一一类类含含JmjCJmjC结结构构域域的的组组蛋蛋白白去去甲甲基基化化酶酶, ,它它能能够够特特异异性性地地移

8、移去去组组蛋蛋白白上上的的甲甲基基。JHDM JHDM 蛋蛋白白现现有有3 3 个个亚亚家家族族: : JHDM1JHDM1、 JHDM2JHDM2和和 JHDM3JHDM3。 JHDM1JHDM1能能 去去 除除 H3K36me2H3K36me2和和H3K36me1 H3K36me1 上上的的甲甲基基;JHDM2;JHDM2能能特特异异性性地地去去除除组组蛋蛋白白H3K9me2H3K9me2和和 H3K9me1 H3K9me1 上上 的的 甲甲 基基 ;JHDM3(;JHDM3(也也 称称 为为 JMJD2)JMJD2)能能 够够 移移 去去H3K9me3H3K9me3、H3K9me2H3K

9、9me2、H3K36me3 H3K36me3 H3K36me2H3K36me2上上的的甲甲基基。现现在在又又发发现现JARIDJARID能能够够清清除除H3K4me3H3K4me3和和H3K4me2 H3K4me2 上上的的甲甲基基,JMJD3,JMJD3和和UTX UTX 能够特异性地去除能够特异性地去除H3K27H3K27上的甲基。上的甲基。组蛋白上的甲基化修饰组蛋白上的甲基化修饰组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化 组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组组蛋蛋白白精精氨氨酸酸甲甲基基化化位位点点都都在在H3H3组组蛋蛋白白上上，为为H3-R2, H3-

10、R2, H3-H3-R4, H3-R17, H3-R26, R4, H3-R17, H3-R26, 它们都可以它们都可以增强转录增强转录。真核细胞中真核细胞中, ,甲基化精氨酸有三种甲基化精氨酸有三种: : N NG G- - 单甲基化精氨酸单甲基化精氨酸(MMA)(MMA)N NG GN NG G( (不对称不对称) )- - 二甲基化精氨酸二甲基化精氨酸( (aDMAaDMA) ) N NG GN NG G( (对称对称) )- -二甲基化精氨酸二甲基化精氨酸( (sDMAsDMA).).组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化组组 蛋蛋 白白 精精 氨氨 酸酸 甲甲 基基 转转 移移 酶酶

11、（ protein protein arginine arginine methyltrransferases,PRMTsmethyltrransferases,PRMTs） 能能 够够 将将 S-S-腺腺 苷苷 甲甲 硫硫 氨氨 酸酸（AdoMetAdoMet）上上的的甲甲基基转转移移到到靶靶蛋蛋白白精精氨氨酸酸残残基基末末端端的的胍胍基基上上，反反应应最最初初产产生生单单甲甲基基化化精精氨氨酸酸，也也可可连连续续两两次次催催化化得得到到非非对对称称双双甲甲基基精精氨氨酸酸(sDMA)(sDMA)，或或对对称称的的双双甲甲基基精精氨氨酸酸（aDMAaDMA）。）。组蛋白精氨酸甲基化组蛋白精氨

12、酸甲基化催催化化组组蛋蛋白白精精氨氨酸酸去去甲甲基基酶酶主主要要有有两两个个：一一个个是是肽肽基基精精氨氨酸酸 去去 亚亚 胺胺 基基 酶酶 4 4（ peptide peptide arginine arginine deiminase deiminase 4,PADI/PAD44,PADI/PAD4）, ,它它能能将将蛋蛋白白质质内内单单甲甲基基化化的的精精氨氨酸酸脱脱去去加加甲甲基基和和亚亚胺胺基基，进进而而转转化化为为瓜瓜氨氨酸酸，因因此此这这一一过过程程常常被被称称为为去去亚亚胺胺基基化化(demination)(demination)或或瓜瓜氨氨酸酸化化（citrullinatio

13、ncitrullination）另另一一个个酶酶是是JmjCJmjC区区域域包包含含带带白白6 6（JmjC JmjC domain-containing domain-containing 6 6 protein,JMJD6protein,JMJD6）, ,它它能能够够特特异异地地将将精精氨氨酸酸上上的的甲甲基基通通过过羟基化的过程转化为甲醛，进而实现甲基的脱离。羟基化的过程转化为甲醛，进而实现甲基的脱离。组蛋白上的甲基化修饰组蛋白上的甲基化修饰组组蛋蛋白白精精氨氨酸酸甲甲基基化化是是一一种种相相对对动动态态的的标标记记，精精氨氨酸酸甲甲基基化化与与基基因因激激活活相相关关，而而H3H3和和

14、H4H4靶靶精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。关。 组蛋白组蛋白赖氨酸甲基赖氨酸甲基化似乎是化似乎是基基因表达调控因表达调控较为稳定的较为稳定的修饰，作用修饰，作用也较复杂。也较复杂。组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化 及及DNA DNA 甲基化的联系甲基化的联系关关于于组组蛋蛋白白修修饰饰与与DNADNA甲甲基基化化之之间间的的相相互互作作用用, ,目目前前有有以以下下几几种种推推测测: :甲甲基基化化的的CpGCpG连连接接蛋蛋白白(MBD)(MBD)募募集集组组蛋蛋白白去去乙乙酰酰化化酶酶复复合合物物, ,使使得得组组蛋蛋白白尾尾端端便便于

15、于被被HMTsHMTs甲甲基基化化; ;染染色色体体上上, ,组组蛋蛋白白被被高高度度乙乙酰酰化化, ,含含有有MBDMBD的的HMTsHMTs可可直直接接结结合合组组蛋蛋白白并并将将其其甲甲基基化化; ;甲甲基基化化的的组组蛋蛋白白尾尾端端可可募募集集DNMTsDNMTs, ,导致导致DNADNA甲基化甲基化, ,使基因长期沉默。使基因长期沉默。组蛋白修饰与DNA 甲基化之间相互作用模式组蛋白甲基化在生命体中的作用组蛋白甲基化在生命体中的作用组组蛋蛋白白上上的的甲甲基基化化, , 不不仅仅在在真真核核细细胞胞染染色色质质的的遗遗传传外外修修饰饰中中占占有有中中心心地地位位, , 对对细细胞胞

16、分分化化、发发育育、基基因因表表达达、基基因因组组稳稳定定性性及及癌癌症症研研究究等等均均有有深深远远的的影影响响. . 其其他他类类型型的的甲甲基基化化及及甲甲基基化化酶酶在在生生命命体体中中也也有有十十分分重重要要的的作作用用。组组蛋蛋白白甲甲基基化化的的异异常常或或甲甲基基化化酶酶的的突突变常会导致疾病的发生变常会导致疾病的发生。 甲基化与癌甲基化与癌将将能能使使组组蛋蛋白白特特异异性性修修饰饰的的酶酶比比喻喻为为“写写手手（writerswriters）”，将将能能除除去去组组蛋蛋白白修修饰饰的的酶酶比比喻喻为为“擦擦皮皮（eraserserasers）”，将将能能识识别别组组蛋蛋白白特特异异性性修修饰饰并并与与其其结结合合的的蛋蛋白白比比喻喻为为“读读者者（readersreaders）”，这这样样就就构构成成了了“书书写写（writingwriting）”, ,“阅阅读读（reading reading ）”和和“涂涂去去（erasingerasing）”的的环环路路，调调节节局局部部染染色色质的生物学活性和基因表达质的生物学活性和基因表达。谢谢观赏！谢谢观赏！