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1、核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理共识解读（2013）首都医科大学附属北京佑安医院金瑞Approved for MSM Non-Promotional Reactive Use OnlyChina Approval Code: NP/ENT/062/01/13 Date of Expiry: 01/14关于核苷（酸）耐药问题？你的诊疗实践中是否见过NAs耐药病例？你认为哪个NAs类药物容易产生耐药？如何发现NAs类药物耐药？NAs类药物耐药后会发生哪些严重后果？对NAs耐药或者如何管理？3慢性乙型肝炎耐药的严重后果耐药可导致疾病进一步进展，增加发生肝功能失代偿和HCC的风险；加大
2、后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本慢乙肝患者类型慢乙肝患者类型耐药后果耐药后果普通慢乙肝炎症复燃组织学进展和恶化HBeAg血清学转换减少，甚至逆转ALT异常和HBVDNA升高肝硬化患者因治疗失败造成的肝炎严重恶化因为LVD耐药株的持续感染造成肝炎复燃增加失代偿的危险增加肝移植患者移植失败和死亡Fung SK, Lok AS. Management of hepatitis B patients with antiviral resistance. Antivir Ther. 2004 Dec;9(6):1013-26.4我国抗病毒治疗耐药问题较为严重初治患者中，我国使用低效、高耐药NAs的
3、比例远高于欧美等国家目前临床上仍存在不规范治疗情况初始治疗不合理用药单药随意序贯应答不佳不及时调整方案短期内频繁换药或加药不规范停药30%使用LAM35%使用国产ADV16%使用其他药物IMSdata&marketresearchdata核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11.56慢性乙型肝炎耐药及其管理大纲1.核苷(酸)类药物耐药现状2.核苷(酸)类药物耐药的相关定义3.核苷(酸)类药物耐药机制及影响因素4.耐药突变与S基因突变5.耐药模式(通路)6.多药耐药7.耐药的临床表现8.耐药的评估9.耐药的管理10.耐药的预防7核苷(酸)类药
4、物耐药的相关定义原发性不应答：治疗至12周时，HBVDNA，下降1lgIU/ml部分病毒学应答：在依从性良好的情况下，治疗至24周时，HBVDNA下降1lgIU/ml,但仍能检测到。完全病毒学应答：在抗病毒治疗时，用灵敏的实时PCR检测，HBVDNA检测不到或低于检测下限病毒学突破：在未更改治疗药物的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA水平较治疗中最低点上升1lgIU/ml，并在间隔1个月以上的第2次检测证实病毒学反弹：在未更改治疗的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA载量超过治疗前水平8核苷(酸)类药物耐药的相关定义原发耐药突变:药物作用靶点的基因及其编码
5、的氨基酸发生突变，导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降继发耐药突变或补偿性耐药突变:在原发耐药突变的基础上，突变株在其他位点发生突变，使突变的病毒复制能力部分恢复并对药物的敏感性进一步降低基因型耐药:在抗病毒治疗过程中，检测到与乙型肝炎病毒(HBV)耐药相关的位点突变表型耐药:在体外细胞复制系统中证实HBV基因组中1个或1个以上位点突变，使病毒对药物的敏感性降低(以EC50表示)交叉耐药:针对1种抗病毒药物出现的耐药突变，导致病毒对另1种或几种抗病毒药物的敏感性也下降，甚至出现耐药多药耐药:至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药9核苷(酸)类药物耐药的相关定义生化学应答：在抗病毒治疗
6、时，基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)2倍正常值上限(ULN)患者，ALT降至正常生化学突破：在未更改治疗的情况下，获得生化学应答患者的血清ALT突然上升5ULN或3倍基线ALT水平，并排除其他原因引起ALT升高的可能10核苷（酸）类似物的耐药率治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物（NAs）的耐药率European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012 Ju
7、l;57(1):167-85. doi: 10.1016/j.jhep.2012.02.010. Epub 2012 Mar 20核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11治疗药物治疗药物耐药率耐药率1年2年5年拉米夫定(LAM)24%38%70%阿德福韦酯(ADV)0%342HBeAg阳性29HBeAg阴性14.6中国HBeAg阳性替比夫定(LdT)4%17%N/A恩替卡韦(ETV)0.2%0.5%1.2（日本1.7%，香港1.23年）替诺福韦酯(TDF)0%0%0%.11核苷(酸)类药物耐药机制药物选择性压力促使耐药产生治疗开始耐药株药物
8、敏感株自然变异株时间HBV复制药物抗病毒效力强药物抗病毒效力弱治疗开始药物敏感株自然变异株时间HBV复制为防止耐药突变株的发生，应最大限度地迅速抑制病毒复制，并在后续治疗中保持对病毒的持续抑制核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1112GLOBE研究: 替比夫定快速、强效抑制病毒-3.2log102周4周24周52周-4.3log10-6.5log10-6.4log10GLOBE研究：全球多中心随机，双盲，拉米夫定对照研究替比夫定组（试验组）：N=458拉米夫定组（对照组）：N=46352周初步分析，104周最终分析1320-2-4-6-8
9、-10020406080100( (天天) )LdTETVHBV DNA从基线下降的均值从基线下降的均值log10(copies/ml) 观察天数观察天数随着治疗时间延长随着治疗时间延长HBV DNA从基线下降的均值从基线下降的均值(SD) (ITT人群人群)韩国进行的随机多中心对照研究韩国进行的随机多中心对照研究,44例例HBeAg阳性慢乙肝随机予恩替卡韦阳性慢乙肝随机予恩替卡韦(ETV) 0.5mg/d (n=21)和替比夫定和替比夫定(LdT) 600mg/d (n=23)治疗治疗12周。周。Suh DJ, et al. Hepatology 2008;48:719A-720A. 头对头
10、病毒动力学研究显示: 替比夫定与恩替卡韦抑制病毒同样快速强效14核苷(酸)类药物耐药机制低耐药基因屏障药物更容易发生耐药rtM204V/IrtL180MrtT184 or rtS202 or rtM250ETVADVrtN236T +/or rtA181V野生病毒ADVr 病毒LVDr 病毒LVDrtM204V/I rtL180MLdTrtM204I L80I/VLdTr 病毒+/-ETVr 病毒核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1115核苷(酸)类药物耐药影响因素宿主因素药物因素病毒因素40%的耐药患者与依从性差有关147%49%的患者
11、自行停药换药，19%24%发生在治疗1年内21.复制率2.复制保真性3.基线病毒载量4.准种的复杂度5.预存耐药6.耐药突变株的适应性和复制空间1.耐药基因屏障低耐药基因屏障药物高耐药基因屏障药物2.抗病毒效力3.剂量4.化学结构1.既往抗病毒治疗史2.机体免疫和代谢状况药物遗传学3.宿主体重4.依从性1. Hongthanakorn C, et al. Hepatology, 2011, 53(6):1854-1863.2. Yuen MF, et al. Am J Gastroenterol, 2011, 106(7):1264-1271. 16耐药模式及交叉耐药目前主要的耐药模式（通路）
12、及交叉耐药HBVrt突突变敏感性水平敏感性水平LAMLdTETVADVTDFM204VRSISSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VI/RRSRIN236TSSSRIL180M+M204V/II169TV173LM250VRRRSSL180M+M204V/IT184GS202I/GRRRSSS：敏感；I：中度；R：耐药耐药注：在HIV和HBV共感染患者中，已发现TDF基因型耐药突变(rtL180M、rtA194T和rtM204V)核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1117181位点突变、S基因突变与HCC发生
13、rtA181T/sW172*具有潜在致癌性rtA181T/sW172*突变可在NIH3T3细胞中稳定表达，在裸鼠体内具有致瘤作用1rtA181T/sW172*突变在人体可能具有潜在致癌作用动物实验临床研究1. Lai MW, Yeh CT. The oncogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J. Antivir Ther, 2008, 13(7):875-87. 2. Yeh CT, Chen T, Hsu CW, et al. Emergence of the rtA181T/sW172* mutant increased the ri
14、sk of hepatoma occurrence in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. BMC Cancer. 2011 Sep 21;11:398.一项针对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的研究显示，检测到rtA181T/sW172*突变的患者中HCC的发生率显著增高2目前研究仅为有限病例的回顾性分析，尚需进一步开展前瞻性临床研究证实。18共享模式rt181位点突变与交叉耐药rtA181V/T变异导致后续治疗敏感性降低，再治疗失败率上升11.Villet S, Pichoud C, Billioud G, e
15、t al. J Hepatol. 2008 May;48(5):747-55. LMT敏感性下降10倍ETV敏感性不变ADV敏感性下降2-8倍TDF敏感性下降2-3倍rtA181V/T可见于40%ADV治疗失败和5%LAM治疗失败患者，但rtA181V/T变异株仅对ETV仍可保持原有的敏感性19耐药的临床表现临床生化学突破在未更改治疗的情况下，获得生化学应答患者的血清ALT突然上升5ULN或3倍基线ALT水平，并排除其他原因引起ALT升高的可能肝脏组织学恶化：病毒学反弹：在未更改治疗的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA载量超过治疗前水平核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐
16、药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1120耐药的监测和耐药基因的检测HBVDNA监测和随访耐药基因相关检测方法基因检测方法基因检测方法特点特点PCR产物直接测序法产物直接测序法灵敏度低，最低检测限为20%PCR产物克隆测序法产物克隆测序法其灵敏度较高，但操作相对较复杂，费用较高限制性片段长度多态性技术限制性片段长度多态性技术(RFLP)灵敏度高，最低检测限为5%线性探针反向杂交法线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)灵敏度高，最低检测限为5%核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1121核苷(酸)类药物耐药现状核苷(酸)类
17、药物耐药机制及影响因素耐药突变与S基因突变耐药模式(通路)多药耐药耐药的临床表现耐药的评估耐药的管理耐药的预防22原发无应答的耐药管理原发无应答(primarynon-response)在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月(12周)时，HBVDNA下降小于1logIU/ml下一步的治疗建议？下一步的治疗建议？23原发无应答的耐药管理依从性是首先要检查的原因HBV测序针对性早期更换更有效的药物确认依从性良好鉴定可能存在的耐药突变ADV初治患者原发无应答ETV、LAM、LdT初治患者原发无应答优先推荐用ETV或TDF，或加用LAM或LdT选择加用ADV，也可换用或加用TDF针对性早期更换更有效
18、的药物原发无应答(primarynon-response)在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月(12周)时，HBVDNA下降小于1logIU/ml11. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-662.24部分应答的耐药管理下一步的治疗建议？下一步的治疗建议？部分病毒学应答(partialvirologicalresponse)指在依从性良好的情况下，治疗至6个月(24周)时，HBVDNA下降大于1 log IU/ml,仍能检测到HBVDNA25部分应答的耐药管理
19、部分病毒学应答(partialvirologicalresponse)指在依从性良好的情况下，治疗至6个月(24周)时，仍能检测到HBVDNA，但下降大于1logIU/ml11. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-662.LAM、LdT治疗24周部分应答者ADV治疗48周部分应答者检查患者依从性加用ADV，或换用TDF换用更强效的药物(优先选择无交叉耐药者)或加用另外1个无交叉耐药的NAs联合治疗后，如不能迅速使HBVDNA降到不可测水平以下，发生耐药的风险仍然
20、较大低基因屏障药物26累计病毒学应答率 (%)024487296120144020406080100周周HBeAg(+)HBeAg()P0.001HBeAg(+)HBeAg()8615770632881731118040无应答患者:随访患者数:2432261751421067849Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the majority of nave patients with a part
21、ial virological response. Hepatology. 2011 Aug;54(2):443-51. 在48周时获得部分应答的患者中有81%在后续治疗中达到病毒学应答99%90%89%53%高基因屏障药物部分应答的耐药管理一项针对ETV治疗慢性乙型肝炎长期疗效的研究显示，无论48周应答如何，绝大多数接受ETV治疗的患者都在后续治疗中达到病毒学应答27抗病毒耐药的挽救治疗耐药导致病毒学突破的挽救治疗耐药类型耐药类型有条件者，优选有条件者，优选也可选择也可选择LAM或LdT加或换用TDF加用ADV换用ETV（不优选）ADV加或换用ETV换用TDF+恩曲他滨加用LAM，或LdT(
22、如LAM经治，不优选)换用TDF(因有部分交叉耐药，不优选)ETV加或换用TDF加用ADVTDF加或换用ETV加或换用LAM或LdT(如未用过LAM)虽然挽救治疗可较好抑制耐药株的复制，但也有增加多药耐药的风险。在初始治疗药物选择时，应尽量选择高效、低耐药的NAs核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1128替比夫定+阿德福韦联合治疗12、24、52周时HBV DNA水平显著下降血清HBV DNA从基线下降的变化平均值（ log10 copies/ml ）12周24周52周P0.001P0.001P0.001-5.362-5.072-4.38
23、6Yuming Wang et al. Telbivudine plus adefovir in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with established YMDD resistance mutation-1 year results.poster presented at 21# Conference of the Asian Pacific Association for the study of the liver（APASL）.17-20 February 2011,Bangkok,Thailand.29PCR 检测不到检
24、测不到ALT复常复常HBeAg转阴转阴HBeAg血清学转换血清学转换患者比例（%）替比夫定联合阿德福韦治疗YMDD耐药突变HBeAg阳性慢乙肝患者20/3821/299/386/3852周时，替比夫定+阿德福韦联合治疗YMDD耐药突变HBeAg阳性患者疗效显著Yuming Wang et al. Telbivudine plus adefovir in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with established YMDD resistance mutation-1 year results.poster presented at 2
25、1# Conference of the Asian Pacific Association for the study of the liver（APASL）.17-20 February 2011,Bangkok,Thailand.30长期疗效长期疗效基线选择基线选择2424周应答周应答替比夫定优化治疗方案小结持久的病毒抑制 4 4年时的HBV DNAHBV DNA PCRPCR检测不到率为92%92%高血清学转换 4 4年时的累计血清学转化率达 64%64%肝组织学显著改善HBeAg+患者：患者：HBV DNA2xULNHBeAg-患者：患者：HBV DNA7log 疗效更佳疗效更佳Ka
26、u A, et al. J Hepatol. 2008:49;63451; Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009;51:1120.高度应答（高度应答（ DNA水平水平 103 拷贝拷贝/每每毫升）毫升）: 加用阿德加用阿德福韦福韦少数耐药患者可加用少数耐药患者可加用ADVADV治疗治疗32预防耐药熟悉患者既往治疗史，加强患者依从性仔细了解患者既往治疗史加强患者对疾病的认识和依从性教育重视对依从性差并具有耐药高风险患者的治疗和管理策略核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1133预防耐药强调初始治疗的选择初始选用强效
27、、低耐药药物单药长期治疗不推荐初始联合治疗作为一线治疗目前对于中、低效NAs初始联合治疗是否优于单个高效低耐药物治疗，尚无充分的循证医学证据证实目前初始联合治疗在欧洲和美国肝病学会制订的慢性乙型肝炎诊治指南中，不推荐作为一线治疗方案核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1134预防耐药避免单药序贯单药序贯治疗的弊端单药序贯治疗的情况增加多药耐药和交叉耐药的风险对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、高病毒载量、HBeAg阳性的免疫耐受期患者)，应当避免使用NAs治疗严格掌握治疗适应证核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药
28、及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1135预防耐药加强耐药预防和管理教育加强医务人员继续教育，提高对耐药重要性的认识程度加强学术界、政府部门及医药企业之间的良性互动最大限度避免耐药不良后果加强临床医生继续教育对耐药认识不足，治疗不规范现象核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-1136低耐药基因屏障药物的使用和患者依从性差不断促使耐药的发生rt181位点突变，导致的S基因突变与HCC发生相关。总结及时挽救性治疗；优化治疗：联合治疗；v耐药是慢性乙肝临床治疗需要关注的重要问题v耐药后治疗是管理耐药的必要措施37耐药是慢性乙肝临床治
29、疗需要关注的重要问题耐药是慢性乙肝临床治疗需要关注的重要问题核苷（酸）类似物都可能发生耐药，只是时间早晚的问题重要的是挑选出耐药高危患者并给与理想的耐药管理替比夫定与拉米夫定相比具有更低的病毒耐药率。24周时达到HBVDNAPCR检测不到患者2年时耐药率在HBeAg阳性患者为4%，HBeAg阴性患者为2%初步的临床研究证据已证实替比夫定耐药患者改为联用阿德福韦酯是一种成功的补救治疗38对于慢乙肝患者，不推荐初始联合治疗避免单药序贯加强患者依从性和医务人员继续教育，促进社会各界合作总结v耐药预防是NAs治疗慢性乙肝的关键低耐药基因屏障药物的使用和患者依从性差不断促使耐药的发生rt181位点突变，导致的S基因突变与HCC发生相关。39欢迎运城地区同行来院参观学习谢谢 谢！谢！
