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1、第四章第四章 细胞外基质细胞外基质（extracellular matrix，ECM） 细胞外基质细胞外基质（extracellular matrix，ECM）：）： 细胞外间隙中充满由多种不溶性大分子精密组装起细胞外间隙中充满由多种不溶性大分子精密组装起来的错综复杂的网络结构，即细胞外基质，它是多来的错综复杂的网络结构，即细胞外基质，它是多细胞生物有机体的固有成分。细胞生物有机体的固有成分。 细胞外基质的成分主细胞外基质的成分主要包括要包括胶原胶原、非胶原糖蛋白非胶原糖蛋白、弹性蛋白弹性蛋白以及以及氨基聚氨基聚糖和蛋白聚糖糖和蛋白聚糖。细胞外基质不仅对组织起支持、保。细胞外基质不仅对组织起支
2、持、保护、营养作用，而且还与细胞的增殖、分化、代谢、护、营养作用，而且还与细胞的增殖、分化、代谢、识别、迁移、死亡等基本生命活动密切相关。识别、迁移、死亡等基本生命活动密切相关。 第一节第一节 细胞外基质的蛋白质种类、细胞外基质的蛋白质种类、 结构和功能结构和功能第二节第二节 细胞外基质的生物学作用细胞外基质的生物学作用第三节第三节 细胞外基质的受体细胞外基质的受体第四节第四节 细胞外基质与医学细胞外基质与医学第一节第一节 细胞外基质的蛋白质种类、细胞外基质的蛋白质种类、结构和功能结构和功能 胶原胶原非胶原糖蛋白非胶原糖蛋白弹性蛋白弹性蛋白 氨基聚糖和蛋白聚糖氨基聚糖和蛋白聚糖细胞外基质成分细
3、胞外基质成分一、一、 胶原（胶原（collagen） 是胶原蛋白的简称，约占人体蛋白质总量的是胶原蛋白的简称，约占人体蛋白质总量的30%以上。以上。是细胞外基质中特化的蛋白质，遍布于各种是细胞外基质中特化的蛋白质，遍布于各种组织细胞间，构成细胞外基质的结构框架。组织细胞间，构成细胞外基质的结构框架。胶原的分子结构胶原的分子结构l 胶原蛋白的基本结构单位是胶原蛋白的基本结构单位是胶原分子胶原分子：为三条：为三条螺旋肽链盘绕成的三股螺旋结构。螺旋肽链盘绕成的三股螺旋结构。胶原分子胶原分子l 胶原分子胶原分子按相邻分子相交错四分之一长度、前按相邻分子相交错四分之一长度、前后分子首尾相隔后分子首尾相隔
4、35nm的距离自我装配，成为明暗的距离自我装配，成为明暗相间、直径约相间、直径约10nm30nm的的胶原原纤维胶原原纤维。l 若干若干胶原原纤维胶原原纤维再经再经糖蛋白糖蛋白粘合成为粗细不等粘合成为粗细不等的的胶原纤维胶原纤维。胶原分子胶原分子胶原的结构（左模式图，右电镜照片）胶原的结构（左模式图，右电镜照片）l链链：每条每条链含链含1050个氨基酸残基。甘氨酸个氨基酸残基。甘氨酸（Gly）约占三分之一，同时富含脯氨酸（）约占三分之一，同时富含脯氨酸（Pro）和和赖氨酸（赖氨酸（Lys）。）。 脯氨酸脯氨酸 羟脯氨酸（羟脯氨酸（HyPro），赖氨酸），赖氨酸 羟羟赖氨酸（赖氨酸（HyLys），
5、赖氨酸则选择性的糖基化。），赖氨酸则选择性的糖基化。l 肽链中的肽链中的氨基酸组成规则氨基酸组成规则呈呈三肽重复顺序三肽重复顺序（Gly-X-Y），其中），其中X为为Pro，Y常为常为HyPro 或或HyLys。胶原的类型胶原的类型目前已发现的胶原有目前已发现的胶原有20种。其中对种。其中对-型胶原型胶原了解最多（表了解最多（表4-1）。）。、型胶原含量最丰富。型胶原含量最丰富。型胶原：皮肤、肌腱、韧带及骨；型胶原：皮肤、肌腱、韧带及骨； 型胶原：为软骨中的主要胶原成分；型胶原：为软骨中的主要胶原成分；型胶原：疏松结缔组织、血管壁、妊娠组织型胶原：疏松结缔组织、血管壁、妊娠组织及胎盘中；及胎盘
6、中；型胶原：是基膜的主要成分和支架。型胶原：是基膜的主要成分和支架。 每型胶原由每型胶原由3条相同或不同的条相同或不同的链构成。链构成。 目前已鉴定出目前已鉴定出20多种不同的多种不同的链，每种链，每种链可链可分为若干亚型，如分为若干亚型，如1()、1()、1()、1()等。等。 每种每种链各由一种基因编码。链各由一种基因编码。 各种各种链以不同方式组合成不同类型胶原。链以不同方式组合成不同类型胶原。 胶原的合成与降解（自学）胶原的合成与降解（自学）过度松弛皮肤症过度松弛皮肤症 这是这是1890年拍摄年拍摄的的“弹性皮肤人弹性皮肤人”照照片，是由于胶原装配片，是由于胶原装配不正确引起的遗传综不
7、正确引起的遗传综合征。合征。二、非胶原糖蛋白二、非胶原糖蛋白 存在于细胞外基质中的有数十种，存在于细胞外基质中的有数十种，纤粘连蛋纤粘连蛋白白和和层粘连蛋白层粘连蛋白是其主要成员。是其主要成员。纤粘连蛋白（纤粘连蛋白（fibronectin，FN） 1类型类型是高分子量的糖蛋白，含糖达是高分子量的糖蛋白，含糖达4.5%9.5% ，由两个或两个以上的亚单位在肽链由两个或两个以上的亚单位在肽链C端端形成形成二硫键二硫键交联。交联。目前至少已鉴定出了目前至少已鉴定出了20种以上纤粘连蛋白多种以上纤粘连蛋白多肽亚单位。为同一基因的编码产物。肽亚单位。为同一基因的编码产物。 根据存在部位的不同，分为两种
8、。根据存在部位的不同，分为两种。血浆纤粘连蛋白血浆纤粘连蛋白存在部位存在部位：血浆及各种体液中。血浆及各种体液中。结构结构：由两条相似的肽链（由两条相似的肽链（A链和链和B链）在链）在C端以二硫键交联形成的端以二硫键交联形成的V字形二聚体字形二聚体。来源来源：主要来源于肝实质细胞，少量来源于主要来源于肝实质细胞，少量来源于血管内皮细胞。血管内皮细胞。细胞纤粘连蛋白细胞纤粘连蛋白存在部位存在部位：细胞外基质中，能瞬时附着于细细胞外基质中，能瞬时附着于细胞表面，与细胞表面特异受体结合发挥作用。胞表面，与细胞表面特异受体结合发挥作用。结构结构：为多聚体，借助于更多的链间二硫键为多聚体，借助于更多的链
9、间二硫键交联成纤维束。交联成纤维束。来源来源：主要由间质细胞分泌产生，如成纤维主要由间质细胞分泌产生，如成纤维细胞、内皮细胞、软骨细胞、巨噬细胞等。细胞、内皮细胞、软骨细胞、巨噬细胞等。细胞细胞FN又可分为细胞表面又可分为细胞表面FN和基质和基质FN。纤粘连蛋白的每个亚单位由数个结构域构成纤粘连蛋白的每个亚单位由数个结构域构成，具有与细胞表面受体、胶原、纤维素和硫酸蛋白具有与细胞表面受体、胶原、纤维素和硫酸蛋白多糖高亲和性的结合部位。多糖高亲和性的结合部位。细胞结构域中细胞结构域中Arg-Gly-Asp（RGD）三肽序列三肽序列是细胞识别的最小结构单位是细胞识别的最小结构单位 FN的结构模型的
10、结构模型FN的结构模型的结构模型层粘连蛋白层粘连蛋白 （laminin，LN） 1分子结构特点分子结构特点 LN是糖链结构最复杂的高分子糖蛋白（含糖是糖链结构最复杂的高分子糖蛋白（含糖量量15%28%），具有），具有50条左右条左右N连接的寡糖，分连接的寡糖，分子质量巨大，约子质量巨大，约850 kDa。LN由一条重链（由一条重链（链）和两条轻链（链）和两条轻链（、链）链）构成，三条肽链借二硫键交联成构成，三条肽链借二硫键交联成不对称的十字形不对称的十字形分子分子。 三条短臂三条短臂：各由各由3条肽链的条肽链的N-端序列构成，端序列构成，每一短臂包括每一短臂包括2个个球区球区及及2个个短杆区短
11、杆区； 长臂长臂：由由3条肽链的近条肽链的近C-端序列共同构成端序列共同构成杆杆区区；而末端的分叶状；而末端的分叶状大球区大球区仅由仅由链链C-端序列卷端序列卷曲而成，是与硫酸肝素结合的部位。曲而成，是与硫酸肝素结合的部位。 LN分子中至少存在分子中至少存在8个与细胞结合的位点。个与细胞结合的位点。现已确定的有现已确定的有11种种LN分子分子，分别由，分别由10种种亚单亚单位（位（1、2、3、4、5、1、2、3、1、2）中）中的的3种以不同的组合而构成。这种以不同的组合而构成。这10种亚单位分别由种亚单位分别由10个结构基因编码。个结构基因编码。1结构结构是高度疏水的非糖基化蛋白，约含是高度疏
12、水的非糖基化蛋白，约含830个氨个氨基酸残基。基酸残基。由两种类型的短肽交替排列构成由两种类型的短肽交替排列构成： 一种是疏水短肽，提供给分子以弹性一种是疏水短肽，提供给分子以弹性 。 另一种为富集丙氨酸及赖氨酸残基的另一种为富集丙氨酸及赖氨酸残基的螺螺旋，并在相邻分子间形成交联。旋，并在相邻分子间形成交联。三、弹性蛋白三、弹性蛋白 （elastin）氨基酸组成氨基酸组成：相似于胶原，也富含甘氨酸及相似于胶原，也富含甘氨酸及脯氨酸，但很少含羟脯氨酸，不含羟赖氨酸。脯氨酸，但很少含羟脯氨酸，不含羟赖氨酸。弹性蛋白弹性蛋白：呈无规则卷曲，也不发生糖基化呈无规则卷曲，也不发生糖基化修饰。修饰。装配装
13、配：短肽合成后，以可溶性前体分泌到细胞外基短肽合成后，以可溶性前体分泌到细胞外基质中；质中；在靠近质膜处肽链之间通过在靠近质膜处肽链之间通过赖氨酸残基赖氨酸残基互相互相交联，装配成弹性纤维，形成富有弹性的网络结交联，装配成弹性纤维，形成富有弹性的网络结构。构。 弹性蛋白分子的伸长和回缩结构示意图弹性蛋白分子的伸长和回缩结构示意图 在弹性蛋白外周还包绕有一层由某些糖蛋白在弹性蛋白外周还包绕有一层由某些糖蛋白构成的构成的微原纤维微原纤维外壳，可能为保持弹性纤维的完外壳，可能为保持弹性纤维的完整性所必需。整性所必需。其基因一旦发生突变，就可能引发一种被称其基因一旦发生突变，就可能引发一种被称之为马方
14、综合征（之为马方综合征（Marfan syndrome）的遗传性疾）的遗传性疾病。蜘蛛足样指（趾）症病。蜘蛛足样指（趾）症 马方综合征：马方综合征： 临床症状：临床症状：患者表现为全身管状骨较长，体患者表现为全身管状骨较长，体形瘦削；四肢远端细长，呈蜘蛛样指、趾；头颅形瘦削；四肢远端细长，呈蜘蛛样指、趾；头颅前后径长，形成长方头、狭长脸；双眼上方框上前后径长，形成长方头、狭长脸；双眼上方框上嵴明显突起，两侧晶状体易位等。嵴明显突起，两侧晶状体易位等。 同时，同时，40%60%的患者可伴有先天性心血管的患者可伴有先天性心血管畸形，其中以畸形，其中以主动脉瘤主动脉瘤最为多见。最为多见。马方综合征马
15、方综合征四、氨基聚糖和蛋白聚糖四、氨基聚糖和蛋白聚糖 氨基聚糖氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）1分子结构分子结构 l是由重复的二糖单位构成的无分枝长链多糖。是由重复的二糖单位构成的无分枝长链多糖。 l 其二糖单位之一是其二糖单位之一是氨基己糖氨基己糖（N-乙酰氨基葡乙酰氨基葡萄糖或萄糖或N-乙酰氨基半乳糖），故得名氨基聚糖乙酰氨基半乳糖），故得名氨基聚糖（原名酸性粘多糖）。（原名酸性粘多糖）。 是一些高分子量的含糖化合物，形成细胞外是一些高分子量的含糖化合物，形成细胞外基质高度亲水性的凝胶。基质高度亲水性的凝胶。l 二糖单位的另一个常是二糖单位的另一个常是糖醛酸（糖醛酸（
16、葡萄糖醛葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸）。酸或艾杜糖醛酸）。l 在多数的氨基聚糖种类中，其糖基常硫酸在多数的氨基聚糖种类中，其糖基常硫酸化。化。氨基聚糖中常氨基聚糖中常见的二糖单位见的二糖单位2. 分类分类 根据组成的糖基、连接方式、硫酸化的数量根据组成的糖基、连接方式、硫酸化的数量及位置的不同可分为及位置的不同可分为7种（表种（表4-2）。）。 透明质酸透明质酸（hyaluronic acid，HA）：）：l 组成：组成：不发生硫酸化修饰。不发生硫酸化修饰。其糖链特别长，一个其糖链特别长，一个HA分子通常由多达数千分子通常由多达数千个以上的二糖单位（葡萄糖醛酸个以上的二糖单位（葡萄糖醛酸+N-乙酰氨
17、基葡萄乙酰氨基葡萄糖）重复排列构成。糖）重复排列构成。l 特性：特性：其分子表面含有大量其分子表面含有大量亲水基团亲水基团，可结合大量，可结合大量的水分子，形成粘性的水化凝胶。在溶液中的水分子，形成粘性的水化凝胶。在溶液中HA分子呈无规则的卷曲状态，可占据极大的空间。分子呈无规则的卷曲状态，可占据极大的空间。HA分子表面的分子表面的糖醛酸羧基糖醛酸羧基还可结合阳离子，还可结合阳离子，增加了基质的离子浓度和渗透压，大量水分子被增加了基质的离子浓度和渗透压，大量水分子被摄入基质。摄入基质。蛋白聚糖蛋白聚糖 （proteoglycan，PG）组成组成：l 是是氨基聚糖氨基聚糖与与核心蛋白质核心蛋白质
18、的丝氨酸残基的丝氨酸残基共价共价结合结合（除透明质酸外）而成的巨分子，含糖量可（除透明质酸外）而成的巨分子，含糖量可达达90%95%。l一个核心蛋白上可连接一个核心蛋白上可连接1至至100个以上不同的氨个以上不同的氨基聚糖形成基聚糖形成蛋白聚糖单体蛋白聚糖单体。l若干个蛋白聚糖单体可借助于若干个蛋白聚糖单体可借助于连接蛋白连接蛋白以以非共非共价键价键与与透明质酸透明质酸结合成结合成蛋白聚糖多聚体蛋白聚糖多聚体 。 蛋白聚糖蛋白聚糖左：单体右：多聚体左：单体右：多聚体 蛋白聚糖的一个显著特点是多态性蛋白聚糖的一个显著特点是多态性，即蛋白，即蛋白聚糖的核心蛋白和氨基聚糖的种类和数目不同，聚糖的核心
19、蛋白和氨基聚糖的种类和数目不同，有极大的差异性，分类十分困难。有极大的差异性，分类十分困难。 l 细胞外基质细胞外基质是由细胞分泌的多种大分子构成的精细而复杂是由细胞分泌的多种大分子构成的精细而复杂的网络结构。的网络结构。l 主要的大分子有主要的大分子有胶原蛋白胶原蛋白、非胶原糖蛋白非胶原糖蛋白（主要是纤粘连（主要是纤粘连蛋白和层粘连蛋白）、蛋白和层粘连蛋白）、弹性蛋白弹性蛋白、氨基聚糖和蛋白聚糖氨基聚糖和蛋白聚糖等。等。l 胶原蛋白是细胞外基质中高度特化的纤维蛋白家族，由三胶原蛋白是细胞外基质中高度特化的纤维蛋白家族，由三条条螺旋肽链构成三股螺旋结构。螺旋肽链构成三股螺旋结构。 l 纤粘连蛋
20、白和层粘连蛋白都是高分子量糖蛋白。纤粘连蛋白和层粘连蛋白都是高分子量糖蛋白。 l 氨基聚糖是由重复的二糖单位构成的无分支直链多糖。氨基聚糖是由重复的二糖单位构成的无分支直链多糖。l 氨基聚糖与核心蛋白质的丝氨酸残基共价结合形成巨分子氨基聚糖与核心蛋白质的丝氨酸残基共价结合形成巨分子蛋白聚糖。蛋白聚糖。 小结小结第二节第二节 细胞外基质的生物学作用细胞外基质的生物学作用 一、细胞外基质的结构作用一、细胞外基质的结构作用 细胞外基质大分子以高度有序的形式组装成具细胞外基质大分子以高度有序的形式组装成具有组织特异性的网络结构。有组织特异性的网络结构。 以胶原为骨架选择性的与非胶原糖蛋白、蛋白以胶原为
21、骨架选择性的与非胶原糖蛋白、蛋白聚糖及弹性蛋白结合成三维空间结构。聚糖及弹性蛋白结合成三维空间结构。 赋予组织以韧性、弹性、保水性及对机械力的赋予组织以韧性、弹性、保水性及对机械力的缓冲性，并为细胞提供生存及从事各种活动的微环缓冲性，并为细胞提供生存及从事各种活动的微环境。境。 二、影响细胞的存活与死亡二、影响细胞的存活与死亡细胞外基质成分对细胞存活的决定性作用已为细胞外基质成分对细胞存活的决定性作用已为许多体外实验所证明。许多体外实验所证明。例如，上皮细胞及内皮细胞例如，上皮细胞及内皮细胞 粘附于细胞外基质的天然成分上粘附于细胞外基质的天然成分上存活存活 脱离细胞外基质脱离细胞外基质凋亡凋亡
22、 粘附于多聚赖氨酸基质上粘附于多聚赖氨酸基质上凋亡。凋亡。三、决定细胞的形状三、决定细胞的形状 同一种细胞在不同的基质上可以表现出完全不同一种细胞在不同的基质上可以表现出完全不同的形状。同的形状。例如：成纤维细胞例如：成纤维细胞在天然的细胞外基质中在天然的细胞外基质中扁平多突状；扁平多突状；在在I型胶原凝胶中型胶原凝胶中梭状；梭状；玻片上玻片上球形。球形。 除成熟的血细胞外，几乎所有组织细胞均可在除成熟的血细胞外，几乎所有组织细胞均可在一定的基质上粘着、铺展、呈现一定的形状。一定的基质上粘着、铺展、呈现一定的形状。 细胞外基质对细胞形状的决定作用，主要是通细胞外基质对细胞形状的决定作用，主要是
23、通过其受体影响细胞骨架的组装来实现的。过其受体影响细胞骨架的组装来实现的。 四、控制细胞的增殖四、控制细胞的增殖l 细胞外基质决定细胞的形状，细胞的形状影响细胞外基质决定细胞的形状，细胞的形状影响细胞的增殖。细胞的增殖。l 大多数正常真核细胞在球形状态下不能增殖。大多数正常真核细胞在球形状态下不能增殖。只有在一定基质上粘附并铺展才能进行增殖。这种只有在一定基质上粘附并铺展才能进行增殖。这种现象称为现象称为定着依赖性生长定着依赖性生长（anchorage dependent growth）。l 细胞粘着于适当的基质上才进行蛋白质及细胞粘着于适当的基质上才进行蛋白质及RNA 的合成；在铺展状态下才
24、进行的合成；在铺展状态下才进行DNA的复制。的复制。 细胞外基质中不溶性的大分子通过与细胞表面细胞外基质中不溶性的大分子通过与细胞表面的特异性受体作用对细胞的增殖具有的特异性受体作用对细胞的增殖具有调控作用调控作用。 这种作用也是有一定的这种作用也是有一定的选择性选择性的，即不同的细的，即不同的细胞外基质选择性刺激不同类型的细胞增殖。胞外基质选择性刺激不同类型的细胞增殖。例如：例如： 成纤维细胞：成纤维细胞： 在在纤粘连蛋白纤粘连蛋白基质上增殖加快；基质上增殖加快； 在在层粘连蛋白层粘连蛋白基质上增殖减慢。基质上增殖减慢。 上皮细胞上皮细胞正相反。正相反。五、控制细胞的分化五、控制细胞的分化细
25、胞外基质在胚胎发育、器官形成、组织与细胞外基质在胚胎发育、器官形成、组织与细胞分化上发挥重要的调控作用。细胞分化上发挥重要的调控作用。细胞外基质成分与细胞表面受体相结合，可细胞外基质成分与细胞表面受体相结合，可启动细胞内信号传递的某些连锁反应而最终影响启动细胞内信号传递的某些连锁反应而最终影响基因的表达，控制细胞的表型。基因的表达，控制细胞的表型。例如：脉管内皮细胞例如：脉管内皮细胞在在或或型胶原型胶原上培养时，细胞增殖形成铺满上培养时，细胞增殖形成铺满基质的单层；基质的单层；在在人工基膜人工基膜上培养时，细胞停止分裂形成有上培养时，细胞停止分裂形成有腔的毛细管样结构。腔的毛细管样结构。 六、
26、参与细胞的迁移六、参与细胞的迁移细胞迁移在胚胎发育、形态发生及成体中组细胞迁移在胚胎发育、形态发生及成体中组织再生与创伤修复时十分活跃。织再生与创伤修复时十分活跃。细胞外基质可以控制细胞迁移的方向与速度细胞外基质可以控制细胞迁移的方向与速度并为细胞的迁移提供并为细胞的迁移提供“脚手架脚手架”。 在预定分化成中胚层细胞的迁移途径中含有在预定分化成中胚层细胞的迁移途径中含有大量大量纤粘连蛋白纤粘连蛋白。向此发育阶段的胚胎中注入能。向此发育阶段的胚胎中注入能阻止细胞与纤粘连蛋白结合的各种试剂均可抑制阻止细胞与纤粘连蛋白结合的各种试剂均可抑制细胞的迁移。细胞的迁移。 七、促进创伤的修复七、促进创伤的修复软组织损伤时软组织损伤时血浆纤粘连蛋白血浆纤粘连蛋白与与纤维蛋白纤维蛋白共同共同构成血凝块中的纤维，成为组织修复的初始基质。构成血凝块中的纤维，成为组织修复的初始基质。纤粘连蛋白可吸引成纤维细胞、平滑肌细胞及纤粘连蛋白可吸引成纤维细胞、平滑肌细胞及内皮细胞到达创伤部位修补损伤组织，然后纤维化，内皮细胞到达创伤部位修补损伤组织，然后纤维化，形成瘢痕组织；细胞外基质成分还可刺激上皮细胞形成瘢痕组织；细胞外基质成分还可刺激上皮细胞向血块迁移而闭合创面。向血块迁移而闭合创面。
