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1、药品生产质量管理要素u中国大冢制药有限公司 李量2011.8.21WHO对药品生产企业的分类u病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。当不错。u反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。题的时候我们都做大量的工作。u前瞻型公司前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问题并积我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。极采取措施。u自觉型公司：符合药品自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们对于我们来讲是我们日常的生活方式。日常的生活方式。学习新版GMP的感受质量管理体系建设；风
2、险管理；持续改进；向国际标准看齐；提供信任“所有行动都要有记录，没有记录的行动就没有行动”；人员与培训；时间紧迫。质量管理体系ISO9001需要证实其有能力稳定地提供满足顾客和适用法规要求的产品；通过体系的有效应用，包括持续改进体系的过程以及保证符合顾客与适用的法定要求，旨在增强顾客满意。ICH Q10建立、实施和维护一个体系，使得销售的产品具有满足病患、健康保健专家、管制部门（包括符合管制文件）和客户要求的质量属性。2010版GMP第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一
3、部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。质量体系的要素QMS验证管理验证管理偏差管理偏差管理变更控制变更控制CAPA风险管理风险管理年度回顾年度回顾供应商管理供应商管理文件管理文件管理培训管理培训管理过程控制过程控制投诉、不良投诉、不良反应、召回反应、召回自检自检风险管理2011.8.21中国大冢制药有限公司中国大冢制药有限公司2010版GMP 对质量风险管理的要求第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通
4、、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。风险所有类型和规模的组织都面临内部和外部因素的影响，使得它不能确定是否及何时实现其目标。这种对一个组织的目标影响的不确定性既是“风险”。（ISO 31000）“风险”是危害发生的可能性和严重性。（ICH Q9）风险种类u企业面临的风险：u市场风险u产品风险u经营风险u投资风险u外汇风险u人事风险u体制风险u并购风险u自然灾害风险u公关风险u政策风险u外交风险风险的处置办法回避风险风险过大时。减少风险无法回避，力求减少。接受风
5、险量力而行，承担风险。转移风险风险回回顾 风风险险信信息息的的交交流流 风险评估估风险评价价不接受不接受风险控制控制风险分析分析风险消减消减风险识别事件的回事件的回顾风险的接受的接受开始开始风险管理程序管理程序风险管理的管理的结果果风风险险评评估估的的工工具具 ICH Q9ISO 31000 a）创造并保护价值）创造并保护价值b）整个组织流程的组成）整个组织流程的组成部分部分c）决策的一部分）决策的一部分d）明确涉及的不确定性）明确涉及的不确定性e）系统的、有组织的、）系统的、有组织的、及时的及时的f）基于适当的有效信息）基于适当的有效信息g）定制的）定制的h）考虑人力和文化因素）考虑人力和文
6、化因素i）透明的、包容的）透明的、包容的j）动态的、迭代的、适）动态的、迭代的、适应变化的应变化的k）利于组织持续改进）利于组织持续改进沟沟通通与与协协商商监监视视与与回回顾顾环境建设环境建设风险识别风险识别风险分析风险分析风险评价风险评价风险处理风险处理风险评估风险评估流程流程指令与承诺指令与承诺设计风险设计风险管理的框架管理的框架对框架进行对框架进行监视与回顾监视与回顾实施风险实施风险管理管理对框架对框架持续改进持续改进框架框架15 constant ratios死亡事件重大事故轻微事故经验教训夯实金字塔基础是解决金字塔顶部问题最有效的方式风险管理u 风险管理 风险排除质量风险管理是在整个
7、产品生命周期内对药品的质量风险进行质量风险管理是在整个产品生命周期内对药品的质量风险进行评估、控制，交流和审核的系统。（评估、控制，交流和审核的系统。（ICH Q9）质量风险管理 风险识别+ 风险分析+ 风险评估+ 控制风险= 风险管理确认发生的可能性和后果计算风险的大小对其采取一些措施识别可能发生的错误进行质量风险管理管理框架建立风险评估小组、工作流程。人力资源专业技术人员库培训提高专业知识与风险意识及风险工具的使用工作流程风险识别（风险点）根据依据无菌制剂的特点重点关注防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染厂房设备生产工艺无菌检查物料和中间产品人员厂房u厂房设计、布局和建造u关键操作区的空
8、气流向u洁净区的压差及压差梯度u洁净区的清洁和消毒u环境监控（包括动态监控）uHVAC系统的维护和监控设备u生产、清洁、消毒或灭菌的适应性u布置和安装u关键参数控制和记录仪表的校准u设备的确认、维护和维修u设备的清洁、消毒或灭菌u设备验证生产用水u 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应确保供水达到质量标准。u水系统的运行能力。u注射用水的生产、贮存和分配方式与生产相适应。u水系统验证。生产工艺（1）u配制工序u操作区的设置和洁净度级别u配制设备的选型u称量操作u称量记录u防止污染和交叉污染的措施生产工艺（2）u过滤工序u过滤器的安装位置u过滤器的相关信息u过滤器完整性试验的方法u过滤前后
9、的完整性试验和记录u过滤器的更换、消毒或灭菌u发现过滤器出问题后的处理生产工艺（3）u（无菌）灌装工序u关键操作区和生产设备u（无菌）灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理u生产用气体u人员的无菌操作u装量控制u培养基模拟灌装验证u检验样品的取样生产工艺（4）u灭菌工序u待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量u灭菌工艺条件u灭菌设备关键控制参数的控制和记录仪表的校准设备维护和维修u灭菌的记录u灭菌工艺的验证u无菌检验样品的取样无菌检验u无菌室及环境监控u取样计划u取样量和检验量u培养基和菌种管理u无菌检验方法及验证u样品表面消毒处理u阳性检验结果的调查和处理物料u质量标准u取样和检验u保管u供
10、应商管理与审计u供应商的变更中间产品的质量控制u无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况。u已配制的中间产品含量检测u澄清度检查u可见异物检查人员u人员的培训u人员的卫生u体检档案和汇总u洁净区内人员的工作服及穿着u无菌操作31风险分析风险分析是对已识别危害的相关风险的估计，是对危害发生的可能性和严重性的定性或定量规程。风险是危害发生几率和严重程度的综合 风险= 几率 严重程度 风险= (P S)u风险评估：基本的人类本能。因此，受人类主观性和可变性影响u风险评估方法u严谨、系统化u有记录(并由此可进行审核)u据此采取措施风险评估 风险控制包括为了降低和/或接受风险所做的决定。目的是将风险降低到一个可接受的水平。重点：风险是否在可接受水平上？如何在利益、风险和资源上达到平衡？控制已知风险时新的风险是否会出现？定期回顾将风险管理看作一个持续的质量管理的过程。运用相关知识与信息对风险评估进行回顾分析，以期不断完善。案例：uQRM计划的一般格式日期、起草人（一般为本次风评组织者）目的、范围、职责：QA、相关部门小组成员简介过程要求：记录、报告、CAPA风险因素寻找和判定要求风险因素严重程度评定表风险分析工具确定风险控制措施风险对策评价风险管理报告
