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1、疾病的分子机制疾病的分子机制疾病的分子机制疾病的分子机制细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病Mr. Liuleap Mr. Liuleap Mr. Liuleap Department of PathophysiologyDepartment of PathophysiologyDepartment of Pathophysiology研究生专题讲座研究生专题讲座研究生专题讲座研究生专题讲座 IMMCTable of Contents 1 1 概述概述概述概述 2 2 受体异常与疾病受体异常与疾病受体异常与疾病受体异常与疾病 3 3 受体后信
2、号转导异常与疾病（受体后信号转导异常与疾病（受体后信号转导异常与疾病（受体后信号转导异常与疾病（G G G G蛋白异常）蛋白异常）蛋白异常）蛋白异常） 4 4 多个环节细胞信号转导障碍与疾病多个环节细胞信号转导障碍与疾病多个环节细胞信号转导障碍与疾病多个环节细胞信号转导障碍与疾病 IMMCv 细胞信号转导细胞信号转导v 跨膜信号转导跨膜信号转导v 细胞信号分子细胞信号分子v 受体受体v 膜受体膜受体v 核受体核受体v 细胞信号转导研究的两大主要任务细胞信号转导研究的两大主要任务 一、概述一、概述 IMMC细胞信号转导研究的细胞信号转导研究的 两大主要任务两大主要任务阐明重大疾病阐明重大疾病发生
3、发展机制发生发展机制 肿瘤肿瘤 心血管病心血管病 糖尿病糖尿病 老年痴呆老年痴呆认识生命过程认识生命过程揭示生命本质揭示生命本质细胞代谢细胞代谢生长发育生长发育防御适应防御适应细胞凋亡细胞凋亡 一、概述一、概述 IMMC 膜受体类型膜受体类型GPCR家族家族RTK(TPK)家族家族细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族PTSK型受体型受体(TGF R)家族家族死亡因子受体家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)离子通道型受体离子通道型受体粘附分子粘附分子( (钙粘素钙粘素/ /整合素整合素) )效应效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11
4、G12/13G-蛋白亚单位分类：蛋白亚单位分类：图图-1 -1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜具有酶活具有酶活性的受体性的受体催化活性：催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体鸟氨酸环化酶型受体受亚单位调节的效应蛋白：受亚单位调节的效应蛋白： 激活激活AC，开放，开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道 关闭关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促进促进Na+/ H +交换蛋白的作用交换蛋白的作用离子通道离子通
5、道型受体型受体 nAch R，Glu RGly R，5HT R GABA R膜受体膜受体 IMMCcellular signal transduction IMMC 核受体核受体细胞核细胞核核受体核受体配体配体配体配体甾体类甾体类维甲酸维甲酸甲状腺激素甲状腺激素转录调节转录调节细胞细胞 IMMC 细胞信号转导工作模式细胞信号转导工作模式 IMMCtext1text1text2text2text4text4text3text3 Clinical example IMMC 病史：病史：病史：病史：女性，女性，女性，女性，6 6 6 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊岁时因自幼皮肤黄
6、色瘤就诊岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊. . . .患儿患儿患儿患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。斑块状、条纹
7、状黄色瘤。斑块状、条纹状黄色瘤。斑块状、条纹状黄色瘤。5 5 5 5岁后双手指、足趾伸肌岁后双手指、足趾伸肌岁后双手指、足趾伸肌岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。 Clinical example体检：体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音级收缩期杂音 IMMC实验室检查：实验室检查：实验室检查：实验室检查：v总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇(TC) 21.3 mmol/L (TC) 21.3 mmol/L (2.825.95
8、 mmol/L)(2.825.95 mmol/L) v甘油三酯甘油三酯甘油三酯甘油三酯(TG) 1.2 mmol/L (TG) 1.2 mmol/L (0.561.7 mmol/L)(0.561.7 mmol/L) v HDL-C 0.8 mmol/L HDL-C 0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L)(1.032.07 mmol/L) v LDL-C 19.6 mmol/L LDL-C 19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/L)(2.73.2 mmol/L) v ECG ECG示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血v心脏
9、多普勒检查显示主动脉壁增厚心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/ /狭窄狭窄狭窄狭窄/ /异常光斑异常光斑异常光斑异常光斑 Clinical example 进一步病史：进一步病史： 7 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭桥术后猝死岁于冠脉搭桥术后猝死 IMMC Quiz:v 该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？v 其信号转导障碍的分子机制是什么？其信号转导障碍的分子机制是什么？其信号转
10、导障碍的分子机制是什么？其信号转导障碍的分子机制是什么？家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突变引起的是由于基因突变引起的LDL受体缺陷受体缺陷症，为常染症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。 IMMC核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊泡囊泡溶溶酶酶体体核核内内体体LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 (1) (1) 受体合成障碍（占受体合成障碍（占5050以上）以上） (2) (2) 受体转运障碍受体转运障碍(3) (3) 受体与配体结合障碍受体与配体结合障碍 (4) (4) 受体
11、内吞缺陷受体内吞缺陷（5 5）受体再循环障碍）受体再循环障碍 IMMCEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationILDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 LDL IMMC（人群发病率为百万分之一）（人群发病率为百万分之一）（人群发病率为百万分之一）（人群发病率为百万分之一） IMMC眼肌型重症肌无力患
12、者 轻症患者轻症患者受累横纹受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即疲动后即疲乏无力，乏无力，休息后恢休息后恢复。复。 IMMC Quiz:v 该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？v 其发病机制是什么？其发病机制是什么？其发病机制是什么？其发病机制是什么？重症肌无力重症肌无力 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼吸肌受累而危及生命。吸肌受累
13、而危及生命。 IMMC 重症肌无力重症肌无力v发病机制发病机制为患者的胸腺上皮细胞及淋巴为患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与细胞内含有一种与n-Achn-Ach受体结构类似物，受体结构类似物，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Achn-Ach受体的抗体。受体的抗体。v在实验性重症肌无力动物或临床重症肌在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗无力患者的血清中可检测到抗n-Achn-Ach受体受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。行关系。 IMMC发病机制发病机制Ach运动神经末梢运动神经末梢
14、 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 重症肌无力重症肌无力 IMMC十道题自测甲状腺疾病 1. 1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。2.2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。3.3.体重突然增加许多。体重突然增加许多。4.4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。5.5.常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。6.6.我有很多负面的想法
15、，感到情绪低落抑郁。我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。7.7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。8.8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。9.9.我的血压增高或者心跳变慢了。我的血压增高或者心跳变慢了。10.10.胆固醇水平增高。胆固醇水平增高。下述情况表明什么器官出了问题？下述情况表明什么器官出了问题？ IMMC IMMCTSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3GsGqTSH signal transduction IMMC自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v因抗因抗因抗因抗TSH TSH 受体的自身抗体
16、引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。v刺激性抗体刺激性抗体v阻断性抗体阻断性抗体 刺激性刺激性刺激性刺激性TSHTSH抗体：抗体：抗体：抗体：其与其与TSH受体结合后能模拟受体结合后能模拟TSH作用，通过激活作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌蛋白，促进甲状腺素分泌 ，引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病病(弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出患者血中可检出 。(在胞外区与在胞外区与TSH受体受体30-35位位aa残基结合残基结合)。 IMMCv
17、刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性 男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 Graves病病 IMMC 阻断性阻断性阻断性阻断性TSHTSH抗体：抗体：抗体：抗体：“ “占坑性占坑性占坑性占坑性” ”抗体，可存在抗体，可存在抗体，可存在抗体，可存在于桥本病于桥本病于桥本病于桥本病( (慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎) )和特发性粘和特发性粘和特发性粘和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体液性水肿患者血中，造成甲低
18、功（与受体液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体295-295-302302和和和和385-395385-395位氨基酸残基结合）。位氨基酸残基结合）。位氨基酸残基结合）。位氨基酸残基结合）。 这种这种这种这种受体结合部位受体结合部位受体结合部位受体结合部位的不同为解释的不同为解释的不同为解释的不同为解释GravesGraves病和桥病和桥病和桥病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。本病临床特征的差异提供了分子基础。本病临床特征的差异提供了分子基础。本病临床特征的差异提供了分子基础。自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 IMMCEffect site of
19、anti-TSH antibody on TSH receptorEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptor IMMCv阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩甲状腺萎缩（大体）（大体） IMMC二、二、受体异常与疾病受体异常与疾病v因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不因受体的数量、结
20、构或调节功能变化，使之不因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为病称为病称为病称为受体病受体病受体病受体病或受体异常症。或受体异常症。或受体异常症。或受体异常症。受体病受体病：受体病类别受体病类别：v遗传性遗传性遗传性遗传性受体病受体病受体病受体病v自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病v继发性受体病继发性受体病继发性受体病继发性受体病 部分受体信号转导障碍相关性疾病部分受体信号转导障碍相关性疾病部分受体
21、信号转导障碍相关性疾病部分受体信号转导障碍相关性疾病 分分 类类 累及的受体累及的受体 主要临床特主要临床特征征1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病 膜受体异常膜受体异常膜受体异常膜受体异常 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL受体受体 血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮 视网膜色素变性视网膜色素变性 视紫质视紫质 进行性视力减退进行性视力减退 遗传性色盲遗传性色盲 视锥细胞视蛋白视锥细胞视蛋白 色觉异常色觉异常 严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症 IL-
22、2受体受体 链链 T细胞减少或缺失，反复感染细胞减少或缺失，反复感染 II型糖尿病型糖尿病 胰岛素受体胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高高血糖，血浆胰岛素正常或升高 核受体异常核受体异常核受体异常核受体异常 佝偻病性骨损害，秃发；佝偻病性骨损害，秃发； VitD抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病 VitD受体受体 继发性甲状旁腺素增高继发性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征 雄激素受体雄激素受体 不育症，睾丸女性化不育症，睾丸女性化 甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓甲状腺功能减退，生长迟缓 雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征 雌激
23、素受体雌激素受体 骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体糖皮质激素受体 多毛症，性早熟，低肾素性高血压多毛症，性早熟，低肾素性高血压 分分分分 类类类类 累及的受体累及的受体累及的受体累及的受体 主要临床特征主要临床特征主要临床特征主要临床特征2. 2. 2. 2. 自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病 重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力 AchAch受体受体受体受体 活活活活动动后肌无力后肌无力后肌无力后肌无力 自身免疫性甲自身免疫性甲自身免疫性甲自身免疫性甲状状腺病腺病腺病腺病 刺激性刺激性刺激性刺激性T
24、SHTSH受体受体受体受体 甲亢和甲甲亢和甲甲亢和甲甲亢和甲状状腺腺腺腺肿肿大大大大 抑制性抑制性抑制性抑制性TSHTSH受体受体受体受体 甲甲甲甲状状腺功能腺功能腺功能腺功能减减退退退退 IIII型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 胰岛胰岛素受体素受体素受体素受体 高血糖，血高血糖，血高血糖，血高血糖，血浆胰浆胰岛岛素素素素NN或或或或 艾迪生病艾迪生病艾迪生病艾迪生病 ACTHACTH受体受体受体受体 色素沉着，乏色素沉着，乏色素沉着，乏色素沉着，乏力，血力，血力，血力，血压压低低低低 3. 3. 3. 3. 继发性受体异常继发性受体异常继发性受体异常继发性受体异常 心力衰竭心力衰竭心力衰竭
25、心力衰竭 肾肾上腺素能受体上腺素能受体上腺素能受体上腺素能受体 心肌收心肌收心肌收心肌收缩缩力降低力降低力降低力降低 帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病 多巴多巴多巴多巴胺胺受体受体受体受体 肌肌肌肌张张力增高或力增高或力增高或力增高或强直僵硬强直僵硬强直僵硬强直僵硬 肥胖肥胖肥胖肥胖 胰岛胰岛素受体素受体素受体素受体 血糖升高血糖升高血糖升高血糖升高 肿肿瘤瘤瘤瘤 生生生生长长因子受体因子受体因子受体因子受体 细细胞胞胞胞过过度增殖度增殖度增殖度增殖 IMMC细胞信号转导系统的调节细胞信号转导系统的调节1 1、受体数量的调节、受体数量的调节、受体数量的调节、受体数量的调节 ( (受体的受体的受
26、体的受体的细细胞胞胞胞内内化化化化/ /内吞内吞再循再循再循再循环环) )2 2、受体亲和力的调节、受体亲和力的调节、受体亲和力的调节、受体亲和力的调节 ( RP&RdP( RP&RdP重要重要重要重要 ) ) 受体下调受体下调受体下调受体下调(down regulation)(down regulation)或或或或减敏减敏减敏减敏(desensitization):(desensitization): 前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消
27、失。反应性减弱或消失。反应性减弱或消失。反应性减弱或消失。 受体上调受体上调受体上调受体上调(up regulation)(up regulation)或或或或增敏增敏增敏增敏(hypersensitivity):(hypersensitivity): 是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。度。度。度。 IMMCP PGsGsGsGsP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循环再循环降解降解受
28、体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化溶酶体溶酶体 低低pH IMMC2007.7.9 广州确诊两霍乱病例 A Vibrio cholerae bacterium 2007.9 .2伊拉克北部地区暴发的霍乱已经致使8人丧生霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌(图片来源：Janice Carr/CDC) IMMC Quiz:v 霍乱弧菌引起何种疾病？霍乱弧菌引起何种疾病？霍乱弧菌引起何种疾病？霍乱弧菌引起何种疾病？v 该疾病有何临床表现该疾病有何临床表现该疾病有何临床表现该疾病有何临床表现 ？v 其信号转导障碍的分子机制是什么？其信号转导障碍的分子机制是什么？其信号转
29、导障碍的分子机制是什么？其信号转导障碍的分子机制是什么？霍乱霍乱（Cholera） 霍乱是霍乱是G G蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。的烈性肠道传染病。 IMMC 肠细胞膜受体肠细胞膜受体GM1（神经节苷酯）（神经节苷酯）霍乱毒素霍乱毒素霍乱毒素霍乱毒素 (A(A、B B亚基亚基) )B Gs (Arg201核糖化核糖化)AGGs s -GTP-GTP (处于不可逆激活状态处于不可逆激活状态) AC持续激活持续激活cAMP （100倍倍 ）持续作用持续作用持续作用持续作用肠液持续肠液持续肠液持续肠液持续大量分泌大量分泌大量分泌大量分泌
30、严重吐泻及严重吐泻及水电酸碱紊乱水电酸碱紊乱抑制抑制GTP酶酶无法水解无法水解GTPGDP霍乱毒素的作用机制霍乱毒素的作用机制 IMMC孙明明（孙明明（2.33米）巨人与记者米）巨人与记者(1.75米米)合影合影什什么么患患者者有有如如此此表表现现？ IMMC患者患者X线表现线表现 IMMC Quiz:v 这些患者患有何种疾病？这些患者患有何种疾病？这些患者患有何种疾病？这些患者患有何种疾病？v 其发病机制相同吗？其发病机制相同吗？其发病机制相同吗？其发病机制相同吗？v 其发病的分子机制是什么？其发病的分子机制是什么？其发病的分子机制是什么？其发病的分子机制是什么？巨人症与肢端肥大症巨人症与肢
31、端肥大症 这这是是GH的过度分泌所致，如在的过度分泌所致，如在GH的垂体腺瘤的垂体腺瘤中，有中，有30-40是由于编码是由于编码Gs 的基因点突变。的基因点突变。 IMMCGsGs 的基因点突变的特征是：的基因点突变的特征是：的基因点突变的特征是：的基因点突变的特征是： 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸201201为半胱或组氨酸所取代，或为半胱或组氨酸所取代，或为半胱或组氨酸所取代，或为半胱或组氨酸所取代，或 谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺227227为精氨酸或亮氨酸所取代。为精氨酸或亮氨酸所取代。为精氨酸或亮氨酸所取代。为精氨酸或亮氨酸所取代。 这些突变抑制了这些突变抑制了这些突变抑制了这些突变抑
32、制了GTPGTP酶活性，使酶活性，使酶活性，使酶活性，使GsGs 处于持续处于持续处于持续处于持续激活状态，激活状态，激活状态，激活状态，ACAC cAMPcAMP GHGH 垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节： GsGs 过度激活导致的过度激活导致的过度激活导致的过度激活导致的GHGH释放激素和生长抑素释放激素和生长抑素释放激素和生长抑素释放激素和生长抑素对对对对GHGH分泌的调节失衡。分泌的调节失衡。分泌的调节失衡。分泌的调节失衡。Gs 肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症 IMMC
33、 G G 蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径 GG蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（GTP-binding proteinGTP-binding protein）是指可与鸟嘌）是指可与鸟嘌）是指可与鸟嘌）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是GG蛋白蛋白蛋白蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器偶联受体与效应蛋白间的信号转换器偶联受体与效应蛋白间的信号转换器偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关）（分子开关）（分子开
34、关）（分子开关）, ,可分为两类：可分为两类：可分为两类：可分为两类： 由由由由 、 和和和和 亚单位组成的异三聚体，在膜受亚单位组成的异三聚体，在膜受亚单位组成的异三聚体，在膜受亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；体与效应器之间的信号转导中起中介作用；体与效应器之间的信号转导中起中介作用；体与效应器之间的信号转导中起中介作用； 小分子小分子小分子小分子GG蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（21-28KD21-28KD）, ,只具有只具有只具有只具有GG蛋白蛋白蛋白蛋白 亚亚亚亚基的功能，在细胞内进行信号转导。基的功能，在细胞内进行信号转导。基的功能，在细胞内进行信号转导。
35、基的功能，在细胞内进行信号转导。 三、三、G G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 IMMCG-protein Coupled Receptors (GPCR) IMMC 又称又称又称又称IIIIIIII型糖尿病，患者除血糖升高外，血中型糖尿病，患者除血糖升高外，血中型糖尿病，患者除血糖升高外，血中型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80808080患患患患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受
36、体后异者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是：其中与信号转导障碍有关的是：其中与信号转导障碍有关的是：其中与信号转导障碍有关的是： 四、多个环节细胞信号转导四、多个环节细胞信号转导 异常与疾病异常与疾病1. 1. 非胰岛素依赖性糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)(NIDDM) IMMC (1)(1)(1)(1)遗传性遗传性遗传性遗传性 ：基因突变所致基因突变所致基因突变所致基因突变所致, , ,
37、 ,包括：包括：包括：包括： 受体数量减少；受体数量减少；受体数量减少；受体数量减少； 受配体亲和力降低，受配体亲和力降低，受配体亲和力降低，受配体亲和力降低， 受体受体受体受体PTKPTKPTKPTK活性降低，如甘活性降低，如甘活性降低，如甘活性降低，如甘1008100810081008缬，缬，缬，缬，PTKPTKPTKPTK结构异结构异结构异结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。 (2)(2)(2)(2)自身免疫性自身免疫性自身免疫性自身免疫性 ：血中有胰岛素受体抗体。血中有胰岛素受体抗体。血中有胰岛素受体抗体
38、。血中有胰岛素受体抗体。 (3)(3)(3)(3)继发性继发性继发性继发性 ：任何原因所致高胰岛素血症均可使胰任何原因所致高胰岛素血症均可使胰任何原因所致高胰岛素血症均可使胰任何原因所致高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。1 1）胰岛素受体异常）胰岛素受体异常 IMMC 目前认为目前认为目前认为目前认为PI3KPI3KPI3KPI3K作为一个传递受体作为一个传递受体作为一个传递受体作为一个传递受体PTKPTKPTKPTK活性到调节活性到调节活性
39、到调节活性到调节丝丝丝丝/ / / /苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在岛素上游信号转导中具有重要作用。在岛素上游信号转导中具有重要作用。在岛素上游信号转导中具有重要作用。在IIIIIIII型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病的动物或患者中观察到的动物或患者中观察到的动物或患者中观察到的动物或患者中观察到 有两个环节的障碍：有两个环节的障碍：有两个环节的障碍：有两个环节的障碍：v PI3K-PKBPI3K-PKB通路活性受抑、表达通路活性受
40、抑、表达通路活性受抑、表达通路活性受抑、表达 PI3KPI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85p85基因有突变。基因有突变。基因有突变。基因有突变。v IRS-1IRS-1和和和和IRS-2IRS-2的下调的下调的下调的下调 使胰岛素经使胰岛素经使胰岛素经使胰岛素经 PI3KPI3K介导的信号转导介导的信号转导介导的信号转导介导的信号转导过程受阻过程受阻过程受阻过程受阻. . . . 2 2）受体后信号转导异常）受体后信号转导异常 IMMC胰岛素作用信号转导胰岛素作用信
41、号转导胰岛素作用信号转导胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin)IIIRSPI3KRasRasGrb2 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素受体受体受体受体TPKTPK磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化在在在在IRS-1IRS-1及及及及IRS-2IRS-2参与下参与下参与下参与下与与与与Grb2Grb2和和和和PIPI3 3K K 结结结结合合合合启动下游信号转导启动下游信号转导启动下游信号转导启动下游信号转导 IMMCPI3KIRS1Insulin pathway IMMC VSMCVSMC生物学生物学生物学生物学变化可引起血管壁增厚、管腔变化可引起血管壁增厚、管腔变化
42、可引起血管壁增厚、管腔变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压病的发生与发展中起重要作用。长期高血压病的发生与发展中起重要作用。长期高血压病的发生与发展中起重要作用。长期高血压病的发生与发展中起重要作用。长期高血压致心肌肥厚引起心肌重构，与细胞内信号压致心肌肥厚引起心肌重构，与细胞内信号压致心肌肥厚引起心肌重构，与细胞内信号压致心肌肥厚引起心肌重构，与细胞内信号转导异常有关，其机制如下：转导异常有关，其机制如下：转导异常有关，其机制如下：转导异常有关，其机
43、制如下： 2 2、高血压病、高血压病心肌肥厚心肌肥厚 IMMC 机械信号机械信号机械信号机械信号 心肌细胞因心腔内压力升高，心肌细胞因心腔内压力升高，心肌细胞因心腔内压力升高，心肌细胞因心腔内压力升高，心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改变了细胞内心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改变了细胞内心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改变了细胞内心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改变了细胞内信号转导，诱导心肌细胞信号转导，诱导心肌细胞信号转导，诱导心肌细胞信号转导，诱导心肌细胞RNARNARNARNA和蛋白质合成。此和蛋白质合成。此和蛋白质合成。此和蛋白质合成。此使血流的剪切应力等也可通过信号转导引起细胞使血流的剪切
44、应力等也可通过信号转导引起细胞使血流的剪切应力等也可通过信号转导引起细胞使血流的剪切应力等也可通过信号转导引起细胞内内内内c-sisc-sisc-sisc-sis等与细胞增生有关的原癌基因表达增强等与细胞增生有关的原癌基因表达增强等与细胞增生有关的原癌基因表达增强等与细胞增生有关的原癌基因表达增强 化学信号化学信号化学信号化学信号 指由内分泌、旁分泌或自分泌指由内分泌、旁分泌或自分泌指由内分泌、旁分泌或自分泌指由内分泌、旁分泌或自分泌作用作用作用作用于于于于VSMCVSMC的激素、细胞因子及生长因子，如的激素、细胞因子及生长因子，如的激素、细胞因子及生长因子，如的激素、细胞因子及生长因子，如A
45、gAg、NANA、ETET、PDGFPDGF等等等等 ，刺激心肌细胞肥大、，刺激心肌细胞肥大、，刺激心肌细胞肥大、，刺激心肌细胞肥大、增殖。增殖。增殖。增殖。1 1 1 1）促增殖信号增多）促增殖信号增多）促增殖信号增多）促增殖信号增多 IMMC-12 IMMC 细胞内细胞内细胞内细胞内NaNa+ +、CaCa2+2+ PKCPKC激活激活激活激活PLC-PKCPLC-PKC系统参加压力负荷所致的系统参加压力负荷所致的系统参加压力负荷所致的系统参加压力负荷所致的左心室肥厚信号转导。高血压可致左心室肥厚信号转导。高血压可致左心室肥厚信号转导。高血压可致左心室肥厚信号转导。高血压可致CACA、PK
46、CPKC、IP3IP3活性升高；血管紧张素活性升高；血管紧张素活性升高；血管紧张素活性升高；血管紧张素刺激血管紧张素受体活化，刺激血管紧张素受体活化，刺激血管紧张素受体活化，刺激血管紧张素受体活化，引起引起引起引起PKCPKC激活。激活。激活。激活。 PKCPKC是多种生长因子信号转导中的一个重要酶，是多种生长因子信号转导中的一个重要酶，是多种生长因子信号转导中的一个重要酶，是多种生长因子信号转导中的一个重要酶，它可通过多种机制促进基因表达它可通过多种机制促进基因表达它可通过多种机制促进基因表达它可通过多种机制促进基因表达(c-myc(c-myc、c-fosc-fos、c-c-jun)jun)
47、引起心肌细胞增生及左心室肥厚。引起心肌细胞增生及左心室肥厚。引起心肌细胞增生及左心室肥厚。引起心肌细胞增生及左心室肥厚。2) 2) 2) 2) 细胞内信号转导改变细胞内信号转导改变细胞内信号转导改变细胞内信号转导改变 IMMCPLCPKCc-myc，c-fosc-jun 表达表达RasIP3IP3Ca2+Na+内流内流交互加强交互加强 R机机 械械 刺刺 激激 CA ET AgIIPDGF细胞膜细胞膜心肌细胞内心肌细胞内RNA合成合成刺激细胞肥大增殖刺激细胞肥大增殖Grb2SosRasRaf MEKERK心肌细胞增殖肥大的信号转导心肌细胞增殖肥大的信号转导 IMMC 恶性肿瘤有三个重要特征恶性
48、肿瘤有三个重要特征恶性肿瘤有三个重要特征恶性肿瘤有三个重要特征: : : : 增殖失控增殖失控增殖失控增殖失控 分化异常分化异常分化异常分化异常 凋亡异常凋亡异常凋亡异常凋亡异常 绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分。它们可以从多个途径介入导系统的组成成分。它们可以从多个途径介入导系统的组成成分。它们可以从多个途径介入导系统的组成成分。它们可以从多个途径介入和干扰细胞内的信号转导过程。和干扰细胞内的信号转导过程。和干扰细胞内的信号转导过程。和干扰细胞内的信号转导过
49、程。 3 3、肿瘤、肿瘤 IMMC表达核表达核内蛋白内蛋白类类表达信表达信息传递息传递分子类分子类表达蛋表达蛋白激酶白激酶类类表达生表达生长因子长因子受体类受体类表达生表达生长因子长因子样物质样物质1 1）细胞癌变的具体过程）细胞癌变的具体过程 IMMC2 2）癌基因产物导致细胞信号转导障碍的特点）癌基因产物导致细胞信号转导障碍的特点（1 1）多途径：受体前，受体后等。）多途径：受体前，受体后等。（2 2）多方式：催化）多方式：催化PTK / PTK / 拟配体受体结合等。拟配体受体结合等。（3 3）正负调节协同作用：）正负调节协同作用： 如抑癌基因产物作用减弱起负调节作用。如抑癌基因产物作用
50、减弱起负调节作用。 IMMC4 4、炎症、炎症炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图 IMMCCD14TLR4MyD88IRAKTOLLIPTRAF6MAPKKTAKpIKKpMAPKIBTNFIL-1单核巨噬细胞MD-2NFBCREBAP-1CREBAP-1NFBLBPLBPLPS IMMC谢谢！ IMMCn n细胞通讯细胞通讯（cell communication）: : 指一个细胞发出的信息通过介质传递到另指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。一个细胞产生相应反应的过程。n n细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式：
51、 1 1 细胞间隙连接细胞间隙连接 2 2 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 3 3 化学通讯化学通讯 IMMC细胞间隙连接细胞间隙连接粘附分子膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯 IMMC 细胞信号的种类：细胞信号的种类：1 1、物理信号：、物理信号：光光/ /电电/ /压力压力/ /紫外线紫外线/ /热热/ /容积容积/ /渗透压渗透压2 2、化学信号：、化学信号：体液因子体液因子/ /气味分子气味分子/ /代谢产物代谢产物/ /药物药物/ /毒物毒物 信号转导通路对效应器的调节信号转导通路对效应器的调节(终端反应终端反应)1 1、可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性、可
52、逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性2 2、通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应、通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 IMMC IMMCRelated Documentstext1text1text2text2text3text3text4text4text5text5text6text6SubtitleSubtitle IMMCRelated Documentsexampleexampletext2exampleexampletext4exampleexampletext3exampleexampletext1exampleexampletext6exampleexampletext5 IMMCRelated Documents IMMCRelated Documentsexampleexampletext1exampleexampletext2exampleexampletext3
