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1、肺部真菌病的诊治(zhnzh)华中科技大学附属(fsh)协和医院呼吸科贺新良第一页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx, 男，35岁n常xx, 男，35岁，住院号 895810n持续(chx)高热2周，无咳嗽、无咯痰、无咯血第二页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx体温(twn)第三页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx血清(xuqng)免疫球蛋白第四页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx胸CT片第五页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx胸CT片第六页，共六十八页。肺部真菌的诊治如何(rh)进一步处理？n纤维支气管镜周围型病变，不易诊断n经皮肺穿刺活检(hu jin)距胸壁远，气胸风险大n痰检无痰，没法
2、检查n诊断性治疗：n抗痨？n抗Gram(+)菌？n抗Gram(-)菌？当地医院(yyun)抗痨2周无效夫烯地酸无效美罗培南无效第七页，共六十八页。肺部真菌的诊治Day 0Day 10Day 3侵袭(qnx)性肺曲霉菌的CT影像演变Caillot D et al, J Clin Oncol 2001;19:253-9第八页，共六十八页。肺部真菌的诊治结节(ji ji)伴随晕轮征是肺曲霉菌病的早期征象Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.第九页，共六十八页。肺部真菌的诊治晕轮征的病理学基础(jch)凝固性坏死急性渗血第十页，共六十八页。
3、肺部真菌的诊治曲霉菌感染(gnrn)类型与宿主的免疫力关系免疫(miny)功能低下Frequency of aspergillosis过敏(gumn)Frequency of aspergillosisAcute IASubacute IACNPAAspergillomaChronic cavitaryChronic fibrosingABPAAllergic sinusitis IA=invasive aspergillosis CNPA=Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis ABPA=allergic bronchopulmonary as
4、pergillosis第十一页，共六十八页。肺部真菌的诊治腐生性(shngxng)曲菌病(曲霉肿)air crescent sign空气(kngq)新月征第十二页，共六十八页。肺部真菌的诊治Allergic bronchopulmonary aspergillosis第十三页，共六十八页。肺部真菌的诊治2 months later第十四页，共六十八页。肺部真菌的诊治Semi-invasive (ChronicNecrotizing) Aspergillosis第十五页，共六十八页。肺部真菌的诊治Airway-invasive Aspergillosis第十六页，共六十八页。肺部真菌的诊治Bro
5、nchopneumonia aspergillosis第十七页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx胸CT:晕轮征第十八页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx体温(twn)变化与药物治疗伊曲康唑ALT 793天后(tin hu)，ALT 122改伏立康唑0.2Bid伏立康唑4天后(tin hu)，ALT 66第十九页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx抗真菌治疗(zhlio)9天后第二十页，共六十八页。肺部真菌的诊治常xx抗真菌治疗(zhlio)9天后第二十一页，共六十八页。肺部真菌的诊治彭xx，喉癌(hu i)术后第二十二页，共六十八页。肺部真菌的诊治彭xx，喉癌(hu i)术后，痰检找到曲霉菌丝第
6、二十三页，共六十八页。肺部真菌的诊治彭xx，喉癌(hu i)术后，两性霉素治疗25d后第二十四页，共六十八页。肺部真菌的诊治彭xx，喉癌(hu i)术后，两性霉素治疗25d后第二十五页，共六十八页。肺部真菌的诊治两性霉素的优缺点n便宜(biny)n抗真菌谱广n毒性大n往往需要激素减毒，有加重感染的危险n疗程长第二十六页，共六十八页。肺部真菌的诊治真菌(zhnjn)感染当前的趋势和困惑n深部真菌感染在增加(zngji)！n念珠菌感染在增加？n白念感染比例下降n非白念感染比例在增加！n霉菌(非酵母菌)感染在增加？第二十七页，共六十八页。肺部真菌的诊治武汉某大学医院1993年3月1995年12月医院
7、内真菌(zhnjn)深部感染调查病原菌1725株262株真菌(zhnjn)构成比韦莉萍，等.中华(Zhnghu)医院感染学杂志,1998;8(1):28-30第二十八页，共六十八页。肺部真菌的诊治上海某大学医院1997年10月1999年12月的医院内真菌(zhnjn)感染进行前瞻性调查送检细菌、真菌培养标本2312 份真菌842 株, 检出率为36. 42% 细菌950 株, 检出率为41. 09%同时(tngsh)检出真菌和细菌742 份, 病原总检出率为45. 42%842 株真菌(zhnjn)的构成比尹有宽, 等，中华医院感染学杂志，2004, 14(11):13081320第二十九页，
8、共六十八页。肺部真菌的诊治Oral thrush 鹅口疮The white material are masses of the yeast 第三十页，共六十八页。肺部真菌的诊治气管(qgun)念珠菌病第三十一页，共六十八页。肺部真菌的诊治霉菌(非念珠菌)感染(gnrn)真的很少吗？第三十二页，共六十八页。肺部真菌的诊治日本：内脏真菌(zhnjn)感染流行病调查n方法n尸检标本肉眼及病理(bngl)检查n真菌血症或念珠菌血症还参考临床资料n真菌病定义n真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隐球菌、接合菌等，不包括丝状细菌（如:足放线菌、诺卡氏菌属、链霉菌属）和卡氏肺囊虫感染，不包括浅表真菌感染
9、n时间及样本量：1969-1994；22,769-39,333例/年Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738 第三十三页，共六十八页。肺部真菌的诊治1969年-1994年日本尸检真菌感染(gnrn)率(真菌感染(gnrn)/尸检数)和病菌构成状况Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738 感染率1989年中期引入氟康唑第三十四页，共六十八页。肺部真菌的诊治Distribution of causat
10、ive agents of mycoses by organ,1990-1994 Japan感染类型或器官感染病原体%念珠菌n=2172曲菌n=1967隐球菌n=289结合菌n=209总计100.0100.0100.0100.0全身16.78.613.59.6真菌血症13.74.34.85.3颅内4.13.321.55.3口+舌2.20.30.00.0食管+胃肠35.06.81.012.5肝8.13.63.59.6咽+喉1.20.30.00.0肺+支气管34.783.964.069.4心13.47.43.87.7泌尿系26.87.89.79.1其他19.111.518.623.9第三十五页，共
11、六十八页。肺部真菌的诊治1989年与1994年日本(r bn)严重真菌感染病因比较Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738 1989年, n=8631994年, n=629第三十六页，共六十八页。肺部真菌的诊治德国Frankfurt/main大学医院1978-1992年尸检真菌(zhnjn)感染趋势感染率% / 构成(guchng)比%Groll AH, et al. J Infect. 1996 Jul;33(1):23-32 Retrospective analysis of all 812
12、4 autopsies between 1 january 1978 and 31 December 1992 (10 891 patients in total, 真菌(zhnjn)感染率74.6%)第三十七页，共六十八页。肺部真菌的诊治北京某大医院1953-1993年尸检深部真菌(zhnjn)感染情况n70% (60/85) 存在(cnzi)肺部真菌感染n类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等) 占15% (13/85) , n霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85% (72/85)85/3447=2.47%深部真菌(zhnjn)感染杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志. 1996; 76(5):35
13、2-354感染率%第三十八页，共六十八页。肺部真菌的诊治美国19801997年间(ninjin)侵袭性真菌感染死亡率趋势McNeil MM, et al, Clin Infect Dis 2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度(nind)0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌第三十九页，共六十八页。肺部真菌的诊治问题(wnt)和困惑n体液和分泌物的化验能告诉我们真相吗？n浅表感染和念珠菌属易于(yy)检测阳性n深部侵袭性感染不易找到病原体n其他的检测技术(如半乳甘露聚糖)未能广泛开展n为什么非白念感染的比例
14、在增加？n氟康唑的选择性压力？n检测技术的进步？n为什么尸检曲菌感染的比例会增加？n治疗失败率高，导致尸检曲菌感染比率增高？n生前曲菌感染的诊断率低下第四十页，共六十八页。肺部真菌的诊治影响当前机会性真菌感染流行(lixng)趋势的因素n易感宿主增加n诊断真菌感染的水平提高(t go)n移植技术的变化n激素和免疫抑制剂应用增多n抗生素预防性治疗增加Singh,N. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:16926第四十一页，共六十八页。肺部真菌的诊治Spores inhaledGerminationMass of hyphae (plateau phase
15、)Hyphal elongation and branchingAspergillus Life-cycle第四十二页，共六十八页。肺部真菌的诊治Aspergillus fumigatus烟曲霉菌(a) High-power photomicrograph demonstrates conidiophores with the characteristic head appearance and minute spores. (b) Medium-power photomicrograph shows septate hyphae branching at an angle of approx
16、imately 45第四十三页，共六十八页。肺部真菌的诊治曲菌病分类(fn li)呼吸道/鼻持续(chx)定植曲菌呼吸道/鼻吸入曲菌 侵袭性曲菌病n 急性(jxng) (3 月)n 慢性空洞型肺曲菌病n 肺曲菌球n 慢性致纤维化性肺曲菌病n 慢性侵袭性副鼻窦炎n 上颚窦曲菌球 过敏性n 过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)n 外源性过敏性(支气管)肺泡炎(EAA)n 哮喘合并真菌过敏n 过敏性曲菌性副鼻窦炎(嗜酸性真菌性鼻副鼻窦炎)第四十四页，共六十八页。肺部真菌的诊治肺部曲菌病分类(fn li)n腐生曲菌病(曲菌球)n过敏性支气管肺曲菌病n半侵袭性曲菌病(慢性(mn xng)坏死性曲菌病)n肺侵
17、袭性曲菌病(IPA) (acute tracheo-bronchitis, bronchiolitis, bronchopneumonia, obstructing bronchopulmonary aspergillosis)n血管侵袭性曲菌病第四十五页，共六十八页。肺部真菌的诊治儿童和成人致病性曲菌种类(zhngli)分布Species儿童(r tng)1 成人2(n=26 isolates)(n=256 isolates)烟曲霉 4171 (67%)黄曲霉1741 (16%)黑曲霉114 (5%)构巢曲霉 1 2 (5%)土曲霉3 8 (3%)1 Walmsley S, et al. P
18、ediatr Infect Dis J 1993;12:673-82.2 Perfect JR, et al. Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.第四十六页，共六十八页。肺部真菌的诊治美国24所医学中心曲菌培养阳性(yngxng)调查11995.1.1 to 1995.12.31.根据临床状态分类的阳性培养数(%)Aspergillus spp.侵袭性（N=256）慢性坏死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)黄曲霉41 (16)1 (2)2 (2)5 (6)66 (9)29 (10)烟曲霉171 (67)
19、33 (80)57 (69)80 (92)465 (63)102 (37)构巢曲霉2 (1)0 (0)0 (0)0 (0)5 (1)2 (1)黑曲霉14 (5)4 (10)11 (13)0 (0)101 (14)66 (24)土曲霉8 (3)0 (0)0 (0)0 (0)8 (1)1 (1)其他2 (1)3 (8)4 (5)0 (0)28 (4)17 (6)未分型18 (7)0 (0)9 (11)2 (2)62 (8)58 (21)*ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis.1Perfect JR, et al. Clinical Infect
20、ious Diseases 2001; 33:182433第四十七页，共六十八页。肺部真菌的诊治曲霉菌培养阳性患者(hunzh)曲霉病类型Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433第四十八页，共六十八页。肺部真菌的诊治曲霉菌培养阳性(yngxng)患者的基础疾病%Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433第四十九页，共六十八页。肺部真菌的诊治侵袭(qnx)性曲霉菌病危险因素高危 (%)同种异体BMT 25/39 (64)白细胞减
21、少 39/61 (64)血液系统(xtng)恶性 53/106 (50)中危 (%)自体BMT 4/14 (28)营养不良 27/99 (27)皮质激素 78/381 (20)HIV 26/138 (19)实体(sht)器官移植 21/124 (17)糖尿病 17/151 (11)基础肺部疾病 45/477 (9)实体器官肿瘤 10/126 (8)低危 (%)囊性纤维化 1/127 (0.7)结缔组织疾病 0/28 (0)BMT, bone marrow transplant.Number to the left of the virgule, no. of cases of IA; numb
22、er to the right of the virgule, no. of cases in which an Aspergillus species was isolated.Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433第五十页，共六十八页。肺部真菌的诊治器官移植后感染(gnrn)的常见顺序常见(chn jin)院内感染HSVOnset of CMV0123546Onset of hepatitis B or CFishman JA, et al. NEJM. 1998, 338:1741-1751 EBV,
23、 VZV, influenza, RSV, adenovirus细菌(xjn)病毒Wound,catheter-related infections, pneumonia真菌NocardiaListeria, tuberculosisPneumocystisAspergillusCryptococcusCandida移植后月数不常见或机会性感染社区获得性或持续感染寄生虫第五十一页，共六十八页。肺部真菌的诊治曲霉菌病的治疗(zhlio)nPractice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus. Clinical Infectious Dise
24、ases 2000;30:696709nAustralian Guidelines for use of antifungal agents in the treatment of invasive Candida and mould infections (2003).http:/www.mycology.adelaide.edu.au第五十二页，共六十八页。肺部真菌的诊治制霉菌素两性霉素B (1958)灰黄霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑 L-AmB ABCD ABLC特比萘芬伏立康唑PosaconXMP粪壳菌素CaspofunginMicafunRavuconAnidulafung
25、in# of drugs抗真菌药物(yow)的50多年历程第五十三页，共六十八页。肺部真菌的诊治抗侵袭(qnx)性真菌药物分类n多烯类n两性霉素B的各种( zhn)剂型n拟核苷类n氟胞嘧啶(flucytosine)n棘球白素nCaspofungin卡泊芬净nMicafungin米卡芬净nAnidulafungin阿尼芬净n吡咯(blu)类nKetoconazole酮康唑nItraconazole伊曲康唑nFluconazole氟康唑nVericonazole伏立康唑 nPosaconazole泊沙康唑 nRavuconazole雷夫康唑 第五十四页，共六十八页。肺部真菌的诊治二性霉素n二性霉素
26、-B脱氧(tu yng)胆酸 (DAMB)n二性霉素-B脂质体nAMB colloidal dispersion, ABCDnAMB lipid complex, ABLCnLiposomal AMB, LAMB第五十五页，共六十八页。肺部真菌的诊治吡咯(blu)类抗侵袭性真菌药nKetoconazolenItraconazolenFluconazolenVericonazole nPosaconazolenRavuconazole 咪唑 三唑类 “二代三唑”第五十六页，共六十八页。肺部真菌的诊治棘球白素(棘白霉素) nCaspofunginnMicafunginnAnidulafunginT
27、hey have potent and broad-spectrum, potentially fungicidal in vitro activity against C. species and cause severe structural damage to the hyphal elements of Aspergillus spp.第五十七页，共六十八页。肺部真菌的诊治抗真菌药物(yow)治疗靶位细胞膜真菌主要利用麦角固醇而非胆固醇 多烯类抗真菌药吡咯类抗真菌药细胞壁真菌有细胞壁棘球白素 DNA 合成氟胞嘧啶第五十八页，共六十八页。肺部真菌的诊治侵袭(qnx)性曲霉菌病伏立康唑与两
28、性霉素对照研究全球最大规模侵袭性曲霉菌病初始治疗方案评价疗效安全性耐受性前瞻性、随机、对照研究全球95个研究中心参加如初始治疗药物(yow)无效或不耐受，可改用其它抗真菌药独立的数据审核委员会诊断和结果进行核定Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415第五十九页，共六十八页。肺部真菌的诊治第12周时的临床(ln chun)有效率53% (76/144)31% (42/133)P 5%5%的不良的不良(bling)(bling)事件不良事件不良(bling)(bling)事事件件不良事件伏立康唑组 (N=196) % (n)两性霉素B组
29、(N=185)% (n)视觉异常33.2 (65) 4.3 (8)发热 28.6 (56)36.8 (68)恶心23.5 (46)33.0 (61)呕吐21.9 (43)28.6 (53)腹泻17.3 (34)27.0 (50)腹痛13.8 (27)21.6 (40)呼吸系统疾病11.2 (22)16.8 (31)Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415第六十一页，共六十八页。肺部真菌的诊治不良事件伏立康唑组(N=196) % (n)两性霉素B (N=185) % (n)低钾血症 9.2 (18)25.5 (47)肌酐升高 5.1
30、(10)34.6 (64)寒战4.6 (9)23.2 (43)血压过低4.6 (9)10.3 (19)急性肾衰3.6 (7)48.1 (89)低镁血症3.6 (7 )11.4 (21)高血糖症2.6 (5)10.3 (19 ) 差异差异5%5%的不良的不良(bling)(bling)事件不良事件不良(bling)(bling)事事件件Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415第六十二页，共六十八页。肺部真菌的诊治解决常见(chn jin)真菌感染的建议方案白念氟康唑曲霉菌伏立康唑伊曲康唑二性霉素B非白念大剂量氟康唑棘白霉素伏立康唑(克
31、柔)第六十三页，共六十八页。肺部真菌的诊治白细胞减少患者真菌感染治疗(zhlio)策略治疗(zhlio)诊断(zhndun)0363738394041体温Culture+Tissue+-7071421283542495663-140.1110白细胞减少-白细胞计数经验经验可能可能预防预防无感染无感染目标目标确诊确诊抢先治疗抢先治疗疑似疑似第六十四页，共六十八页。肺部真菌的诊治侵袭性(尤其(yuq)是肺)曲霉菌病的治疗(Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus in 2000 )n尚无理想(lxing)的治疗疗程，主要取决于临床
32、治疗反应而非任何人为拟定的总剂量n疗程取决于n侵袭性曲霉菌病的程度n治疗的反应n基础疾病或免疫状态n恰当地疗程应包括n清除微小病灶n临床和放射学检查证实病灶吸收n培养阴性n基础状况改善Stevens AD, et al. Clinical Infectious Diseases 2000;30:696709第六十五页，共六十八页。肺部真菌的诊治抗真菌感染(gnrn)的现在和将来展望曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并(hbng)HIV曲霉菌引入氟康唑引入新型抗真菌药？第六十六页，共六十八页。肺部真菌的诊治谢谢(xi xie) !第六十七页，共六十八页。肺部真菌的诊治内容(nirng)总结肺部真菌病的诊治(zhnzh)。22,769-39,333例/年。1989年与1994年日本严重真菌感染病因比较。70% (60/85) 存在肺部真菌感染。杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志. 1996。过敏性曲菌性副鼻窦炎(嗜酸性真菌性鼻副鼻窦炎)。33:1824-33.。2 (2)。2 (2)。0 (0)。1 (1)。33:182433。差异5%的不良事件不良事件。差异5%的不良事件不良事件。谢谢第六十八页，共六十八页。肺部真菌的诊治
