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1、降糖药价值的综合评价降糖药价值的综合评价临床研究将临床研究将HbA1c作为评价血糖控制的重要标准作为评价血糖控制的重要标准以上研究目的均为研究常规降糖与强化降糖对并发症的影响，并均以以上研究目的均为研究常规降糖与强化降糖对并发症的影响，并均以HbA1c作为评价指标作为评价指标研究名称研究名称入组时的入组时的HbA1c(%)强化组的强化组的HbA1c(%)标准组的标准组的HbA1c(%)UKPDS7.17.97.0DCCT9.07.19.0ACCORD8.36.47.5ADVANCE7.56.87.3VADT9.46.98.4Lancet 2009; 373: 176572.N Engl J M
2、ed 2007;356:1842-52.“疗效疗效”是是T2DM研究中最主要的研究目标研究中最主要的研究目标以以“Efficacy，type 2 diabetes”和和“safety，type 2 diabetes”为关键词检为关键词检索索PubMed上题目包含这些关键词的临床研究文章上题目包含这些关键词的临床研究文章+ type 2 diabetes5项强化降糖研究荟萃分析：项强化降糖研究荟萃分析：强化降糖对心血管事件和全因死亡影响不同强化降糖对心血管事件和全因死亡影响不同终点点 比比值比比 (95% CI) 非致死性心梗非致死性心梗 0.83 (0.750.93)冠心病事件冠心病事件 0.
3、85 (0.770.93)卒中卒中 0.93 (0.811.06)全因死亡全因死亡 1.02 (0.871.19)倾向强化治疗倾向强化治疗倾向标准治疗倾向标准治疗Lancet 2009; 373: 176572纳入了纳入了UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT和和ACCORD研究中强化治疗研究中强化治疗17267例和标准治疗例和标准治疗15773例患者。例患者。0.40.60.81.0 1.21.41.61.82.0强化降糖强化降糖全面获益全面获益全面获益取决于多种因素全面获益取决于多种因素3.55303.50干预干预时间（年）时间（年）ADVANCEACCORDUKPDS0
4、810UKPDSADVANCEACCORD病程（年）病程（年）严格血糖严格血糖控制使心控制使心血管受益血管受益中性结果中性结果死亡率增加死亡率增加7.06.56.4HbA1c(%)长病程的长病程的2型糖尿病患者，希望通过短型糖尿病患者，希望通过短期强化治疗即可全面获益是不现实的期强化治疗即可全面获益是不现实的还需要关注还需要关注HbA1c以外的因素以外的因素强化降糖的心血管获益与干预时机相关强化降糖的心血管获益与干预时机相关1,41,21,00,80,60,403691215182124糖尿病糖尿病 持持续时间(年年)P=0.0001CVD危危险比比早早晚晚Circulation. 2009;
5、119:351-357强化降糖的心血管获益与心血管病史相关强化降糖的心血管获益与心血管病史相关N Engl J Med 2008;358:2545-59.ACCORD研究：心血管复合终点研究：心血管复合终点亚组亚组总体总体之前的心血管事件之前的心血管事件 否否 是是患者数患者数 事件数事件数10251 7236643 3303608 393危害比危害比P值值0.04倾向强化组倾向强化组倾向标准组倾向标准组0.6 1 1.4 强化降糖的生存获益与基线强化降糖的生存获益与基线HbA1C相关相关ADA 2009年会年会ACCORD研究最新亚组分析：全因死亡研究最新亚组分析：全因死亡亚组亚组HbA1C
6、 7.5 7.5-8.4 8.5+ 死亡率死亡率%(n)标准组标准组 强化组强化组4.40%(1022) 4.83(1036)4.09%(2200) 4.18(2226)3.60%(1887) 6.14(1857)危害比危害比P值值0.0444倾向强化组倾向强化组倾向标准组倾向标准组0 1 2 3 4 HbA1c不能反映血糖异常的全部不能反映血糖异常的全部Monnier L, et all. Diabetes Care 31:S150, 2008 血糖波动血糖波动：急性血糖变化激活氧：急性血糖变化激活氧化应激，直接导致内皮功能障碍化应激，直接导致内皮功能障碍餐后血糖餐后血糖：心血管：心血管事件
7、独立危险因素事件独立危险因素HbA1cHbA1c空腹血糖空腹血糖：作为胰岛：作为胰岛素抵抗的直观标准素抵抗的直观标准并发症风险并发症风险 餐后餐后2 2小时血糖小时血糖Lancet 1999;354:617621. 餐后血糖同样是心血管事件独立危险因素餐后血糖同样是心血管事件独立危险因素DECODE研究研究血糖升高仅是血糖升高仅是2型糖尿病和型糖尿病和CVD的的共同危险因素之一共同危险因素之一J Clin Endocrinol Metab 2008 Oct;93(10):3671-89. 高血压高血压高血压高血压趋血栓趋血栓趋血栓趋血栓状态状态状态状态血糖血糖血糖血糖升高升高升高升高LDLcL
8、DLc升高升高升高升高促炎促炎促炎促炎状态状态状态状态腰围腰围腰围腰围增大增大增大增大低低低低HDLcHDLc甘油三甘油三甘油三甘油三酯升高酯升高酯升高酯升高2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病心血管疾病心血管疾病心血管疾病心血管疾病Kong APS et al. Diabetes Care 2007;30:953-959全面控制危险因素才可有效降低糖尿病患者全面控制危险因素才可有效降低糖尿病患者心血管疾病风险心血管疾病风险0.200.180.160.140.120.100.080.060.040.020.00CHD的累积发生率的累积发生率 (%)未达到目标未达到目标达到达到1个目标个目标达
9、到达到2-3个目标个目标012345678910观察时间观察时间 (年年)中国中国2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=6385)目标：目标：HbA1C 7 %血压血压 130/80 mmHgLDL 胆固醇胆固醇 2.6 mmol/lSTENO-2随访随访13年结果年结果: 多重危险干预显著降低多重危险干预显著降低CVD风险风险多重危险因素干预：降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平多重危险因素干预：降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平主要复合终点：复合主要复合终点：复合 CV 死亡、非致死性心梗、死亡、非致死性心梗、 CABG、PCI、非致死性卒中、因、非致死性卒中、因PAD截肢或手术截肢或手术N
10、Engl J Med 2008;358:580-91.随访时间（年）随访时间（年）常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗P0.001任何心血管事件的任何心血管事件的累计发生率（累计发生率（%）STENO-2随访随访13年结果年结果: 多重危险干预显著降低全因死亡风险多重危险干预显著降低全因死亡风险N Engl J Med 2008;358:580-91.随访时间（年）随访时间（年）常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗P=0.02累计死亡率（累计死亡率（%）强化降糖强化降糖全面获益全面获益全面获益取决于多种因素全面获益取决于多种因素HbA1c评价糖尿病控评价糖尿病控制的唯一标准制的唯一标准中医讲求中医讲求
11、“辨证施治辨证施治”。临床上，我们一直。临床上，我们一直在做的就是依据并且选择药物，合理的方案在做的就是依据并且选择药物，合理的方案才能保证患者的安全，并获得长期收益。才能保证患者的安全，并获得长期收益。优化优化T2DM管理策略的管理策略的REACH原则原则 Risk factors management危险因素管理危险因素管理All-sides glucose control全面血糖控制全面血糖控制Hypoglycemia prevention低血糖预防低血糖预防Combination rationality合理配伍合理配伍Early intervention早期血糖干预早期血糖干预Am J
12、 Cardiol. 2007 Feb 19;99(4A):51B-67B. 不同降糖药物的临床获益不同不同降糖药物的临床获益不同“尽管尽管处方口服降糖方口服降糖药物的主要目的是达物的主要目的是达到更好的血糖控制，到更好的血糖控制，但但评估其估其对心血管的心血管的影响及不同口服降糖影响及不同口服降糖药物的效物的效应间显著差著差异也非常重要异也非常重要” 不同降糖药物对心血管的不同影响不同降糖药物对心血管的不同影响降糖药降糖药降糖药降糖药终点事件终点事件阿卡波糖STOP-NIDDM降低IGT人群的心血管风险MeRIA 7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险D
13、PP无收益噻唑烷二酮类吡格列酮PROactive 次要终点事件降低罗格列酮DREAM无收益罗格列酮ADOPT无收益罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1 改善心梗患者预后DIGAMI2无收益甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险42项随访时间至少项随访时间至少24周的随机对照临床研究（周的随机对照临床研究（n=27790）Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. 荟萃分析：罗格列酮可增加心血管事件风险荟萃分析：罗格列酮可增加心血管事件风险研究研究 罗格列酮组罗格列酮组 对照组对照组 危害比危害比(95% CI) P 值值
14、事件数事件数/患者数患者数 (%) 心肌梗死 小样本试验合并44/10,285 (0.43) 22/6106 (0.36) 1.45 (0.88-.39) 0.15DREAM 15/2,635 (0.57) 9/2634 (0.34) 1.65 (0.74-.68) 0.22ADOPT 27/1,456 (1.85) 41/2895 (1.42) 1.33 (0.80-.21) 0.27总体 1.43 (1.03-.98) 0.03心血管死亡 小样本试验合并25/6,845 (0.36) 7/3980 (0.18) 2.40 (1.17-.91) 0.02DREAM 12/2,635 (0.4
15、6) 10/2634 (0.38) 1.20 (0.52-.78) 0.67ADOPT 2/1,456 (0.14) 5/2895 (0.17) 0.80 (0.17-.86) 0.78总体 1.64 (0.98-.74) 0.06UGDP研究结果首次提示：研究结果首次提示：磺脲类可显著提高心血管死亡风险磺脲类可显著提高心血管死亡风险Meinert et al. Diabetes. 1970;19(suppl 2):789-830累计心血管死亡率（累计心血管死亡率（%）20151050 0 1 2 3 4 5 6 7 8随访时间（年）随访时间（年） 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲安慰剂安慰剂中位心血管死
16、亡率：中位心血管死亡率：12.7% vs. 4.9%P= 0.005磺脲类单药或联合二甲双胍均可提高磺脲类单药或联合二甲双胍均可提高全因死亡风险全因死亡风险 Evans JMM et al.Diabetologia 2006,49:930-6.磺脲类联合二甲双胍提高心血管住院磺脲类联合二甲双胍提高心血管住院及死亡风险及死亡风险111.71.32.291.862.432.240.00.51.01.52.02.53.0心血管死亡心血管死亡心血管住院心血管住院经多变量调整后的风险比经多变量调整后的风险比二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类Met+SuSu+MetEvans JMM et al.Diabeto
17、logia 2006,49:930-6.荟萃分析：磺脲类与二甲双胍联用荟萃分析：磺脲类与二甲双胍联用可能增加可能增加CVD入院和死亡复合终点的危险入院和死亡复合终点的危险 相对危险比相对危险比事件数事件数/总数总数（95%CI）联合治疗联合治疗对照组对照组1.04(0.62,1.75)未标注未标注未标注未标注1.86(1.33,2.61)未标注未标注未标注未标注0.96(0.82,1.12)264/1081541/21381.38(1.13,1.69）未标注未标注未标注未标注2.24（1.26,3.99）133/1252229/22861.86（1.03,3.35）92/985229/2286
18、1.52 (0.84,2.76)12/113229/22861.43(1.10,1.85)P=0.001Bruno(1999)Oisson(2000)Johnson(2005)Koro(2005)Evans(2006) （A）Evans(2006) （B）Evans(2006) （C）所有所有0.25 1.0 4.0 Diabetes Care, 2008， 31:16721678具有相似降糖效果的降糖药是否价值相同？具有相似降糖效果的降糖药是否价值相同？ACCORD研究的启示研究的启示危害比危害比风险提高风险提高风险降低风险降低未经调整未经调整经调整经调整阿卡波糖阿卡波糖Exenatide格
19、列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素预混胰岛素胰岛素泵胰岛素泵不同降糖不同降糖药物物对于全因死亡的影响不同于全因死亡的影响不同具有相似降糖效果的降糖药是否价值相同？具有相似降糖效果的降糖药是否价值相同？阿卡波糖与瑞格列奈比较研究的启示阿卡波糖与瑞格列奈比较研究的启示一项多中心、随机、双盲、对照、交叉研究一项多中心、随机、双盲、对照、交叉研究目的：评估在使用磺脲目的：评估在使用磺脲+双胍的基础上，加用阿卡双胍的基础上，加用阿卡波糖或瑞格列奈对波糖或瑞格列奈对2型糖尿病患者代谢的影响型糖尿病患者代谢的影响主要疗
20、效终点：主要疗效终点：BMI、HbA1C、FPG、PPG、FPI、PPI和和HOMA指数的变化指数的变化Current medical research and opinion. 25(3):607-15, 2009 Mar T2DMT2DM1 1周周2 2周周1212周周25mg25mg3 350mg50mg3 3100mg100mg3 30.5mg0.5mg3 32mg2mg3 31mg1mg3 3第第1515周周研究开始：研究开始：在磺脲在磺脲+ +双胍双胍的基础上加的基础上加瑞格列奈或瑞格列奈或阿卡波糖阿卡波糖第第2727周周瑞格列奈瑞格列奈阿卡波糖阿卡波糖1212周周100mg100
21、mg3 32mg2mg3 3第第1 1周周第第2 2周周研究结束研究结束BMI,HbA1c,FPG,FPG,PPG,HOMA,SBP,DBP,TC,LDL-C,HDL-C检测检测n=103n=103Current medical research and opinion. 25(3):607-15, 2009 Mar 阿卡波糖与瑞格列奈比较研究阿卡波糖与瑞格列奈比较研究（与磺脲（与磺脲+双胍联用）双胍联用）阿卡波糖降低阿卡波糖降低HbA1c、FPG及及PPG的幅度的幅度较瑞格列奈存在增加的趋势较瑞格列奈存在增加的趋势Current medical research and opinion. 2
22、5(3):607-15, 2009 Mar *与基线比较：与基线比较： * P0.05； P0.001阿卡波糖显著降低阿卡波糖显著降低T2DM患者体重和患者体重和BMI*Current medical research and opinion. 25(3):607-15, 2009 Mar *与基线比较：与基线比较：P0.05阿卡波糖显著改善胰腺功能阿卡波糖显著改善胰腺功能*与基线比较：与基线比较：P0.05组间比较：组间比较：P0.05FPI：空腹胰岛素：空腹胰岛素PPI：餐后胰岛素：餐后胰岛素HOMA指数：胰岛素抵抗指数指数：胰岛素抵抗指数 Current medical research
23、 and opinion. 25(3):607-15, 2009 Mar *Current medical research and opinion. 25(3):607-15, 2009 Mar 研究结论研究结论尽管对尽管对PPG的疗效与瑞的疗效与瑞格列奈相似，但阿卡波格列奈相似，但阿卡波糖展示出较瑞格列奈具糖展示出较瑞格列奈具有更多的对糖代谢的正有更多的对糖代谢的正面影响面影响阿卡波糖治疗新诊断阿卡波糖治疗新诊断T2DM患者，患者，降糖疗效与降糖疗效与DDP-4抑制剂相似抑制剂相似Diabet Med. 2008 Apr;25(4):435-41. 阿卡波糖治疗新诊断阿卡波糖治疗新诊断T2
24、DM患者，患者，有效降低体重，优于有效降低体重，优于DDP-4抑制剂抑制剂P0.001Diabet Med. 2008 Apr;25(4):435-41. 部分降糖药物在发展中被淘汰部分降糖药物在发展中被淘汰甲磺甲磺丁脲丁脲1,2苯乙苯乙双胍双胍3曲格曲格列酮列酮4莫格莫格列他列他51970年年1978年年2000年年2005年年1.王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1):76-77. / 2. Meinert CL. Diabetes 1970. 19 (Suppl.2):785830, 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal,
25、 1978, 2, 464-466. / 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6. WHY？心血管死亡心血管死亡风险增加风险增加严重乳酸严重乳酸酸中毒酸中毒肝衰竭肝衰竭心血管死亡心血管死亡风险增加风险增加安全性问题是导致被淘汰的原因安全性问题是导致被淘汰的原因FDA警告：警告：Exenatide增加急性胰腺炎增加急性胰腺炎The Medical Letter ，2008 ， 50 (1294)：69FDA FDA 于于20082
26、008年年8 8月月1818号号发布布ExenatideExenatide更新信息：更新信息： 糖尿病患者服用糖尿病患者服用ExenatideExenatide发生急性胰腺炎生急性胰腺炎EASD警告：甘精胰岛素可能提高癌症风险警告：甘精胰岛素可能提高癌症风险甘精胰岛素与乳腺癌风险提高相关甘精胰岛素与乳腺癌风险提高相关模型1经之前的癌症、糖尿病类型和历年调整，并基于性别和年龄进行分层模型2进一步调整基线时二甲双胍、磺脲类和其他口服降糖药物模型3进一步调整糖尿病病程、HbA1c、舒张压、收缩压和贫穷五分值模型4进一步调整吸烟、BMI，但须注意可获得样本量的减少甘精胰岛素甘精胰岛素P=0.004P=
27、0.003P=0.001P=0.042http:/www.diabetologia-journal.org/cancer_files/090818Colhounacceptedpaper.pdf(n=17151) (n=17151) (n=13635) (n=10307)甘精胰岛素较人胰岛素显著提高恶性肿瘤甘精胰岛素较人胰岛素显著提高恶性肿瘤的危险，并呈剂量依赖性的危险，并呈剂量依赖性甘精胰岛素剂量（甘精胰岛素剂量（IU）(n=23,855)P0.0001P0.0001P0.0001Diabetologia. DOI 10.1007/s00125-009-1418-4(n= 95,804)再次敲响了降糖药物再次敲响了降糖药物安全性问题的警钟！安全性问题的警钟！降糖药价值综合评价的三要素降糖药价值综合评价的三要素临床临床安全性安全性额外额外收益收益降糖降糖效果效果总总 结结降糖水平并不是评价降糖药物的唯一标准降糖水平并不是评价降糖药物的唯一标准综合评价降糖药物应兼顾降糖效力、不良效应和综合评价降糖药物应兼顾降糖效力、不良效应和额外收益额外收益遵循遵循REACH原则，优化糖尿病管理，可达到原则，优化糖尿病管理，可达到“人人为本，症为标为本，症为标”的目的的目的
