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1、原料药生产管理一、原料药简介二、原料药的生产特点和工艺流程三、原料药生产中关键控制点四、生产相关术语五、原料药制备工艺变更一、原料药简介 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredient）。原料药的关键质量属性二、原料药的生产特点和工艺流程原料药生产的特点：v往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反应设备有时会用于不同的反应
2、v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多v有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔化学原料药的典型工艺流程三、合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。2.1反应的关键控制点v反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性v物料配比：一般会
3、选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率v投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。v溶剂的选择v反应温度vpH值v反应压力v催化剂v搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式v反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格v原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应v传热和传质三、合成原料药生产的关键控制点v后处理单元操作蒸馏萃取结晶过滤干燥解决生产中出现问题的一般步骤v调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班人员的询问等
4、。如果有偏差，对照质量风险分析判断是否是造成问题的原因。v调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成问题的原因。v检查使用设备是否存在问题。四、生产相关术语批定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。l连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批；l间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。批号用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯
5、和审查该批药品的生产历史。正常批号：年月流水号，如011201批，即2001年12月的第1批批生产记录l一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。l批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。 生产工艺规程规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件
6、。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。 混合原料药或中间产品的混合（定义）v将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。v将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。原料药或中间产品的混合（要求）v拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。v不得将不合格批次与其它合格批次混合。v物理性质至关重要的原料药（
7、如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。v混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。v混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。v将数个小批次混合以增加批量；v将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。原料药或中间产品混合的情形v变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。v“Changeistheonlyconstant”“变化是唯一的永恒”“Changem
8、aygenerate“risk” 变化可能产生“风险”五、原料药制备工艺变更原料药制备工艺质量研究结构确证安全有效性制剂处方工艺稳定性研究l原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。 原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。 结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低 总体思路原料药制备工艺变更的几种情况v（1）工艺路线的变更：v由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化,目的:v-提高产品质量;v-降低成本,扩大生产,增加利润;v-环保和劳保的需要;v-避免专利侵权的需要;
9、v实例1.黄连素-提高产品质量v原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业化生产。（2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。（3）工艺路线的条件发生变化由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更。（4）其他变更：更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。原料药工艺变更研究的分类变更的分类类变更(1)(1)变更试剂、起始原
10、料的来源v变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。例1 1：维生素E中间体- 所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产。 经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致。 因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。2)2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括- a. a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目; ; b. b.提高原有质控项目的限度要求; ; c. c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。 如: :所用起始原料或试剂的
11、原质量标准没有制定有关物质的检查，现增加该项的检查。 起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLCTLC的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLCHPLC法。 对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方法学研究验证，以考察方法是否可行。变更的分类类变更变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准这种变更包括-a. a. 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目; ;b. b. 或放宽限度; ;c. c. 或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高 ; ; 前提条件：变更后原料药的质量不得降低 例
12、：某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等变更的分类类变更此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。包括: : a. a.变更反应条件; ; b. b.某一步或几步反应，甚至整个合成路线等; ; c. c.将原合成路线中的某中间体作为起始原料; ; 此类变更一般需进行全面的研究和验证工作： 1) 说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。 2) 对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。 3) 对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。 4) 对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。 5) 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。尤其是杂质状况。
