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1、 华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗是临床中的重要问题。但是，华法林在中国的使用率非常低，原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。更重要的原因是临床医生高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为心血管医生经常面临的临床问题。在我国华法林具有重要临床地位与广泛应用价值。 凝血、溶血过程示意图 凝血过程凝血过程 血栓溶解过程血栓溶解过程 血管损伤血管损伤 组织损伤组织损伤 血小板因子血小板因子 某些凝血因子某些凝血因子 凝血活素复合体凝血活素复合体 某些凝血因子某些凝血因子 纤
2、维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶原 血浆激活因子血浆激活因子 组织激活因子组织激活因子 链激酶、尿激酶等链激酶、尿激酶等 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白溶酶纤维蛋白溶酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物 （形成血栓）（形成血栓） （血栓溶解）（血栓溶解）凝血过程（抗凝药种类抗凝药种类1.凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素；2.凝血酶直接抑制剂： 达比加群酯、比伐卢定；3.维生素K拮抗剂：华法林4.X因子抑制剂： 利伐沙班、阿哌沙班） 抗栓治疗策略抗栓治疗策略血栓形成或栓塞是心脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死和致残的直接原因，没有血栓就没有事件。
3、动脉血栓以白血栓为主，主要由血小板和少量纤维蛋白组成，抗血小板药物占有重要地位。静脉血栓以红血栓为主，含大量红细胞和纤维蛋白，主要是凝血系统被激活，抗凝治疗为主。决定治疗策略时，首先进行危险分层，然后根据疾病的病生理 特点选择有效的药物，要平衡抗栓带来的获益和风险。华法林华法林1.作用：华法林是双香豆素衍生物，通过抑制对维生对维生素素K依赖性凝血因子依赖性凝血因子、发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。 2.特点：华法林胃肠道吸收快，生物利用度高。几乎完全通过肝脏代谢
4、；主要通过肾脏排除。3.禁忌：1.围手术期或外伤；2.明显肝肾功能损害；3.中重度高血压（160/100mmHg）；4.凝血功能障碍伴有出血倾向；5.活动性消化性溃疡；5.妊娠；6.其他出血性疾病.4.不良反应：常见的是出血；还有罕见的不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3-8天出现华法林使用要点 一般起始剂量为每天3mg，INR达标后给予维持量。u对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量相应减少。u一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。如需快速抗凝，同时给予肝素或低分子量肝素5天以上，INR达到目标范围后2天停用肝素。华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到IN
5、R连续两天在目标范围内 ，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。 服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月 监测一次INR。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20，调整剂量后注意加强监测。 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1-2周u华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。u教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服
6、药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。 ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围INR 2.03.0，目标值2.5 预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞 ；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤 INR 2.53.5，目标值3.0 机械瓣换瓣（高危）； 急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR 2.03.0，目标值2.5 主动脉双叶机械性瓣膜影响影响INRINR的因素的因素Vit K、利福平、泻、利福平、泻药、苯妥英钠、苯药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等巴比妥
7、、螺内酯等阿司匹林、红霉素、阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参等汀类、丹参等药物药物水肿、华法林耐药、水肿、华法林耐药、甲低等甲低等肝脏疾病、心衰、甲肝脏疾病、心衰、甲亢等亢等疾病疾病降低降低INR升高升高INR因素因素华法林长期治疗的病人对饮食中维华法林长期治疗的病人对饮食中维K的的变化非常敏感。维变化非常敏感。维K主要来自植物中的主要来自植物中的叶绿醌，它能通过华法林非敏感途径生叶绿醌，它能通过华法林非敏感途径生成成KH2，抵消华法林的抗凝作用。富含，抵消华法林的抗凝作用。富含维维k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿
8、叶蔬菜。鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。华发林的量效关系受遗传和环境因素影华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。响。 (1)编码细胞色素编码细胞色素P450的基因突变的基因突变(2)肝脏酶遗传多态性肝脏酶遗传多态性与低剂量使用与低剂量使用华法林时高出血并发症有关华法林时高出血并发症有关HAS-BLEDHAS-BLED出血出血风险积分分字母字母临床特点床特点计分分H H高血高血压1 1A A肝、肝、肾功能异常（各功能异常（各1 1分）分）1 1或或2 2S S卒中史卒中史1 1B B出血史出血史1 1L LINRINR值波波动1 1E E老年（如年老年（如年龄6565岁）1 1D D药物或嗜酒（各物或
9、嗜酒（各1 1分）分）1 1或或2 2最高最高值9 9分分积分积分3 3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分积分0-20-2分，出血低风险分，出血低风险INRINR增高或发生出血性并发症的处理增高或发生出血性并发症的处理出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险也增高，抗凝治疗的获益可能更大。因此，只要具备抗凝治疗适应证仍应进行抗凝治疗。 分类分类需采取的措施需采取的措施INR3.0INR3.0，但，但5.05.0，无出血并发症，无出血并发症减量或停服一次减量或停服一次INR5.0INR5.0，但，但9.09.0，无出血并发症，无出血并发症停华法林；肌注停
10、华法林；肌注VitKVitK1 1（1-2.5mg1-2.5mg），），6-126-12小时后复查小时后复查INRINRINRINR，INRINRINRINR3 3 3 3后重新后重新后重新后重新以小剂量以小剂量以小剂量以小剂量华法林开始治疗华法林开始治疗INR9.0INR9.0INR9.0INR9.0，无出血并发症无出血并发症停华法林；肌注停华法林；肌注VitKVitK1 1（5mg5mg），），6-126-12小时后复查小时后复查INRINRINRINR，INRINRINRINR3 3 3 3后重新以小后重新以小后重新以小后重新以小剂量剂量剂量剂量华法林开始治疗。若患者具有出华法林开始治疗
11、。若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子血高危因素，可考虑输注凝血因子严重出血（无论严重出血（无论INRINR水平如何）水平如何）停华法林；静滴停华法林；静滴VitKVitK1 1（5mg5mg），输注），输注凝血因子，随时监测凝血因子，随时监测INRINR，稳定后重，稳定后重新评估华法林治疗的必要性新评估华法林治疗的必要性特殊问题的抗凝治疗 u手术病人：多数病人术前4-5天停用华法林，手术时INR降到正常（1.2）。口服K1（2.5mg），华法林空白期可减少到2天；术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素;血栓栓塞风险较低者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（IN
12、R7575岁（岁（A A） 1 1 2 2糖尿病（糖尿病（D D） 1 1 1 1卒中卒中/TIA/TIA/血栓栓塞病史（血栓栓塞病史（S S） 2 22 2血管疾病（血管疾病（V V） 1 1年龄年龄65-7465-74岁（岁（A A） 1 1性别（女性）（性别（女性）（ScSc） 1 1最高积分最高积分 6 69 9老新0分：分：一般无需抗凝治疗一般无需抗凝治疗; 1分：分：ASA 或华法林或华法林，倾向于给予华法林; 2分分: 华华法林法林特殊特殊房颤房颤人群的抗凝治疗人群的抗凝治疗稳定型心绞痛与外周动脉疾病：稳定型心绞痛与外周动脉疾病：仅应用华法林治疗。仅应用华法林治疗。不稳定型心绞痛
13、与冠状动脉支架置入术后：不稳定型心绞痛与冠状动脉支架置入术后： 置入金属裸支架的房颤患者可短期（置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后周）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗。抗凝治疗。 置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应
14、治疗依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少少6个月），之后给予华法林加氯吡格雷（个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。 特殊特殊房颤房颤人群的抗凝治疗人群的抗凝治疗心梗心梗急性期急性期: :可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和肝素、或
15、比伐卢定和/ /或糖蛋白或糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抑制剂，随后应用三抑制剂，随后应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-63-6个月。个月。若出血风险较低而血栓栓塞风险较高若出血风险较低而血栓栓塞风险较高，可用华法林与氯吡格可用华法林与氯吡格雷或阿司匹林（加胃粘膜保护剂）治疗雷或阿司匹林（加胃粘膜保护剂）治疗1212个月。个月。此后单独应此后单独应用华法林长期治疗。用华法林长期治疗。急性缺血性卒中：急性缺血性卒中：急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病或梗死
16、后出血的风险，因此不推荐为发病2 2周以内的缺血性卒周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。发病中患者进行抗栓治疗。发病2 2周以后若无禁忌证应开始抗栓治周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。 基本概念基本概念u肺栓塞（肺栓塞（PE):是以各种栓子堵塞肺动脉的一组疾病的总称，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、是以各种栓子堵塞肺动脉的一组疾病的总称，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞等。羊水栓塞、空气栓塞等。u肺血栓栓塞症（肺血栓栓塞症（PTE):是指来源于静脉系统或右心血栓堵塞肺动脉或其分枝引起肺循环障是指来源于静脉系统或右心血栓堵塞肺动
17、脉或其分枝引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。碍的临床和病理生理综合征。u肺动脉血栓形成肺动脉血栓形成:指肺动脉病变基础上（如肺血管炎、白塞氏病等）原位血栓形成，多见于指肺动脉病变基础上（如肺血管炎、白塞氏病等）原位血栓形成，多见于肺小动脉，并非外周静脉血栓脱落所致肺小动脉，并非外周静脉血栓脱落所致.u深静脉血栓形成（深静脉血栓形成（DVT): 纤维蛋白、血小板、红细胞等血液成份在深静脉管腔内形成凝血纤维蛋白、血小板、红细胞等血液成份在深静脉管腔内形成凝血块（血栓）。块（血栓）。u肺梗死（肺梗死（PI): 是指肺栓塞发生后引起肺组织出血或坏死。是指肺栓塞发生后引起肺组织出血或坏死。u静脉血栓
18、栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTE): PTE 和和DVT是同一疾病过程中两个不同阶段，是同一疾病过程中两个不同阶段， 统称为统称为VTE.u周围动脉疾病(PAD):最常受累的周围动脉依次为胭动脉、胫动脉、腹主动脉、髂动脉、颈动脉、椎动脉、肠系膜动脉、肾动脉及头臂动脉，以下肢动脉粥样硬化性疾病(LFJAD)最常见预防和治疗静脉血栓栓塞症 1.预防深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症:一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素重叠后长期替代。例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华
19、法林抗凝应该至少延长到损伤1周后。 2.深静脉血栓形成和肺栓塞急性期:普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的风险。 3.通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果静脉血栓栓塞症的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应长期抗凝治疗。 4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) :华法林终生治疗。 PE溶栓与溶栓与抗凝治疗治疗u心源性休克及/或持续低血压的高危肺栓塞：在急性肺栓塞发病或复发后2周以内。如无绝对禁忌证，应溶栓治疗：尿激酶：4400IU/Kg静脉负荷量10min，继以
20、4400IU/Kg/h维持12-24小时；快速给药：300万IU静点2小时uPE抗凝治疗：华法林，初期应与肝素（普通肝素、低分子量肝素、磺达肝素）重叠使用，直到INR达标（2.03.0）2天后再停用肝素。急性肺栓塞的抗凝，一般至少需要3个月。慢性血栓栓塞性肺动脉高压者；再次发生的无诱发因素的肺栓塞；静脉血栓栓塞危险因素长期存在者等应长期抗凝。u高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。u中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。u注：阿司匹林和氯比格雷不推荐应用于治疗静脉血栓。心脏瓣膜病的华法林抗凝：1、 风湿性二尖瓣病并窦性心律：左心房大于55mm或左房血栓； 2 、风湿性二尖瓣病并房颤动或发生过栓塞。 3
21、、原因不明的卒中并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服阿司匹林卒中复发 4 、植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。 5、 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为 2.03.0，而二尖瓣置换术后或植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.53.5。 6 、植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎，首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。 心脑血管疾病的一级预防 (1)合并下述3项及以上危险因素者，建议服用阿司匹林:男性50岁或女性绝经期后、高血压血压控制到150/90mmHg、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖(体质指数28kg/mz)、早发心脑血管疾病家族史（男55岁、女65岁发病史）、吸烟。 (2)合并CKD的高血压患者建议使用阿司匹林。（3）对阿司匹林禁忌或不能耐受者，氯吡格雷替代（4）胃肠道出血高危患者服用抗血小板药物，联合应用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂。溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，先治愈溃疡病并根除幽门螺杆菌 。
