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1、上海市第六人民医院上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital上海市第六人民医院上海市第六人民医院Shanghai Sixth Peoples Hospital卒中后中枢性疼痛卒中后中枢性疼痛（Centralpost-strokepain，CPSP）IntroductionvEdinger1于于1891年提出中枢性疼痛的概念。年提出中枢性疼痛的概念。v1906年，年，Dejerine、Roussy2发表的论文丘脑综合征发表的论文丘脑综合征中对中对CPSP进行了详细描述。进行了详细描述。1EdingerL.GiebtescentralantstehenderS
2、chmerzen?Dtsch Z Nervenheilk 1891;1:26282.2DjerineJ,RoussyG.Lesyndromethalamique.Rev Neurol (Paris)1906;14:52132(1)athalamiclesion,(2)slighthemiplegia,(3)disturbanceofsuperficialanddeepsensibility,(4)hemiataxiaandhemiastereognosia,(5)intolerablepain,and(6)choreoathetoidmovementsvCPSP现被认为是现被认为是“中枢神经系
3、统体感通路上的脑血管中枢神经系统体感通路上的脑血管性病灶直接后果所导致的疼痛性病灶直接后果所导致的疼痛”。v主要表现为明确躯体部位的疼痛；主要表现为明确躯体部位的疼痛；v局部的感觉缺失局部的感觉缺失(-)和疼痛区域的过度敏感性和疼痛区域的过度敏感性(+)体征；体征；v排除疼痛伤害、精神因素、周围神经病等造成的疼痛中排除疼痛伤害、精神因素、周围神经病等造成的疼痛中枢性疼痛可由脊髓丘脑和丘脑皮质通路上任何部位病变枢性疼痛可由脊髓丘脑和丘脑皮质通路上任何部位病变引起，并非局限于丘脑病变。引起，并非局限于丘脑病变。1EdingerL.GiebtescentralantstehenderSchmerze
4、n?Dtsch Z Nervenheilk 1891;1:26282.2DjerineJ,RoussyG.Lesyndromethalamique.Rev Neurol (Paris)1906;14:52132DefinitionofCPSPHKlit.Centralpost-strokepain:clinicalcharacteristics,pathophysiology,andmanagementLancetNeurol.2009Sep;8(9):857-68Locationsofstrokeproducingcentralpost-strokepainKumar.AnesthAnalg
5、2009;108:1645571sensorycortex;2thalamocorticalprojectionofspinothalamicsensations;3ventralposterolateralnucleusofthalamus;4mid-brain;5pons6and7medullaStrokelesionandCentralPoststrokepainlocalizationKumar.AnesthAnalg2009;108:164557丘脑腹后外侧丘脑腹后外侧核损害最容易核损害最容易引起偏身痛；引起偏身痛；幕上病变最易幕上病变最易导致肢体痛及导致肢体痛及锐痛和冷感觉锐痛和冷
6、感觉减退；减退；幕下病变最易幕下病变最易导致面痛，对导致面痛，对热感觉减退；热感觉减退；StrokelesionandCentralPoststrokepainlocalizationEpidemiologyofCPSPv多数报道多数报道1-3范围广，范围广，1%-12%；v年轻人多发年轻人多发4；v男性多见（易患丘脑卒中、男性多见（易患丘脑卒中、WallenbergSyn等）等）4v卒中后即刻到卒中后即刻到10年内均可以发生年内均可以发生CPSP4；v18%的丘脑卒中发病同时发生的丘脑卒中发病同时发生4；1BogousslavskyJ.Thalamicinfarcts:clinicalsyn
7、dromes,etiology,andprognosis.Neurology 1988;38:83748.2WidarM.Long-termpainconditionsafterastroke.JRehabilMed2002;34:16570.3BowsherD.Strokeandcentralpoststrokepaininanelderlypopulation.JPain2001;2:25861.4GyanendraKumar.Centralpost-strokepain:Currentevidence.JNeurologicalSci,284(2009)1017.Clinicalchar
8、acteristicsofCPSPv与病变大小、损伤侧无显著相关性；与部位与病变大小、损伤侧无显著相关性；与部位（brainstemorthalamus）有一定相关性；）有一定相关性；v自发痛与诱发痛并存（自发痛与诱发痛并存（spontaneousorevoked）；）；v疼痛分布范围可大可小疼痛分布范围可大可小(thehand,toonesideofthebody)；v受部位影响感觉的受部位影响感觉的“阴性阴性”与与“阳性阳性”体征并存体征并存（“negative”and“positive”sensoryevents）；）；v痛觉超敏（痛觉超敏（Allodynia）、痛觉过敏（）、痛觉过敏（
9、Hyperpathia）与感觉迟滞（与感觉迟滞（Dysesthesias）并存；）并存；v卒中后不同时期均可发生，卒中后不同时期均可发生，90%有客观感觉异常；有客观感觉异常；Kumar.AnesthAnalg2009;108:164557KumarB，etal.AnesthAnalg.2009,May;108(5):1645-57确诊标准确诊标准1.与与CNS损伤相应的躯体部位疼痛损伤相应的躯体部位疼痛;2.有卒中病史且在卒中发作时或发作后开始疼痛有卒中病史且在卒中发作时或发作后开始疼痛;3.影像证实影像证实CNS损伤灶，与损伤灶，与CNS损伤相应的阴性或阳性躯体部位损伤相应的阴性或阳性躯体
10、部位感觉体征感觉体征;4.排除其它疼痛原因如伤害感受或周围神经病理性疼痛排除其它疼痛原因如伤害感受或周围神经病理性疼痛;支持标准支持标准1.与运动、炎症或其它组织损伤无关的疼痛与运动、炎症或其它组织损伤无关的疼痛;2.虽然可有各式各样的疼痛、但主要为灼痛、冷痛、电击样痛、虽然可有各式各样的疼痛、但主要为灼痛、冷痛、电击样痛、酸痛、压酸痛、压痛、蛰刺痛、发麻痛、蛰刺痛、发麻;3.触或冷可诱发极度疼痛或感觉迟滞触或冷可诱发极度疼痛或感觉迟滞;DiagnosticcriteriaforCPSPHKlit.Centralpost-strokepain:clinicalcharacteristics,p
11、athophysiology,andmanagementLancetNeurol.2009Sep;8(9):857-68评分评分6 6个问题个问题ID PainID Pain：患者自评量表：患者自评量表PortenoyR.CurrMedResOpin2006;22:1555-1565PortenoyR.CurrMedResOpin2006;22:1555-1565.13Pathophysiology:possiblemechanismsv中枢敏化（痛觉过敏和痛觉超敏）中枢敏化（痛觉过敏和痛觉超敏）v脊髓丘脑束功能异常（脊髓丘脑束功能异常（DTI）v中枢性失抑制中枢性失抑制v丘脑病变（投射皮质的
12、接力神经元和丘脑病变（投射皮质的接力神经元和GABA能能中间抑制性神经元）及网状神经元激活中间抑制性神经元）及网状神经元激活（PET/SPECT显示丘脑代谢及活动下降）显示丘脑代谢及活动下降）Nicholson.Neurology2004;62(Suppl2):S30-36.1.CentralsensitisationvCNS病灶导致大脑结构、神经生化改变，兴奋性神经递病灶导致大脑结构、神经生化改变，兴奋性神经递质和炎性介质释放质和炎性介质释放，增加神经元的兴奋性；，增加神经元的兴奋性；vCPSP的自发痛可能与丘脑或皮层传入神经阻滞，神经元的自发痛可能与丘脑或皮层传入神经阻滞，神经元兴奋性增加
13、或自发性放电有关；兴奋性增加或自发性放电有关；v脱抑制和易化增强，神经元兴奋性增加导致中枢敏化，脱抑制和易化增强，神经元兴奋性增加导致中枢敏化，慢性疼痛发生；慢性疼痛发生；v许多药物通过降低神经元兴奋性而发挥止痛效果；许多药物通过降低神经元兴奋性而发挥止痛效果；2.Alterationsinspinothalamictractfunctionv脊髓丘脑束是重要的感觉传导通路；脊髓丘脑束通路受损，脊髓丘脑束是重要的感觉传导通路；脊髓丘脑束通路受损，痛觉和温度觉信号传导紊乱，发生痛觉和温度觉信号传导紊乱，发生CPSP；v激光诱发电位（激光诱发电位（laser-evokedpotentials）可以
14、证实脊髓丘）可以证实脊髓丘脑束传导功能损伤脑束传导功能损伤1。但不是所有脊髓丘脑束受损的病例都。但不是所有脊髓丘脑束受损的病例都会出现疼痛；会出现疼痛；v对针刺觉和温度觉的高度敏感性在对针刺觉和温度觉的高度敏感性在CPSP的病人中更为常见，的病人中更为常见，提示脊髓丘脑束的高度兴奋性和持续激活与疼痛发生有关提示脊髓丘脑束的高度兴奋性和持续激活与疼痛发生有关1BrommB.ElectroencephalogrClinNeurophysiol1991JulAug;80(4):28491.3.Disinhibitiontheories（A-C）A 脊髓丘脊髓丘脑束（束（STT）向丘脑后外侧传向丘脑后
15、外侧传入减少，引起丘脑内侧失抑制入减少，引起丘脑内侧失抑制B 脊髓丘脑束的外侧冷信号损害，导脊髓丘脑束的外侧冷信号损害，导致背内侧核向岛叶的温度感觉皮质传致背内侧核向岛叶的温度感觉皮质传入受损，边缘系统和脑干疼痛调节结入受损，边缘系统和脑干疼痛调节结构失抑制构失抑制C 快速传导的外侧传入投射产生的正快速传导的外侧传入投射产生的正常的抑制作用损害，引起慢传导的多常的抑制作用损害，引起慢传导的多突触传递失抑制突触传递失抑制D 到丘脑的上行通路失传入（或兴奋到丘脑的上行通路失传入（或兴奋性增高），引起丘脑神经元兴奋性增性增高），引起丘脑神经元兴奋性增高高E STT的病变导致正常存在于丘脑与皮的病变导
16、致正常存在于丘脑与皮质之间的信号反馈丧失质之间的信号反馈丧失HKlit.Centralpost-strokepain:clinicalcharacteristics,pathophysiology,andmanagementLancetNeurol.2009Sep;8(9):857-68前扣带皮层腹后内侧核臂旁核/中脑导水管周围灰质新脊髓丘脑/脊髓丘脑侧束岛叶脊髓网状丘脑/脊髓丘脑内侧束4.Thalamicchangesv丘脑部位病变丘脑部位病变CPSP发生率更高；发生率更高；v痛觉超敏（痛觉超敏（allodynia）发生时，）发生时，SPECT、PET扫描发现丘扫描发现丘脑活动增强；脑活动增
17、强；v在在CPSP病人可以记录到丘脑腹后外侧核神经元爆发性放电；病人可以记录到丘脑腹后外侧核神经元爆发性放电；v动物实验证实丘脑外侧核的神经元兴奋性增加是由于经脊髓动物实验证实丘脑外侧核的神经元兴奋性增加是由于经脊髓丘脑束上传丘脑束上传到丘脑的上行通路缺失到丘脑的上行通路缺失（Fig.D）v失传入、丘脑部位失传入、丘脑部位GABA能神经元失抑制、胶质细胞激活等与能神经元失抑制、胶质细胞激活等与CPSP有关；有关；ManagementofCPSPMedicalProgressJanuary2009神经病理性疼痛的新型药物神经病理性疼痛的新型药物- -普瑞巴林（乐瑞卡）普瑞巴林（乐瑞卡）普瑞巴林多
18、途径抑制疼痛，疗效更优普瑞巴林多途径抑制疼痛，疗效更优1.1.MARK STILLMAN, MD.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2006;73(8):726-739MARK STILLMAN, MD.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2006;73(8):726-7392.2.Ivo W. Tremont-Lukats,et al. Drugs 2000 ; 60 (5)Ivo W. Tremont-Lukats,et al. Drugs 2000 ; 60 (5)3.3.Yuichi Takeuchi et
19、al. Neuropharmacology 2007;53:842-853Yuichi Takeuchi et al. Neuropharmacology 2007;53:842-8534.4.H.-J. YOU,et al. Neuroscience.2009:18451853H.-J. YOU,et al. Neuroscience.2009:184518535.5.Stephen P.Hunt et al. NEUROSCIENCE.NATURE REVIEWS.2010:83-91Stephen P.Hunt et al. NEUROSCIENCE.NATURE REVIEWS.201
20、0:83-91普瑞巴林普瑞巴林( (普瑞巴林普瑞巴林) )1,3,41,3,4抗惊厥药抗惊厥药( (如普瑞巴林如普瑞巴林) )阿片制剂阿片制剂NMDA-NMDA-受体拮抗剂受体拮抗剂三环三环c/SNRI c/SNRI 抗抑郁剂抗抑郁剂局部麻醉药局部麻醉药外用止痛药外用止痛药抗惊厥药抗惊厥药( (如卡马西平如卡马西平2 2) )三环三环c/SNRI c/SNRI 抗抑郁剂抗抑郁剂阿片制剂阿片制剂抗惊厥药抗惊厥药( (如普瑞巴林如普瑞巴林) )阿片阿片三环三环c/SNRI c/SNRI 抗抑郁剂抗抑郁剂1 1文拉法辛文拉法辛度洛西汀度洛西汀外周神经外周神经下行调节下行调节上行传入上行传入损伤损伤
21、疼痛疼痛脊髓背角脊髓背角背根神经节背根神经节外周伤害性感受器外周伤害性感受器感觉皮层感觉皮层边缘系统边缘系统情绪情绪/ /睡眠睡眠普瑞巴林可有效作用于中枢神经系统1.MichaelTuchman,etal.CentralSensitizationandCaV2LigandsinChronicPainSyndromes:PathologicProcessesandPharmacologicEffect.TheJournalofPain,Vol11,No12(December),2010:pp1241-12492.DavidJ.Dooley,etal.Ca2+channel2ligands:nov
22、elmodulatorsofneurotransmission.TrendsinPharmacologicalSciences.2006;(28)2:75-823.MARKSTILLMAN,etal.Clinicalapproachtopatientswithneuropathicpain.ClevelandClinicJournalOfMedicine.2006;73(8):726-7394.MitsuoTanabe,etal.PainReliefbyGabapentinandPregabalinViaSupraspinalMechanismsAfterPeripheralNerveInju
23、ry.JournalofNeuroscienceResearch86.2008;3258-32645.YuichiTakeuchi,etal.Pregabalin,S-(+)-3-isobutylgaba,activatesthedescendingnoradrenergicsystemtoalleviateneuropathicpaininthemousepartialsciaticnerveligationmodel.Neuropharmacology.2007;53:842-8536.VictoriaChapman,etal.Effectsofsystemiccarbamazepinea
24、ndgabapentinonspinalneuronalresponsesinspinalnerveligatedrats.Pain.1998;75:261-2727.A.H.Dickenson,etal.Anti-convulsantsandAnti-depressants.HEP.2006;177:145-77卡马西平等药物无法很好地治疗卡马西平等药物无法很好地治疗NePNeP22Safetyandefficacyofpregabalininpatientswithcentralpost-strokepainPAIN.152(2011):10181023v研究目的研究目的：评估对比安慰剂治
25、疗CPSP患者的疗效和安全性v研究设计研究设计：一项为期13周，随机、双盲、多中心、安慰剂对照，平行分组研究。v研究人群研究人群：纳入18岁CPSP患者219例，普瑞巴林组150-600mg/d,n=110；安慰剂组，n=109；v疗效对比疗效对比：基线时平均疼痛强度评分：；v终点时平均疼痛强度评分：4.9vs5.0（）v与安慰剂相比，显著降低患者焦虑评分（）；显著改善患者患者睡眠质量、临床总体印象评分（p）PAIN.152(2011):10181023Weeklymeanpainscore普瑞巴林可以缓解患者疼痛普瑞巴林可以缓解患者疼痛v安全性安全性：普瑞巴林组因不良反应而终止治疗的发生率为
26、8.2%，安慰剂组为3.7%；v普瑞巴林最常见的不良反应不良反应为：头晕、嗜睡、外周水肿及体重增加；v结论结论：普瑞巴林治疗卒中后中枢性疼痛有很好的安全性；与安慰剂相比，普瑞巴林可以显著改善患者睡眠质量、焦虑状态，提高患者生活质量，是临床治疗CPSP的重要选择药物。PAIN.152(2011):10181023总结总结vCPSP是脑血管事件后发生的神经病理性疼痛综合征，主要是脑血管事件后发生的神经病理性疼痛综合征，主要表现为与脑损伤区域相对应的躯体部位的疼痛与感觉异常；表现为与脑损伤区域相对应的躯体部位的疼痛与感觉异常；vCPSP特点为自发痛与诱发痛并存；特点为自发痛与诱发痛并存；v机制有中枢
27、敏化、丘脑改变、去抑制等；机制有中枢敏化、丘脑改变、去抑制等；v阿米替林、普瑞巴林、加巴喷丁为一线治疗；阿米替林、普瑞巴林、加巴喷丁为一线治疗；v普瑞巴林调控钙离子通道，抑制中枢敏化，是临床治疗普瑞巴林调控钙离子通道，抑制中枢敏化，是临床治疗CPSP的重要选择药物；的重要选择药物；QACasev刘XX，男，68岁。v2013.6.28因“左侧肢体无力6小时”就诊。v既往史：高血压病史，服用络活喜5mg/d;v体格检查：Bp160/90mmHg,神志清，左侧中枢性面舌瘫，左侧肢体肌力4级，左侧Babinskisign（+），左侧偏身针刺觉减退；v脑CT：右侧基底节区低密度灶；v诊断：脑梗死（右侧
28、基底节区）v2013.10.14一周前出现左侧肢体麻木疼痛，胀痛，以左手为主，伴烧灼感，睡眠差，情绪低落。v体格检查：神志清，对答切题，左鼻唇沟略浅，左侧肢体肌力级，肌张力正常，左侧偏身针刺觉减退，左手痛觉过敏。IDPain量表评分3分，疼痛视觉模拟评分（VAS）6分v诊断：CPSPv处理：加巴喷丁起始，逐渐加量至v诊断：CPSPv2013.10.28复诊，仍有左侧偏身麻木，睡眠改善；v2014.3.31左侧偏身麻木疼痛较前加重，病人对加巴喷丁疗效不满意。v调整治疗方案：普瑞巴林75mg，Bid；v2014.4.14复诊，麻木疼痛明显减轻，VAS评分4分；Thank youThank you！
