帕金森与糖尿病关系

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1、帕金森病与糖尿病的关系帕金森病与糖尿病的关系 PD vs DM 早在1974年，Ivan J. Lipman等人已注意到,帕金森病人中糖耐量异常的患者占了很大比例，并且与年龄、病程、和疾病分期无明显关联。近年来糖尿病与阿尔茨海默病（AD）和痴呆的研究为二者的相互关系提供了明确证据，提示神经系统变性疾病与糖尿病有不可忽视的联系。Ivan J. Lipman, Glucose intolerance in parkinsons disease Journal of Chronic Diseases Volume 27, Issues 1112, December 1974,Arvanitakis

2、Z, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004; 61:661666帕金森综合症 糖尿病可以引起多种并发症，长期血糖未得到良好控制可引起神经病变和微血管病变，可诱发血管性帕金森病；糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒、高渗昏迷等神经系统损害也可引起继发性帕金森病，即帕金森综合症。Foltynie T, Barker R, Brayne C. Vascula

3、r parkinsonism:a review of the precision and frequency of thediagnosis. Neuroepidemiology 2002; 21: 17周 蕾 等，糖尿病酮症昏迷心肺复苏后致帕金森综合征报告 吉林医学2010年6月31卷11期流行病学调查 正相关负相关或无关发表时间，2008年 样本量，7,274人 国家，UK病例对照研究：选择1994-2005年间首次诊断为帕金森病的患者，并从数据库中寻找匹配的对照组。校正BMI、吸烟、高血压、COPD等慢性疾病后 帕金森病与非帕金森病患者中糖尿病患病率基本相等 OR= 0.95 (95%

4、CI 0.801.14)队列研究 排除研究起始点时首次诊断为帕金森病且有糖尿病、肿瘤、HIV感染、酒精或药物成瘾等病史者，观察至研究结束糖尿病发病情况。帕金森病患者糖尿病发病率低于非帕金森病患者RR= 0.55 (95%CI 0.380.81) 巢式病例对照研究 研究期间每新出现一例首次诊断为糖尿病的患者，考虑年龄、性别等因素寻找匹配的对照组四例，观察两组受调查对象的帕金森病的患病情况，治疗情况等指标。具有帕金森病史的患者糖尿病发病率低于对照组 OR =0.53 95% CI 0.330.87报道负相关或无关的研究CCS: casecontrol study; DCS; death certi

5、ficate based study; CS; cohort study; cross-sectional study: CSS报道负相关或无关的研究Marco DAmelio. et al. Diabetes preceding Parkinsons disease onset. A casecontrol study Parkinsonism and Related Disorders 15 (2009) 660664具有负相关的可能原因吸烟：吸烟已被公认为糖尿病发病的高危因素，但尼古丁对帕金森亦有明确的保护作用。（Quik M. Smoking, nicotine and Parkins

6、ons disease. Trends Neurosci 2004;27:5618.）帕金森患者人群中可观测到血浆皮质醇水平下降，血糖降低，代谢功能下降和体重下降,其机制与交感神经系统活性减低有关。 （ Scigliano G. Reduced risk factors for vascular disorders in Parkinson disease patients: a casecontrol study. Stroke 2006;37:11848 Kenichi Kashihara.Weight loss in Parkinsons disease. J Neurol (2006)

7、 DOI 10.1007/s00415-006-7009-0）乙酰化酶（ Sirtuin ）家族对帕金森和糖尿病可能有相反作用。surtuin基因调控中沉默信息调节因子 2（sir2）的同源蛋白质统称为Surtuins.哺乳动物Sirtuin 可与 p53 FOXO PGC 1 NF-KB Ku70 等蛋白相互作用调控着细胞，可能涉及转录、细胞周期、细胞分化、凋亡、应激、代谢及基因组稳定。SIRT1与糖尿病Schwer B, Verdin E (2008) Conserved metabolic regulatory functions of sirtuins. Cell Metab. 7:1

8、04122.SIRT2与帕金森Tiago等人发现，Sirtuin2的抑制剂AGK2可以减少细胞内或果蝇内的-synuclein对多巴胺能神经元的毒性作用。Tiago Fleming et al.Sirtuin 2 Inhibitors Rescue -SynucleinMediated Toxicity in Models of Parkinsons Disease. 21 June (2007)10.1126 science.1143780发表年份：2011 年 国家：USA样本量：288,622 研究方式：队列研究 研究结果：糖尿病患者中帕金森病发病风险较非糖尿病患者高约40% (OR =

9、 1.41 95%CI 1.201.66) 高风险人群主要集中在糖尿病发病10年以上者。（OR=1.75 1.362.25）。Diabetes and the Risk of Developing Parkinsons Diseasein Denmark发表年份：2011 年 国家：丹麦样本量：11,582 研究方式：病例对照研究研究结果：糖尿病患者中帕金森病发病风险较非糖尿病患者高约36% (OR =1.36 95% CI 1.081.71) 早发性帕金森患者(发病年龄小于60岁)表现出的二者关系更为明显。(OR=3.07 1.655.70). 发表年份：2007 年 国家：芬兰 随访时间：

10、18年 样本量：51,552 研究方式：队列研究研究结果：糖尿病患者帕金森发病风险增高（OR=1.85 (CI 1.232.80)）调整血压、BMI、教育、锻炼、吸烟饮酒、咖啡摄入等影响后对最终结果影响较小。帕金森病与糖尿病间的可能联系共同的病因学基础： 肥胖 衰老 慢性毒物接触引发的慢性炎症和氧化应激发病机制： 胰岛素抵抗-线粒体功能障碍-多巴胺能神经元缺失肥胖（BMI）肥胖肥胖帕金森病帕金森病糖尿病糖尿病肥胖提高帕金森病肥胖提高帕金森病发病风险（芬兰）发病风险（芬兰）肥胖与帕金森发肥胖与帕金森发病无关（美国）病无关（美国）公认相关公认相关Hu G, Jousilahti .Body mas

11、s index and the risk of Parkinson disease. Neurology 2006;67:19551959Natalia Palacios, ScD.Obesity, Diabetes, and Risk of Parkinsons Disease Movement Disorders, Vol. 26, No. 12, 2011人种（基因型）差异？人种（基因型）差异？慢性炎症和氧化应激毒物接触毒物接触慢性炎症慢性炎症帕金森病帕金森病糖尿病糖尿病炎症引起胰炎症引起胰岛素抵抗岛素抵抗炎症引起的炎症引起的多巴胺能神多巴胺能神经元缺失经元缺失流行病学调查、流行病学调查

12、、基础研究、临床基础研究、临床抗炎药物应用均抗炎药物应用均已证实已证实Patrick L. McGeer et al.Inflammation and neurodegeneration in Parkinsons disease. Parkinsonism and Related Disorders 10 (2004) S3S7Kathryn E et al.Inflammation, stress, and diabetes. The Journal of Clinical Investigation. Volume 115 Number 5 May 2005胰岛素胰岛素在脑内可起生长因子

13、作用调控神经元，同时可调控多巴胺浓度。黑质处多巴胺能神经元高表达胰岛素受体。多巴胺能神经元和胰岛细胞具有类似的生物能量学特性和对氧化应激的易感性。Craft S,. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurol 2004;3:169178胰岛素抵抗与神经退行性变间的通路关系Iciar Aviles-Olmos et al.Parkinsons disease, insulin resistance and novel agents of neuroprotection.

14、doi:10.1093/brain/aws009AMPK（5-AMP activated kinase）AMPK表达于肝、脑、胰腺等多个器官，传统观点认为其对于机体的能量稳态调节具有重要作用，与线粒体功能及自噬的关系提示其与帕金森病亦相关。Mohamed Kodiha，AMP kinase: the missing link between type 2 diabetes and neurodegenerative diseases? TRENDS in Molecular Medicine（2001）PD与DM相关性meta分析检索2011年5月前报道二者相关性文献检索策略包括帕金森和糖尿病

15、（1型、2型糖尿病、糖耐量异常、胰岛素抵抗 ），包含发病风险及可信区间的被纳入分析队列。对纳入的文献进行质量评价，包括样本误差（身份确认不清）、纳入误差（继发性帕金森）、选择误差（病例对照组选择）。最终检索出1947篇引文，与研究相关的48篇，其中11篇提供了发病风险(RR或OR)，并符合纳入标准，包括队列研究4篇、病例对照研究7篇。Emanuele Cereda, Diabetes and Risk of Parkinsons Disease A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2011 Dec;34(12):2614-

16、23 队列研究森林图队列研究森林图 A:原始研究原始研究B:灵敏度检查（排除血管疾病灵敏度检查（排除血管疾病）Cereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.病例对照研究森林图病例对照研究森林图 A:原始研究原始研究B:灵敏度检查（矫正灵敏度检查（矫正BMI）Cereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.Meta分析结果前瞻

17、性研究中先于帕金森病出现的糖尿病是帕金森病的危险因素( RR = 1.37 95%CI 1.211.55; P 0.0001) 病例对照研究中二者无显著性差异( OR 0.75 95%CI 0.501.11; P = 0.835). 偏倚糖尿病微血管病变对帕金森病的影响需通过影像学资料确认，排除血管性帕金森综合症过程中可能会产生偏倚。病例对照研究可能会产生回忆偏倚，即对以往的病情叙述不真实。老年患者尤其是帕金森患者可能伴有不同程度的认知功能障碍。帕金森病患者较正常人更容易关注自身健康问题，故发现糖尿病可能性较高，故可产生偏倚。个人分析队列研究较病例对照研究更有说服力。队列研究多以糖尿病为危险因

18、素分析帕金森病发病风险，糖尿病和高血糖本身对帕金森病即可产生影响。病例对照研究多依靠患者回忆发病情况，帕金森与糖尿病发病的时间先后顺序不易获得，二者相互作用关系较难解释。糖尿病和左旋多巴帕金森患者同时患有糖尿病可能加重运动障碍并降低左旋多巴的治疗效果，还可能加重左旋多巴引起的运动障碍副作用。临床上面对帕金森患者建议常规检测糖耐量，一旦发现则严格控制血糖，可增强左旋多巴的治疗效果，并减少左旋多巴运动障碍副作用的发生。Sandyk R.The relationship between diabetes mellitus and Parkinsons disease.Int J Neurosci. 1993 Mar-Apr;69(1-4):125-30.结论糖尿病和帕金森病之间关系尚未明确，对二者关系的探索需要更多研究支持。目前研究结果倾向糖尿病与帕金森病发病风险有关。通过进一步阐明二者发病机制可寻找同时对两病均有治疗效果的药物作用靶点。