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1、 放线菌及其在抗生素放线菌及其在抗生素 生产中的应用生产中的应用OutlinebriefOutlinebrief菌种菌种应用应用链霉菌小单孢菌拟诺卡氏菌疣孢菌抗生素链链霉霉菌菌基本分布范围：基本分布范围：u细菌域（细菌域（Bacteria）、放线菌门（、放线菌门（Actinobacteria）、放线菌纲、放线菌纲（Actinobacteria）、放线菌亚纲（、放线菌亚纲（Actinobacteridae）、放线菌目、放线菌目（Actinobacterales）、链霉菌亚目（、链霉菌亚目（Streptomycineae）、链霉菌科（链霉菌科（Streptomycetaceae）中中惟一的一个特大
2、属，是放线菌的惟一的一个特大属，是放线菌的典型典型代表。代表。u广泛广泛分布于含水量较低、通气良好、有机质丰富和微碱性的土壤分布于含水量较低、通气良好、有机质丰富和微碱性的土壤中，在淡水、海水及其淤泥中也有分布。少数种类中，在淡水、海水及其淤泥中也有分布。少数种类是人体是人体和和动植物的病原菌。动植物的病原菌。链链霉霉菌菌理化特性：理化特性：好氧菌，化能有机营养型，以好氧呼吸获取能量。营养要求低，能好氧菌，化能有机营养型，以好氧呼吸获取能量。营养要求低，能利用多种碳源，包括较复杂的纤维素、角蛋白和几丁质等。菌落致利用多种碳源，包括较复杂的纤维素、角蛋白和几丁质等。菌落致密，与基质结合较牢固，外
3、观呈地衣状、皮革状或绒毛状，色彩丰密，与基质结合较牢固，外观呈地衣状、皮革状或绒毛状，色彩丰富，其上长有大量粉状孢子，有的还会形成各种水溶性色素。最适富，其上长有大量粉状孢子，有的还会形成各种水溶性色素。最适生长温度为生长温度为2837;最适最适pH为。为。链链霉霉菌菌形态结构：形态结构：G+，菌丝体发达，无分隔，以伸展在空间较粗的气生菌丝和较细、分枝、，菌丝体发达，无分隔，以伸展在空间较粗的气生菌丝和较细、分枝、不会断裂的基内菌丝两种状态存在。气生菌丝成熟后会分化成非轮生的不会断裂的基内菌丝两种状态存在。气生菌丝成熟后会分化成非轮生的孢子丝，孢子丝经横割分裂后产生大量孢子。孢子丝形态多样，有
4、直形、孢子丝，孢子丝经横割分裂后产生大量孢子。孢子丝形态多样，有直形、波曲、钩状、盘卷和各种松紧不等的螺旋形等。孢子形状呈圆形、椭圆波曲、钩状、盘卷和各种松紧不等的螺旋形等。孢子形状呈圆形、椭圆形、卵圆形和柱形等，表面为光滑或呈疣状、棘状或毛发状。形、卵圆形和柱形等，表面为光滑或呈疣状、棘状或毛发状。已知菌多达560多个有效发表种，38个变种，为便于鉴定和筛选抗生素的需要，按链霉菌属各个种的气生菌丝、孢子丝和孢子的颜色，基内菌丝的颜色及其产生色素的颜色，以及孢子丝是否会吸水自溶等特征，把本属划分为12个类群：白孢类群，如白色链霉菌（Streptomycesalbus）等黄色类群，如黄色长孢链霉
5、菌（）等粉红孢类群，如弗氏链霉菌（）等淡紫灰(即薰衣草)类群，如淡紫灰链霉菌（S.lavendulae）等青色类群，如青色链霉菌（）等烬灰灰群，如烬灰链霉菌（）绿色类群，如绿色链霉菌（）等蓝色类群，如天蓝色链霉菌（）等灰红紫类群，如玫瑰烬灰链霉菌（）等灰褐类群，如褐黑链霉菌（）金色类群，如黄产色链霉菌（）等吸水类群，如冰城链霉菌（）菌株种类抗生素抗生素 抗生素是用于治疗各种细菌感染或其以致病微生物感染的药物，它不仅能杀灭细菌，而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用。抗生素的来源广泛，但最主要的是微生物，特别是土壤微生物，占70左右。有应用价值的抗生素几乎都是微生物产
6、生的。古有金刚罩铁布衫炼就一身不坏之身，古有金刚罩铁布衫炼就一身不坏之身，如今江湖各路细菌侵袭，如今江湖各路细菌侵袭，我们的葵花宝典是什么呢？我们的葵花宝典是什么呢？链链霉霉菌菌代谢多样性目前应用的绝大多数抗生素都是链霉菌的次生代谢物，如链霉素、氯霉素、卡那霉素、丝裂霉素C、万古霉素、四环素、金霉素、土霉素、红霉素、新生霉素、新霉素、春日霉素、博莱霉素、庆大霉素和井冈霉素等。这些抗生素的G+Cmol%值为6978.抗生素的危害抗生素的危害治命，致命？治命，致命？1、较强毒副作用；、较强毒副作用；2、产生耐药性；、产生耐药性；3、杀灭体内正常细菌。、杀灭体内正常细菌。链霉菌与抗生素链霉菌与抗生素
7、 1 能在廉价原料制成的培养基上生长，且大量高效的合成能在廉价原料制成的培养基上生长，且大量高效的合成 ; 2 遗传性能要相对稳定，不易变异退化遗传性能要相对稳定，不易变异退化; 3 生长繁殖能力强，有较高的生长速率生长繁殖能力强，有较高的生长速率; 4 在发酵过程中不产生或少产生与目标产品性质相近的副产物在发酵过程中不产生或少产生与目标产品性质相近的副产物; 5 菌种不是致病菌，不产生有害的生物活性物质和毒素菌种不是致病菌，不产生有害的生物活性物质和毒素; 6 发酵条件如温度、发酵条件如温度、pH、溶解氧、泡沫等易控制、溶解氧、泡沫等易控制; 7 具有抗噬菌体及杂菌污染能力强具有抗噬菌体及杂
8、菌污染能力强;链霉菌与抗生素链霉菌与抗生素目目前前世世界界上上已已经经发发现现的的抗抗生生素素约约80%是是由由放放线线菌菌产产生生的的, 其其中中又又以以链链霉霉菌菌属属列列居居之之最最。该该属属可可产产生生1000多多种种抗抗生生素素, 用用于于临临床床的的已已超超过过100种种。链链霉霉素素(Streptomycin)，卡卡那那霉霉素素(Kanamycin) ，丝丝裂裂霉素霉素( Mitomycin) 等。等。小单孢菌 基本分布范围基本分布范围: :u土壤及水生环境、低温环境、碱性环境均有分布，在河流或湖泊的沉积物中出现的频率要相对高于在土壤中的频率。u在土壤中，小单孢菌占放线菌总数一般
9、不高于5%。约有30多种，是产生抗生素较多的一个属。有的种还积累维生素B12。理化特性：理化特性：不抗酸，好气或微好气。生长温度在10-45，无真正的气生菌丝体，基内菌丝发达，分枝，有隔，一般分解蛋白质、淀粉以及纤维素、几丁质、木聚糖的能力强。少数的种可能致病。菌种形态结构：菌种形态结构：u菌丝体纤细，直径微米，有分枝，不断裂。只形成营养菌丝（基质丝），深入培养基内，不形成气生菌丝。u孢子单生、无柄，或着生在或长或短的孢子梗上，孢子梗时常分枝成簇。u菌落小，直径一般2-3微米，通常橙黄色或红色，边有深褐黑色、蓝色，表面覆盖一层粉沫状的孢子。一般为好气性腐生。u目前，小单孢菌机内菌属颜色比较单调
10、，基内菌丝通常为浅黄橙至橙红色，少数种褐色、栗色、紫褐色或蓝绿色，孢子层通常为褐色至黑色粘液状或蜡状。菌种分类：菌种分类：约有30多种：Micromonospora humiMicromonospora wenchangensis代谢多样性u抗生素种类：氨基糖苷类、大环内酯类、安莎类、蒽环类、多环占吨酮和醌类、寡糖类、肽类、放线菌素类,稀二炔类抗肿瘤抗生素其中庆大霉素、利福霉素、新霉素、红霉素B和放线菌素D都已广泛地应用于临床。u多种抑制剂：-内酰胺酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、DNA抑制剂、环核苷酸二酯酶抑制剂、肌浆球蛋白轻链激酶抑制剂、肌浆球蛋白轻链激酶抑制剂、黑色素生物合成
11、酶抑制剂、细菌酪氨酰tRNA合成酶抑制剂、脂过氧化酶抑制剂等。拟诺卡氏菌基本分布范围：基本分布范围：u细菌域（Bacteria）、放线菌门（Actinobacteria）、放线菌纲（Actinobacteria）、放线菌亚纲（Actinobacteridae）、放线菌目（Actinobacterales）、链孢囊菌亚目(Streptosporangineae)，拟诺卡氏菌科(Nocardiopsaceae)中的一个属拟诺卡氏菌属。u土壤，发霉的粮食，人和动物饲料。理化特性：u好养腐生中温菌，营养要求一般，不同种的菌落有黄、橙、红或这些色素的混合色。形态结构:u基丝断裂成球菌状小体。气丝断裂成大
12、小不同的节段。好气。革兰氏阳性。不抗酸。u基丝多分枝有横隔，断裂成球状或杆状，直径。气丝丰茂多分支，孢子丝直行、波曲或不规则的Z字形状，断裂成不同长度的杆状或椭圆形孢子，表面光滑。u典型种：达松维尔拟诺卡氏菌(Nocardiopsisdassonvillei)。菌株种类(20)NocardiopsisaegyptiaNocardiopsistangguensisNocardiopsishalotolerans代谢多样性：略黄拟诺卡氏菌（Nocardiopsisflavidus）-蚁霉素（formycin）丁香拟诺卡氏菌-诺卡霉素(nocamycin)易变拟诺卡氏菌（Nocardiopsismu
13、tabilis）-多硝基菌素(polynitroxin)疣孢菌分布范围：疣孢菌(Verrucosispora)属于放线菌目，小单孢菌科(Micromonosporaceae)。深海泥样.理化特性：不抗酸，好样中温菌。形态结构：基内菌丝有横隔、多分支。孢子单个，孢子表面随生长时间由疣状变为发状。无气丝菌丝体。菌种分类：uVerrucosisporaqiuiaeuVerrucosisporasediminisuVerrucosisporamarisuVerrucosisporaluteauVerrucosisporagifhornensis 代谢多样性抗菌化合物abyssomicinC抗肿瘤化合物
14、proximicinsA-C雄激素拮抗剂gifhornenolonesA-B中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacteriumbovis减毒株bacillusCalmette-Gurin，即BCG菌株作为测试菌株，建立了BCG高通量筛选模型作为抗TB活性成分的筛选，该方法高效直观且操作相对安全，为抗结核化合物的发现提供了快速通道。（2012-11-21） 4MechanisticBasisofBranch-SiteSelectioninFilamentousBacteria揭示链霉菌菌丝产生分支的机制PLOS biology ，IF
15、:11.4 ，2012-8汇汇报报大大纲纲Clickto finish研究背景研究内容结论研究背景p链霉菌（Streptomyce）通常都生活在土壤中，依靠分解植物物质而生存，而且它们是通过长出一个菌丝分支网络来实现这点的。p产生大量不同的酶从而能够利用不同的物质来源来促进它们的代谢，而且它们也产生保护性化合物。p这些化合物因能够被用作抗生素和其他药物而得到很好的研究，但是这种细菌实际上是如何生长的，却一直是一个谜。p链霉菌产生大多数临床上有用的抗生素，然而迄今为止，我们仍然还没有完全理解它们是如何生长的。p相比于其他细菌物种，链霉菌菌丝分支生长更加类似于真菌。p它们的细胞从末端生长，而不是常
16、见的细菌生长方式：细菌在细胞中间伸长，然而很少有研究小组研究过这种类型的极性生长。研究内容p在此之前，Klas博士证实极性生长依赖一种蛋白DivIVA：这种蛋白在生长末端堆积并指导细胞壁合成。pDivIVA积累到极点(focus)之中，而分支化就是从极点处开始启动的。p分支位点是如何被选择的和分支化(branching，即产生分支)是如何启动。p在一项新研究中，AntjeHempel通过解决出这种链霉菌菌丝如何和为何产生分支而加深我们理解它们的生长方式。pAntje发现这些DivIVA极点并不是自动形成的，而是当生长末端向外延伸时，从现存的极点上分裂下来的，并且位于细胞壁侧面的后方。研究内容p
17、天蓝色链霉菌菌株M600，M145，K112，30，菌丝体培养基。尼康Eclipse800显微镜，PixeraProES600相机，图像通过Pixera软件和Image进行处理。p菌株的菌丝生长在1%琼脂糖垫与含有蛋白抗生素的培养基上。底部用密封的25的lumoxbiofoil透氧膜，顶部用盖玻片。在24至27培养，用蔡司显微镜观察，用9100-02EM-CCD拍照，每6分钟拍一次。图图 1.焦点分裂、增长和分支的出现焦点分裂、增长和分支的出现1DivIVA用绿色荧光蛋白加以标记。 含有蛋白的焦点，以恒定的速度扩展 ，12min后，DivIVA 源焦点开始分裂，留下一个新的焦点 （白色箭头），
18、随着原点的不断扩展，新的焦点仍在原来的膜上生长，约42分钟后在新的焦点的位置形成一个新分支，两个新的分支和原始的分支现在继续扩展长度 。Figure 3. Example of branching at almost zero distance from the tip.该模型表明，这是由于提示焦点分裂活动（白色箭头）延时拍摄图片显示未来的分支位点是如何被标记的。一个小的子极点从末端极点上分裂下来，且位于细胞壁侧面的后方，随后它的大小持续增加，最终导致一个新的分支产生。p随后，Antje与约翰英纳斯中心生物学者DavidRichards和MartinHoward合作而构建出这种系统如何工作的数
19、学模型。p一个小的子极点从末端极点上分裂下来，且位于细胞壁侧面的后方，随后它的大小持续增加，最终导致一个新的分支产生。p极点能够分裂并产生子极点(daughterfocus)，其中子极点通常大约为原始极点大小的10%。p子极点的大小持续增加，直到它达到一个临界值时，它就能够触发链霉菌菌丝产生一个新的分支。结论结论p末端到分支的距离是由子极点达到临界值时所花费的时间所决定的，而分支的数量依赖于极点分裂的次数。Antje在实验中努力测量这些因素，从而证实了这个数学模型所预测的结果。p这个模型也能预测罕见的事件发生，即末端极点分裂为两个大小几乎相同的子极点，这两个子极点足够大而能够触发链霉菌菌丝立即
20、产生分支。在实验中，研究人员也精准地观察到这种分裂，从而直接在生长末端产生分支，进而证实该模型的预测结果。p这种模型也解释了新的分支如何产生，但是它也让人们产生疑问：链霉菌是否能够控制它的分支化，如果能，又是如何控制的？结论p最近，发表在PNAS期刊的一篇文献就证实这种分支化过程是如何受到调节的。作者Antje发现DivIVA是由磷酸化控制，并鉴定出相应的特异性激酶在正常生长期间，只能观察到低水平的DivIVA磷酸化。p但是当利用细胞壁合成抑制剂阻断末端生长时，这会引起DivIVA发生磷酸化，从而改变链霉菌菌丝分支产生模式。这些结果表明当链霉菌遇到生长障碍时，它就重新安排它的菌丝分支产生模式。Make Presentation much more fun谢谢观赏！
