医学专题—性早熟诊治(2006修改)30538

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1、性早熟的诊治性早熟的诊治(zhnzh)(zhnzh)中山大学附属中山大学附属(fsh)(fsh)一院儿科一院儿科杜敏联杜敏联第一页，共四十五页。 概概 况况 定义定义(dngy)(dngy)：第二性征提前呈现第二性征提前呈现 （女（女8 8岁，男岁，男9.59.5岁）岁） 正常青春发动年龄正常青春发动年龄年代提前年代提前 趋势和性早熟年龄的界定趋势和性早熟年龄的界定性早熟性早熟第二页，共四十五页。正常正常(zhngchng)(zhngchng)青春发动的青春发动的机制机制下丘脑下丘脑GnRHGnRH脉冲脉冲(michng)(michng)释释放放性腺性腺(xngxin)(xngxin)发育发育

2、性甾体合成性甾体合成第二性征呈现第二性征呈现第三页，共四十五页。正常青春发动正常青春发动(fdng)(fdng)的机的机制制GnRHGnRH神经元激活神经元激活(j hu)(j hu)机制机制GABA神经元神经元谷氨酸谷氨酸神经元神经元昼夜昼夜信号信号NE神经元神经元NPY神经元神经元内啡肽内啡肽神经元神经元兴兴 奋奋 性性信号信号抑抑 制制 性性信号信号GnRH神经元神经元门静脉门静脉星形细胞星形细胞垂体垂体性腺性腺青春前期青春前期青春期青春期第四页，共四十五页。青春发育的临床青春发育的临床(ln chun)(ln chun)判断判断 性腺增大性腺增大(zn d)(zn d) 卵巢卵巢 B

3、B超见容积超见容积1ml1ml容积容积（mlml）长长宽宽深（或宽深（或宽2 2）(cm)(cm)2 2睾丸睾丸(o wn)(o wn) 容积容积4ml4ml第五页，共四十五页。睾丸容积测量睾丸容积测量(cling)(cling)模具模具图图 第六页，共四十五页。青春青春(qngchn)(qngchn)发育的临床发育的临床判断判断 乳房发育乳房发育 女性女性 首现副性征首现副性征 男性男性(nnxng)(nnxng) 50 50 有小乳腺结节（有小乳腺结节（期）期）第七页，共四十五页。乳乳房房( (r r f f n ng g) )分分期期第八页，共四十五页。青春发育的临床青春发育的临床(ln

4、 chun)(ln chun)判断判断 外生殖器发育外生殖器发育 为性激素作用为性激素作用 阴道阴道(yndo)(yndo)粘膜增厚肿胀粘膜增厚肿胀 大小阴唇着色，小阴唇增厚大小阴唇着色，小阴唇增厚第九页，共四十五页。在雌激素作用在雌激素作用(zuyng)(zuyng)下处女膜肿涨、增下处女膜肿涨、增厚厚 第十页，共四十五页。青春发育青春发育(fy)(fy)的临床判的临床判断断 性毛性毛 阴毛阴毛(yn mo)(yn mo) 腋毛腋毛女女孩孩的的阴阴毛毛( (y y n n m m o o) )分分期期 第十一页，共四十五页。青春发育的临床青春发育的临床(ln chun)(ln chun)判断

5、判断 性毛、阴毛性毛、阴毛(yn mo)(yn mo)、腋毛腋毛男男孩孩( (n n n n h h i i) )的的阴阴毛毛分分期期 第十二页，共四十五页。青春发育青春发育(fy)(fy)的临床判的临床判断断 青春期线性生长（身高）突增青春期线性生长（身高）突增 促生长轴性腺轴的协同调控促生长轴性腺轴的协同调控(dio kn)(dio kn) 是青春期重要特征是青春期重要特征 突增峰速度（突增峰速度（PHVPHV）第十三页，共四十五页。青青春春期期身身高高(shn o)生生长长突突增增第十四页，共四十五页。性早熟分类性早熟分类(fn (fn li)li) 中枢性中枢性（真性）（真性）GnRH

6、GnRH依赖性依赖性 完全性完全性 部分性部分性 单纯性乳房早发育单纯性乳房早发育(fy)(fy) 单纯性阴毛早发育单纯性阴毛早发育外周性外周性（假性）（假性）非非GnRHGnRH依赖性依赖性 同性性早熟同性性早熟 异性性早熟大部分器质性异性性早熟大部分器质性第十五页，共四十五页。病因病因 器质性：器质性：肿瘤，炎症肿瘤，炎症 先天性下丘脑异构瘤，先天性下丘脑异构瘤， 蛛网膜囊肿蛛网膜囊肿长期长期(chngq)(chngq)性激素接触性激素接触 假性（外周性）早熟：假性（外周性）早熟： 先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症 睾丸，卵巢自律性疾病睾丸，卵巢自律性疾病 外源性性激素？外源性

7、性激素？ 中枢性性早熟中枢性性早熟第十六页，共四十五页。特殊特殊(tsh)(tsh)类型类型 原发性甲状腺功能减退原发性甲状腺功能减退-TSH-TSH与与 LHLH， FSH FSH的同源性（细胞及的同源性（细胞及-亚基）亚基） T T3 3TSHTSH细胞肥大细胞肥大 - -亚基亚基 LH( LH(但激发后不但激发后不) 特发性特发性中枢性性早熟中枢性性早熟第十七页，共四十五页。 临床表现临床表现 性征性征(xn zhn)(xn zhn)发育发育 PHV PHV 骨龄增长加速骨龄增长加速 成年身高受损成年身高受损 中枢性性早熟中枢性性早熟第十八页，共四十五页。 遗传性疾病遗传性疾病先天性肾上

8、腺皮质增生症：先天性肾上腺皮质增生症：21-21-羟化酶，羟化酶， 11- 11-羟化酶缺陷羟化酶缺陷 家族家族(jiz)(jiz)性高睾酮血症性高睾酮血症McCure-AlbrightMcCure-Albright综合征综合征 性早熟皮肤咖性早熟皮肤咖 啡斑，骨囊性纤维变啡斑，骨囊性纤维变外周性性早熟外周性性早熟第十九页，共四十五页。McCure-AlbrightMcCure-Albright综合征综合征第二十页，共四十五页。 后天性疾病后天性疾病 性腺肿瘤性腺肿瘤 卵巢卵巢(luncho)(luncho)颗粒细胞瘤，性索瘤，颗粒细胞瘤，性索瘤， 卵巢囊肿，睾丸肿瘤卵巢囊肿，睾丸肿瘤 肾上腺

9、皮质肿瘤：分泌皮质醇为主肾上腺皮质肿瘤：分泌皮质醇为主 分泌雄激素分泌雄激素/ / 雌激素为主雌激素为主 外源性性激素外源性性激素 误服：避孕药，中药制剂，误服：避孕药，中药制剂，“口服液口服液” ” 外用：皮肤吸收外用：皮肤吸收 外周性性早熟外周性性早熟第二十一页，共四十五页。 步骤步骤 确定早熟确定早熟 副性征早现（女副性征早现（女8 8岁，男岁，男9.59.5岁）岁） 骨龄超前一岁以上骨龄超前一岁以上( (可以正常可以正常) ) 同性同性(tngxng)(tngxng)性早熟：副性征为原性别的副性性早熟：副性征为原性别的副性征征 异性性早熟：与原性别矛盾的副性征异性性早熟：与原性别矛盾的

10、副性征 性早熟的诊断性早熟的诊断(zhndun)(zhndun) 第二十二页，共四十五页。 鉴别中枢性或外周性鉴别中枢性或外周性 临床临床 中枢性：中枢性：性征发育呈进行性性征发育呈进行性 呈现生长呈现生长(shngzhng)(shngzhng)加速加速 性腺增大：男孩睾丸性腺增大：男孩睾丸4ml4ml 女孩女孩B B超下卵巢超下卵巢1ml1ml，有多个，有多个 卵泡，直径卵泡，直径4m4m 外周性：外周性：女孩乳晕、阴唇深着色女孩乳晕、阴唇深着色 阴道分泌物与乳房发育不相称阴道分泌物与乳房发育不相称性早熟的诊断性早熟的诊断(zhndun)(zhndun) 第二十三页，共四十五页。辅助诊断辅助

11、诊断(zhndun)(zhndun) 1 1、GnRHGnRH激发试验激发试验 3g/kg3g/kg或或100g /M100g /M2 2 皮下注射皮下注射0 0，6060，120120分钟分钟 测测LHLH，FSHFSH。次晨测性激素。次晨测性激素 中枢性中枢性 LH LH峰峰12 IU/L12 IU/L（放免）（放免） LH/FSH1 LH/FSH1 外周性外周性 LH LH，FSHFSH极度低下极度低下 2 2、基础基础LHLH，FSH FSH 男孩必查男孩必查HCG HCG 3 3、IGF-1 IGF-1 性早熟的诊断性早熟的诊断(zhndun)(zhndun) 第二十四页，共四十五页

12、。 明确有无器质病变明确有无器质病变 中枢性中枢性 鞍区鞍区CTCT，MRIMRI对所有男孩对所有男孩 和和6 6岁女孩或成熟速度过快者岁女孩或成熟速度过快者 外周性外周性 女孩同性女孩同性 卵巢肿瘤卵巢肿瘤 异性异性 肾上腺，卵巢肾上腺，卵巢 男孩男孩 下丘，垂体，肝，睾丸，下丘，垂体，肝，睾丸， 纵隔纵隔(zngg)(zngg)，肺（分泌，肺（分泌HCGHCG肿瘤）肿瘤）临床随访临床随访 性征进展性征进展性早熟的诊断性早熟的诊断(zhndun)(zhndun) 第二十五页，共四十五页。目的目的 最大程度最大程度(chngd)(chngd)减少患儿与同龄人的差减少患儿与同龄人的差距距 改善成

13、年身高改善成年身高 控制和减慢副性征和骨龄的进展控制和减慢副性征和骨龄的进展 预防初潮早现预防初潮早现 恢复实际生活年龄应有心理行为恢复实际生活年龄应有心理行为 女孩真性性早熟的药物女孩真性性早熟的药物(yow)(yow)治疗治疗第二十六页，共四十五页。生长生长/ /成熟平衡成熟平衡 开始开始(kish)(kish)发育时基础身高发育时基础身高 身高突增速度身高突增速度 广州地区广州地区 PHV PHV年龄年龄10.80.810.80.8岁岁 8.4cm/ 8.4cm/年年 峰后峰后 1 1年年6.21.9 cm6.21.9 cm 2 2年年4.12cm4.12cm 3 3年年2 cm2 cm

14、（BABA1414） 成成年年身身高高决决定定(judng)(judng)因素因素第二十七页，共四十五页。 发育至停止生长（骨骺闭合）的年限发育至停止生长（骨骺闭合）的年限 骨龄成熟度简明标志骨龄成熟度简明标志 改善成年改善成年(chngnin)(chngnin)身高的治疗要求身高的治疗要求 实现二个追赶实现二个追赶 身高年龄（身高年龄（HAHA）对骨龄（）对骨龄（BABA）的追赶）的追赶 生活年龄（生活年龄（CACA）对）对BABA的追赶的追赶成成年年身身高高决决定定(judng)(judng)因素因素第二十八页，共四十五页。有效药物：有效药物： 实现生长实现生长/ /成熟正平衡成熟正平衡(

15、pnghng)(pnghng) 抑制抑制BABA不抑制生长不抑制生长 促进生长而不促进促进生长而不促进BABA增长增长 真真性性性性早早熟熟的的药药物物(yow)(yow)治治疗疗第二十九页，共四十五页。天然天然GnRH10GnRH10肽肽 降解部位降解部位第第6 6位甘氨酸位甘氨酸 GnRHaGnRHa人工人工(rngng)(rngng)置换甘氨酸置换甘氨酸 抑那通：抑那通：D-D-亮氨酸亮氨酸L-L-甘氨酸甘氨酸 达菲林：达菲林：D-D-色氨酸色氨酸L-L-甘氨酸甘氨酸 GnRHaGnRHa类似物对真性早熟治疗类似物对真性早熟治疗(zhlio)(zhlio)第三十页，共四十五页。延长半衰期

16、，增加受体、亲和力延长半衰期，增加受体、亲和力 作用时间延长作用时间延长 生物活性增强生物活性增强 受体降调节受体降调节 受体后转录抑制受体后转录抑制 LHLH性腺发育性腺发育(fy)(fy)抑制抑制EE2 2要求：抑制力强，持续，稳定要求：抑制力强，持续，稳定E E2 2低水平低水平 进展缓慢的进展缓慢的CPPCPP不需治疗不需治疗第三十一页，共四十五页。GnRHaGnRHa治疗治疗(zhlio)(zhlio)ICPPICPP指征指征生长生长(shngzhng)(shngzhng)潜能严重损害，有剩余生长潜能严重损害，有剩余生长(shngzhng)(shngzhng)潜能潜能 BA BACA

17、 2CA 2年年 发育进程过快（慢者不用）发育进程过快（慢者不用） 预测成年身高：预测成年身高： 男男160cm160cm 女女150cm150cm BA BA：男：男1313岁岁 女女1212岁岁第三十二页，共四十五页。GnRHaGnRHa治疗治疗(zhlio)(zhlio)CPPCPP 剂量剂量(jling)(jling) 首剂首剂8080100g/kg100g/kg 2 2周加强周加强1 1次（有初潮者与首剂同量）次（有初潮者与首剂同量） 以后每以后每4 4周周1 1次，次，6060100g/kg100g/kg 或或30kg 3.75mg30kg 3.75mg 30kg 1.88mg30

18、kg 1.88mg停药停药BA=12BA=12岁岁第三十三页，共四十五页。注意：注意： 操作操作 早期撤退性出血早期撤退性出血 监测指标监测指标 性征进展：乳房、睾丸性征进展：乳房、睾丸(o wn)(o wn)大小、卵巢大小大小、卵巢大小 身高：身高：2 23 3个月个月1 1次（头次（头6 6个月），个月），6 6月以后月以后 合适的生长速度合适的生长速度4 45cm/5cm/年年 骨龄：骨龄：4 46 6月月1 1次次 垂体垂体- -性腺轴抑制性腺轴抑制LHLH，E E2 2、MIMI、卵巢、卵巢B B超超 GnRHaGnRHa治疗治疗(zhlio)(zhlio)CPPCPP第三十四页，共

19、四十五页。 2 2年疗程年疗程 终身高增加终身高增加5cm5cm 9090左右左右遗传身高遗传身高 停药后半停药后半2 2年月经年月经(yujng)(yujng)来潮来潮GnRHaGnRHa治疗治疗(zhlio)(zhlio)CPPCPP疗疗效效第三十五页，共四十五页。GnRHaGnRHa对生长对生长(shngzhng)(shngzhng)影影响响 头头6 6个月生长速度个月生长速度(sd)(sd)（GVGV）改变小）改变小 6 6个月后个月后GVGV GV GV4cm/4cm/年影响终身高年影响终身高 GV GV 影响因素影响因素 遗传遗传 BA BA（1111岁开始）生长板衰老岁开始）生长

20、板衰老 GnRHa GnRHa剂量剂量第三十六页，共四十五页。GnRHaGnRHa致致GVGV减速减速(jin s)(jin s)对策对策生长激素联合生长激素联合GnRHaGnRHa rhGH 1.0 IU/kg wk rhGH 1.0 IU/kg wk 使骨龄使骨龄( ln)( ln)相应相应GVGV加倍加倍 BA=13 BA=13岁岁 6 67cm/yr 7cm/yr BA11 BA11岁岁 8 810cm/yr10cm/yr第三十七页，共四十五页。 年龄对骨龄年龄对骨龄( ln)( ln)追赶：追赶：BA/CABA/CA1 1 身高年龄对骨龄追赶：身高年龄对骨龄追赶：HA/BAHA/BA

21、1 1 身高身高SDSbaSDSba 预测成年身高增长预测成年身高增长 如如BA/CA1/2BA/CA1/2 2 2年改善成年身高年改善成年身高5cm5cm 实现生长实现生长/ /成熟正平衡成熟正平衡GnRHaGnRHa疗效疗效(lioxio)(lioxio)判断判断第三十八页，共四十五页。 剂量剂量 与生长与生长/ /成熟关系成熟关系 开始治疗的骨龄（对剩余生长潜能判断）开始治疗的骨龄（对剩余生长潜能判断）12.512.5 岁不用岁不用 生长潜能（遗传生长潜能（遗传(ychun)(ychun)，骨龄），骨龄） 疗程疗程 至少至少2 2年年 停药停药 女女BA12.5yBA12.5y，男，男B

22、A13.5BA13.514y14y影响疗效因素影响疗效因素(yn s)(yn s)掌掌握握第三十九页，共四十五页。 停药后性腺轴的恢复，生长轴恢复停药后性腺轴的恢复，生长轴恢复 3 3个月内副性征再发育个月内副性征再发育 6 6月月2 2年月经年月经(yujng)(yujng)来潮来潮 第四十页，共四十五页。GnRHaGnRHa对生殖轴的远期对生殖轴的远期(yun q)(yun q)影响影响 LHLH激发值激发值 LH/FSH LH/FSH 卵巢卵巢 MBI MBI 活产活产 ( (停药停药4 45 5年年) (SDS) ) (SDS) 分娩分娩异构瘤异构瘤(18) (18) 正常青春正常青春

23、(qngchn)(qngchn) 2.70.3 14.912.9 (11 2.70.3 14.912.9 (11例例) 2) 2ICPP (32) ICPP (32) 期范围期范围 2.6 0.1 7.62.2 25.2 2 2.6 0.1 7.62.2 25.2 2正常正常 上上2 2组组 5.24.8 5.42.5 5.24.8 5.42.5J Clin Endocrinol Metab 1999,84(1):44-9J Clin Endocrinol Metab 1999,84(1):44-9结论：对结论：对LHLH反应低，卵巢大，肥胖反应低，卵巢大，肥胖(fipng)(fipng)远期

24、影响应进一步观察远期影响应进一步观察第四十一页，共四十五页。甲地孕酮甲地孕酮 抑制性征，不影响生长和抑制性征，不影响生长和BABA 不改善不改善FAFA 酮康唑酮康唑 性甾体合成性甾体合成P450P450酶抑制剂足够剂量酶抑制剂足够剂量 抑制性征，有肝毒性抑制性征，有肝毒性 肾上腺皮质功能紊乱肾上腺皮质功能紊乱(wnlun)(wnlun)（低下）（低下） 无长期应用经验无长期应用经验 其它抑制其它抑制(yzh)(yzh)性激素的药物性激素的药物第四十二页，共四十五页。达那唑达那唑 抑制抑制LHLH合成，分泌合成，分泌 抑制抑制E2E2合成，抗合成，抗E2E2受体受体 弱雄激素作用弱雄激素作用(

25、zuyng)(zuyng) 肝毒性肝毒性剂量剂量(jling)(jling)依赖性依赖性其它其它(qt)(qt)抑制性激素的药物抑制性激素的药物第四十三页，共四十五页。谢谢谢谢(xi xie)！第四十四页，共四十五页。内容(nirng)总结性早熟的诊治。（女8岁，男9.5岁）。 性毛、阴毛、腋毛(ymo)。 促生长轴性腺轴的协同调控。控制和减慢副性征和骨龄的进展。LH性腺发育抑制E2。 性征进展：乳房、睾丸大小、卵巢大小。 身高：23个月1次（头6个月），6月以后。 垂体-性腺轴抑制LH，E2、MI、卵巢B超。 停药后性腺轴的恢复，生长轴恢复。抑制E2合成，抗E2受体。谢谢第四十五页，共四十五页。