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1、第十九讲 抗心律失常药 主讲人：石 卓副教授 吉林大学根底医学院药理教研室抗心律失常药 心律失常arrhythmias即心动节律和频率异常。心律正常时，心脏协调而有规律地收缩舒张，顺利地完成泵血功能；心律失常时，由于心肌电活动异常使心脏泵血功能发生妨碍，出现严重病症。 普通按心动频率将心律失常分为两种类型: 缓慢型 窦性心动过缓、传导阻滞。 快速型 心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心室颤抖。抗心律失常药一、正常心肌电生理一正常心肌细胞膜电位 动作电位的5个时相： 0相 Na+ 迅速内流，膜电位由-90mV升至+30mV。 决议传导速度。 1相 K+外流，膜电位
2、降至0mV左右。 2相 Ca2+内流，同时少量Na+ 内流、K+外流，膜电位维持在0mV左右，又称平台期。 3相 K+外流，膜电位下降至静息电位。 4相 非自律细胞膜电位维持在静息程度，称静息期。 自律细胞可发生自动除极。 Na+ 及 Ca2+内流。抗心律失常药 心室肌动作电位 +2001234-20-40-60-80-100mV+200-20-40-60-80-100mV0抗心律失常药窦房结动作用电位0-20-40-60-80403抗心律失常药浦肯野纤维动作电位mV+500-50-100123044抗心律失常药心肌细胞正常电生理特性 兴奋性excitability 兴奋性指心肌细胞受刺激后产
3、生动作电位的才干，包括静息电位去极化到阈电位程度以及有关离子通道的激活两个环节。静息膜电位绝对值减小或阈电位程度下降均能提高心肌兴奋性。抗心律失常药 自律性automaticity 部分心肌细胞能在没有外来刺激的条件下,自动地发生节律性兴奋的特性,称为自律性。动作电位4相自动除极速率斜率决议自律性。心肌细胞分为: 快反响自律细胞(包括心房传导组织、房室束及浦肯野纤维)，4相自动除极速率主要由起搏电流If决议。 慢反响自律细胞包括窦房结及房室结，4相自动除极的离子根底目前还不完全清楚，但多数以为由Ca2+内流所决议。抗心律失常药 传导性conductivity 心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但
4、可以沿整个细胞膜扩布，而且可经过细胞间通道传导到另一个心肌细胞，从而引起整个心脏的兴奋和收缩。 动作电位0相除极化速率决议传导性。 快反响自律细胞0相除极化是由钠内流决议。 慢反响自律细胞0相除极化是由钙内流决议。 因此抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。抗心律失常药有效不应期与动作电位时程膜内电位(mV)+40+200-20-40-60-80-100绝对不应期有效不应期动作电位时程1234abcd 部分除极化全面除极化0抗心律失常药有效不应期 复极过程中，当膜电位恢复到-50-60mV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从0相除极开场到此之前的一段时间即为有效不应期ERP，它反映了快钠通道恢复
5、有效开放所需求的最短时间。动作电位时程 从0相除极开场，到3相复极终了的时间为动作电位时程APD。相对不应期 指从有效不应期终了，到3相复极终了的时间。 抗心律失常药二、心律失常发生的电生理机制一激动构成异常1.自律性升高(1)正常自律机制改动 正常自律机制改动是指参与正常舒张期自动除极化的起搏电流动力学和电流大小的改动而引起的自律性变化。常受自主神经、电解质、缺氧、心肌牵张等要素的影响。(2)异常自律机制构成 非自律性心肌细胞在某些条件下出现异常自律性称为异常自律机制构成。如任务肌细胞在缺血、缺氧条件下也会出现自律性。这种异常自律性向周围组织扩布就会产生心律失常。抗心律失常药2.后除极及触发
6、活动 触发活动 指激动的构成是继前一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极。 早后除极 是一种发生在完全复极之前的后除极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性除极。诱发早后除极的要素有药物、低血钾等。最常见的是Q-T间期延伸产生的尖端改动型心律失常。 迟后除极 是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱发迟后除极要素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。 抗心律失常药 早后除极与触发活动A 早后除极的膜电位变化； B 早后除极引起第二个动作电位 C 早后除极引起一连串触发动作电位抗心律失常药二激动传导妨碍 1.单纯性传导妨碍 包括传导减慢、传导
7、阻滞。表现为缓慢型心律失常。 2. 折返激动 是指一次激动下传后，又延环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引起快速型心律失常的重要机制之一。产生折返激动必备条件：a.解剖学及生理学上具有环形通路，通路的长度应大于激动的“波长；b.单向传导阻滞；c.折回的激动落在原已兴奋心肌的不应期之外。对钠通道抑制造用较强的药物易诱发折返激动。抗心律失常药正常激动传导 单向阻滞和折返 早后除极、迟后除极及折返激动的构成机制 抗心律失常药三、抗心律失常药的根本电生理作用(一)降低自律性 可经过添加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率或上移阈电位等降低自律性。此外，延伸APD，将延缓心动周期，减慢自动起搏。
8、二减少后除极及触发活动 1.减少早后除极，预防触发活动 经过促进或加速复极以减少早后除极的发生，或抑制早后除上升支的内向离子流或升高其阈电位程度，或添加外向复极电流以添加最大舒张电位等三种方式。 2.减少迟后除极，防止触发活动 主要是减少细胞内钙的蓄积，钙通道阻滞药能有效地发扬这一作用；此外，能抑制一过性钠内流药物，也能减少迟后除极如钠通道阻滞药利多卡因。抗心律失常药三改动膜反响性，影响传导性，终止或取消折返激动1.加强膜反响加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。2.降低膜反响性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。抗心律失常药四改动不应期1.延伸APD、ERP，且以延伸ERP更
9、为显著，为绝对延伸ERP。2.缩短APD、ERP，且以缩短APD更为显著，相对延伸ERP。3.使相邻的细胞不均一的ERP趋向均一致，有利于终止折返激动。由于复极不均一是诱发心律失常的根底之一。以上三种情况均可消除折返。抗心律失常药四、抗心律失常药物的分类四、抗心律失常药物的分类类类 钠通道阻滞药，此类又分为三个亚类：钠通道阻滞药，此类又分为三个亚类：a类药物类药物 以奎尼丁为代表药物。以奎尼丁为代表药物。b类类 以利多卡由于代表药物。以利多卡由于代表药物。c类类 以普罗帕酮、氟卡尼为代表。以普罗帕酮、氟卡尼为代表。类类 受体阻断药，代表药物为普萘洛尔。受体阻断药，代表药物为普萘洛尔。类类 延伸
10、动作电位时程药，代表药物为溴苄胺，索他洛尔和延伸动作电位时程药，代表药物为溴苄胺，索他洛尔和胺碘酮。胺碘酮。类类 钙通道阻滞药，代表药物为维拉帕米和地尔硫卓。钙通道阻滞药，代表药物为维拉帕米和地尔硫卓。抗心律失常药奎尼丁【体内过程】 口服后几乎全部被胃肠道吸收，经12小时血药浓度达顶峰，生物利用度为70%80%。血浆蛋白结合率约80%，组织中药物浓度较血药浓度高1020倍，心肌中浓度尤高。消除t1/2为57小时，有效血药浓度为25g /ml，超越6g /ml已引起毒性反响。 主要经过肝脏P-450氧化代谢，其羟化代谢物仍有药理活性。其代谢物及原型均经肾排泄。抗心律失常药药理作用药理作用 奎奎尼
11、尼丁丁与与心心肌肌细细胞胞膜膜钠钠通通道道蛋蛋白白结结合合并并阻阻滞滞钠钠内内流流。该药还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管该药还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管受体作用。受体作用。 1.降降低低自自律律性性 奎奎尼尼丁丁阻阻滞滞钠钠通通道道，降降低低浦浦肯肯野野纤纤维维的的自自律律性性及及心心肌肌任任务务细细胞胞的的异异常常自自律律性性，对对正正常常窦窦房房结结影响较小。影响较小。 2.减减慢慢传传导导 奎奎尼尼丁丁能能降降低低心心房房肌肌、心心室室肌肌、浦浦肯肯野野纤维等的纤维等的0相上升最大速率，因此减慢传导速度。相上升最大速率，因此减慢传导速度。抗心律失常药 3.延伸不应期 奎尼丁阻
12、滞钾通道，轻度阻K+外流，延伸心房、心室、浦肯野纤维的APD和ERP。心电图显示Q-T间期延伸。心肌部分缺血时，由于浦肯野纤维的不应期缩短或不一致，呵斥临近细胞复极不均一而构成折返，奎尼丁延伸有效不应期并使其均一化，从而消除折返激动引起的心律失常。 此外，该药还可减少Ca2+内流，具有负性肌力作用。抗心律失常药【临床运用】【临床运用】 奎奎尼尼丁丁是是一一广广谱谱抗抗心心律律失失常常药药，用用于于治治疗疗多多种种快快速速型型心心律律失失常常。适适用用于于房房颤颤、房房扑扑、室室上上性性和和室室性性心心动动过过速速的的转转复复和和预预防防，以以及及频频发发室室上上性性和和室室性性早早博博的的治治
13、疗疗，是是最最重重要要的的心心律律失失常常转转复复药药物物。对对房房颤颤、房房扑扑目目前前虽虽多多采采用用电电转转律律法法，但但奎奎尼尼丁丁仍仍有有运运用用价价值值，用用于于转律后防止复发。转律后防止复发。抗心律失常药【不良反响】【不良反响】 用药初期，常见胃肠道反响，恶心、呕吐、腹泻等。用药初期，常见胃肠道反响，恶心、呕吐、腹泻等。 长长时时间间用用药药，可可出出现现“金金鸡鸡纳纳反反响响，表表现现为为头头痛痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等病症。头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等病症。 奎奎尼尼丁丁心心脏脏毒毒性性较较为为严严重重，中中毒毒浓浓度度可可致致房房室室及及室室内内传传导导阻
14、阻滞滞，由由此此浦浦肯肯野野纤纤维维出出现现异异常常自自律律性性呵呵斥斥室室性心动过速或室颤。性心动过速或室颤。 奎奎尼尼丁丁晕晕厥厥或或猝猝死死是是偶偶见见的的严严重重不不良良反反响响，发发作作时时患患者者认认识识忽忽然然丧丧失失，伴伴有有惊惊厥厥，出出现现阵阵发发性性心心动动过过速速，甚至室颤而死。甚至室颤而死。 奎奎尼尼丁丁阻阻断断受受体体，扩扩张张血血管管，减减弱弱心心肌肌收收缩缩力力，可引起低血压。可引起低血压。抗心律失常药奎尼丁晕厥的处置 立刻进展人工呼吸，静脉滴注异丙肾上腺素或注射阿托品，使心率加快110次/分；静脉补钾及补镁，使复极趋于一致。用药无效而继续发作者，可作心房或心室
15、起搏频率110次/分，或电复率治疗。 每次服用本药前应检查心率、血压和心电图的变化，假设出现明显心率减慢30%，均应停药。抗心律失常药【药物相互作用】 与双香豆素、华法林合用，竞争与血浆蛋白结合，使后者抗凝血作用加强；肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢，应加量以维持有效血药浓度。奎尼丁减慢三环类抗抑郁药、可待因在肝脏的代谢，西咪替丁、钙通道阻滞药减慢奎尼丁在肝脏的代谢。抗心律失常药普鲁卡因胺普鲁卡因胺procainamide【体体内内过过程程】 口口服服吸吸收收迅迅速速而而完完全全，1小小时时血血药药浓浓度度达达顶顶峰峰，肌肌内内注注射射后后0.51小小时时、静静脉脉注注射射后后仅仅
16、4分分钟钟血血药药浓浓度度即即达达峰峰值值。生生物物利利用用度度约约80%。有有效效血血药药浓浓度度为为410g /ml，约约20%与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合，消消除除t1/2为为36小小时时。在在肝肝代代谢谢为为仍仍具具活活性性的的N-乙乙酰酰普普鲁鲁卡卡因因酰酰胺胺NAPA。抗心律失常药【药理作用与机制】 对心肌的直接作用与奎尼丁类似。抑制浦肯野纤维的自律性，治疗浓度能降低快反响细胞动作电位0相上升最大速率，因此减慢传导速度，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞而取消折返激动。以抑制房室结以下传导为主，对房性心律失常作用较差。延伸心房、心室及浦肯野纤维的APD及ERP，表现为相对延伸ERP。 抗心律失常药【临床运用】 主要用于室性心动过速治疗，作用比奎尼丁快，静脉注射或滴注用于抢救危急病例。对室上性心律失常也有效，但不作为首选药。抗心律失常药【不良反响】 口服可有胃肠道反响，静脉给药可引起低血压。大剂量有心脏抑制造用。过敏反响较常见，出现皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。中枢不良反响为幻觉、精神失常等。长期运用，少数患者出现红斑狼疮综合征，停药后可恢复，必要时用糖皮质激素治疗以消除病症。药理学
