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1、复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center恶性肿瘤的特征恶性肿瘤的特征l维持增殖信号（Sustaining proliferative signaling）l逃避生长抑制（Evading growth suppressors）l抑制细胞死亡（Resisting cell death）l使复制不止（Enabling replicative immortality）l诱导血管生成（Inducing angiogenesis）l能量代谢重组（Reprogramming of energy metabolism）l
2、激活侵袭和转移（Activating invasion and metastasis）l避免免疫破坏（Avoiding immune destruction）HanahanDetal.Hallmarksofcancer.Thenextgeneration.Cell2011;144:646-6741复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center第一节第一节 肿瘤细胞生长特性肿瘤细胞生长特性细胞周期细胞死亡细胞分化2复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shangha
3、i Cancer Center一一. 细胞周期与肿瘤细胞周期与肿瘤 细胞周期(cellcycle) 细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成 所经历的整个过程。细胞周期与肿瘤 3复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center间期（Interphase）：细胞分裂的准备阶段，完成细胞内成分的复制G1期（DNA合成前期）: 必要的生长和物质准备S 期（DNA合成期）: DNA复制G2期（DNA合成后期）:检查修复以保证DNA复制的准确性分裂期（M期，Mitosis）：遗传物质均等分配到子细胞，并使细胞一分为二分前、中、后
4、、末4个时期细胞间期各期的特点4复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer CenterSG2MG1lG0细胞（休止细胞）： 暂不增殖，可重新进入细胞周期，如肝、肾细胞l终末分化细胞或永久细胞: 不再增殖，如神经细胞，肌细胞增殖细胞非增殖细胞l增殖细胞： 进入细胞周期，继续增殖增殖细胞和非增殖细胞细胞经过有丝分裂后可能出现的情况：细胞经过有丝分裂后可能出现的情况：5复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center2001年10月8日美国人L
5、elandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖 Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse （一）细胞周期的调控机制（一）细胞周期的调控机制6复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center驱动机制：负责细胞生长和增殖，促进细胞完成细胞周期CDK（ cyclins-dependent kinase kinase ）细胞周期蛋白：随细胞周期时相性起伏表达的蛋白,结
6、合并活化CDK各种癌蛋白http:/en.wikipedia.org/wiki/File:Cyclin_Expression.svg7复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center监控机制：负责细胞损伤或接受生长阻滞信号时，使细胞周期停滞，启动细胞修复机制，确保DNA复制和分裂完成的准确性CDKI（CDK inhibitor）INK4家族：p15、p16、p18、p19CIP/KIP：p21、p27、p57各种抑癌蛋白8复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Sha
7、nghai Cancer Center细胞周期检查点（细胞周期关卡）G1/S（启动点/限制点）：检查DNA损伤并修复，如不能修复则进入凋亡S/G2G2/M：检查DNA复制完成后细胞能否启动有丝分裂，分成两个染色单体9复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor, CDKIs)抑制CDKs活性的成分如：p21, p27, p15, p16细胞周期蛋白（cyclins)-调控CDKs活性的最基本成分如：Cyclin
8、A, B, D, E细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclins dependent kinase, CDKs） -细胞周期调控的核心如CDK1, 2,3,4,6,7驱动机制监控机制+-细胞周期检查点(check points)：G1/S, S/G2, G2/M负责细胞生长和增殖，促进细胞完成细胞周期负责细胞损伤或接受生长阻滞信号时，使细胞周期停滞，启动细胞修复机制，确保DNA复制和分裂完成的准确性10复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（二）细胞周期与肿瘤发生（二）细胞周期与肿瘤发生正常组织：细胞周期调控
9、机制精密而有规律肿瘤：是一类细胞周期异常的疾病增殖细胞群：对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感非增殖细胞群（G0期）：对抗肿瘤药物或放射治疗不敏感，可成为肿瘤复发根源肿瘤的发生和细胞周期调控分子异常相关CDKs/Cyclins过度表达癌基因功能，过表达见于多种肿瘤套细胞淋巴瘤中CyclinD1,黑色素瘤中CDK4CDKIs失活抑癌基因功能，见于多种肿瘤中p16：多肿瘤抑癌基因，抑制G1-S期转换，一半肿瘤有突变，基因失活11复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（三）影响肿瘤生长速度的因素（三）影响肿瘤生长速
10、度的因素倍增时间(doublingtime，DT)：肿瘤细胞的倍增时间：是指一个细胞分裂产生两个子代细胞所需时间肿瘤倍增时间：是指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间实际上，肿瘤细胞仅G1期明显缩短临床上实际是指肿瘤体积增大一倍所需的时间（多23m）生长分数(growthfraction，GF)/增殖比率：指增殖细胞状态（S期和G2期）的细胞在肿瘤细胞群体中的比率。 GF越大，对化疗越敏感。对于GF低的肿瘤，可先行放疗、手术治疗，使G0期细胞进入增殖期，增加肿瘤对化疗的敏感性。肿瘤细胞生成与丢失：共同决定肿瘤生长速度12复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan Universit
11、y Shanghai Cancer Center靶点为细胞周期调控机制中的相关蛋白抑制CDKs活性：抑制肿瘤细胞过度生长：如黄素蛋白类药物、CDK小分子抑制剂抑制细胞周期检查点功能：不能修复损伤DNA，使损伤细胞大量积累，加快肿瘤死亡如CHK1,CHK2激酶活性抑制剂（四）细胞周期与肿瘤治疗（四）细胞周期与肿瘤治疗13复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细细二二. 细胞死亡与肿瘤细胞死亡与肿瘤2009年细胞命名委员会（Nomenclature Committee on Cell Death)建议，符合
12、下面任何一条分子学或形态学标准即可定义为“细胞死亡”：丧失细胞膜完整性，体外活性染料能够渗入细胞彻底碎裂，成为离散的小体（凋亡小体）在体内细胞残骸被邻近细胞吞噬14复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞死亡的形式细胞死亡的形式根据形态特征分为：细胞凋亡（apoptosis）细胞坏死（necrosis)自噬性细胞死亡（autophagic cell death)根据功能分为：程序性细胞死亡：凋亡和自噬性死亡非程序性细胞死亡：坏死15复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan Uni
13、versity Shanghai Cancer Center（一）细胞凋亡（一）细胞凋亡（apoptosis)apoptosis)希腊语“Apoptosis”： 像树叶或花的自然凋落Apoptosis (/ptoss/16复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center 指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序由基因调控的主动性死亡过程 是不同于坏死的死亡方式细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosis）定义定义17复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shangh
14、ai Cancer Center清除多余细胞、发育不正常的细胞、已完成任务的细胞及有害的细胞参与免疫系统细胞的发育和克隆选择是多细胞生物维持自身稳定的重要生理机制之一细胞凋亡的生物学意义细胞凋亡的生物学意义18复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center1.1.细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的形态学特征 细胞缩小,细胞质浓缩染色质凝集成新月体、边集核固缩碎裂，凋亡小体 邻近巨噬细胞摄取和清除电镜观察19复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Can
15、cer Center2. 2. 细胞凋亡生化改变细胞凋亡生化改变最显著改变：核小体间DNA双链裂解，形成180-200bp大小及其倍数的核苷酸片段（梯形条带） Ca 2+的堆积和重新分布谷氨酰胺转移酶的积累并激活细胞表面糖链、植物血凝素的增加细胞骨架的改变20复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center3. 3. 细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控促进细胞凋亡促进细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡bax ,bcl-xsbcl-2, bcl-xl野生型野生型p53突变型突变型p53 caspase家族家族sur
16、vivin FAS/Apo-1 XAIP细胞凋亡是一个多基因调控的过程21复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（1）Caspase家族家族l1993年优秀华人科学家袁钧英等发现： 线虫Ced-3基因和哺乳动物ICE 存在功能和序列相似性; ICE（interleukin-1-converting enzyme)l1996年将ICE/Ced3统一命为caspase 即为半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶 (cysteinyl Aspartate-specfic proteinase).22复旦大学上海医学院肿
17、瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center炎性亚家族：caspase-1、4、5凋亡亚家族起始分子：caspase-2,8,9,10 执行分子：caspase-3,6,7 主要功能:灭活细胞凋亡抑制蛋白剪切细胞结构蛋白和效应蛋白23复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（2 2）bcl-2bcl-2基因家族基因家族bcl-2: 首先在t(14;18)的滤泡性淋巴瘤中发现bcl-2基因家族：一组bcl-2的同源蛋白，含有bcl-2同源结构
18、域（bcl-2 homology, BH)和跨膜结构域。24复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center有15个以上, 分为三大类：bcl-2 subfamily: bcl-2, bcl-xl, bcl-w, Mcl-1, A1 抑制细胞凋亡bax subfamily: bax, bak, bok 促进细胞凋亡BH3 subfamily: bik, blk, biml, bad, bid, EGL-1 促进细胞凋亡bcl-2基因家族凋亡调节功能25复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan
19、 University Shanghai Cancer CenterBCl-2家族抗凋亡机制家族抗凋亡机制调节线粒体功能调节线粒体功能抗氧化、抑制自由基生成抗氧化、抑制自由基生成增加增加GSH和和NADH增加细胞缺氧耐受性增加细胞缺氧耐受性减少内钙释放减少内钙释放阻断阻断p53诱导细胞凋亡作用诱导细胞凋亡作用26复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞凋亡调控其他基因细胞凋亡调控其他基因Fas/FasL：细胞凋亡信号传导作用p53：wtp53促进细胞凋亡mtp53抑制细胞凋亡C-myc：有生长因子：细
20、胞增殖生长因子缺乏：促进细胞凋亡27复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center4. 4. 细胞凋亡产生的步骤细胞凋亡产生的步骤（1）信号传递： 是指诱导细胞凋亡的细胞外因素进入细胞内的过程，主要是通过受体介导完成 细胞外因素（死亡配体，如FasL）和细胞表面受体（死亡受体DR，如FAS）结合激活死亡蛋白酶系统，诱导细胞凋亡。28复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（2）中央调控：线粒体内抗衡凋亡基因 ：caspas
21、e家族凋亡抑制基因：Bcl-229复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（3）细胞结构改变：形态和生化特征细胞缩小/细胞质浓缩染色质凝集成新月体凋亡小体邻近巨噬细胞摄取和清除30复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center5.5.细胞凋亡与肿瘤发生细胞凋亡与肿瘤发生细胞凋亡异常见于大多数恶性肿瘤中恶性肿瘤中细胞凋亡相关基因的异常 乳腺癌，肝癌，膀胱癌：bcl-2高表达在50%以上恶性肿瘤： p53基因突变肿瘤是细胞凋亡
22、异常的疾病31复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center6. 细胞凋亡与肿瘤治疗诱导细胞凋亡是治疗肿瘤的一条有效途径化疗和放疗都可不同程度诱导细胞凋亡陈竺等研究了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的主要机制：诱导细胞凋亡32复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（二）细胞自噬和自噬性细胞死亡（二）细胞自噬和自噬性细胞死亡细胞自噬（autophagy） 定义：一种细胞内溶酶体降解的通路，将细胞内受损、变形、衰
23、老或失去功能的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体，消化和降解。 形态学特点：细胞内大量泡状结构的形成（双层膜自噬泡），但无染色体浓聚 意义：促进细胞存活and促进细胞死亡自噬性细胞死亡（autophagic cell death) 是一种伴发细胞自噬的特殊死亡形式；也称非细胞凋亡的程序性细胞死亡（型细胞死亡）自噬性细胞死亡生化标志 微管相关蛋白1轻链3（简称LC3/Atg8）脂质化 自噬性底物如隔离体1 (SQSTM1)增加33复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center正常生理状态下细胞自噬的作用正常生理状态下细
24、胞自噬的作用l及时清除细胞中的“垃圾”，维持细胞自稳l在应激、分化、存活和免疫应答中起作用l自噬产物为细胞提供能量及合成底物，细胞内成分循环利用34复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞自噬的方式细胞自噬的方式巨自噬：细胞质中的物质通过形成小泡的方式转运到溶酶体中的过程微自噬：溶酶体直接将细胞物质内吞并降解伴侣分子介导的自噬：细胞中可溶性蛋白质直接通过伴侣分子进入溶酶体中被降解的过程35复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cance
25、r Center细胞自噬的过程细胞自噬的过程自噬囊泡自噬体自噬溶酶体溶酶体Shintani T and Klionsky DJ. Science 2004;306:99036复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞自噬的分子机制细胞自噬的分子机制西罗莫司靶标西罗莫司靶标(mTOR)(mTOR)为重要的负性调控分子为重要的负性调控分子l诱导启动阶段：mTOR受抑制，形成ULK1-Atg13-FIP200激酶复合物，自噬信号启动l成核阶段：囊泡成核，PI3KC3-Atg6-UVRAG等组成复合体，募集其他
26、介导囊泡膜延长的Atg蛋白l延长阶段：两种泛素化连接系统参与： Atg12-Atg5-Atg16多聚复合体； LC3及其靶分子磷脂酰乙醇胺(PE) 37复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center尚不清楚，双向效应作用：肿瘤抑制：调节细胞内过氧化物浓度、改善细胞内蛋白代谢紊乱状态、保持内环境稳态、限制细胞生长和基因组不稳、抑制肿瘤形成肿瘤存活：特别是肿瘤发展过程中位于实体瘤内部的血供不良的癌细胞利用细胞自噬对抗营养缺乏，耐受应激转移、复发：早期抑制（抑制血管形成），晚期促进细胞自噬与肿瘤发生、进展细胞自噬与肿
27、瘤发生、进展38复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center促进细胞自噬：促进肿瘤细胞自噬性死亡，如mTOR抑制剂、许多化疗药物和放疗抑制细胞自噬：使肿瘤细胞无法应对代谢压力，发生坏死（尤其是低氧供的区域、转移瘤、其它治疗所诱发的细胞自噬）促进细胞自噬向细胞凋亡转化细胞自噬与肿瘤治疗细胞自噬与肿瘤治疗39复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（三）细胞分化与肿瘤（三）细胞分化与肿瘤 细胞分化（celldifferent
28、iation)同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程。40复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center形态结构生理功能生化特征细胞分化识别细胞分化的指标识别细胞分化的指标 41复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞分化的生物学意义细胞分化的生物学意义l细胞分化是多细胞生物最基本生命活动l胚胎期是最重要的细胞分化期 全能细胞：发育成不同细胞类型的潜能 多能细胞：发育成本胚层细胞，如
29、多能造血干细胞l有些细胞发生一次分化,如神经细胞, 有些细胞连续更新l机体有一套完整的,准确和适时的基因调控机制42复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（一）细胞分化与肿瘤发生（一）细胞分化与肿瘤发生恶性肿瘤的基本特征之一: 细胞的异常分化,即正常的分化过程被阻断如白血病, 多能干细胞在发育分化的某一阶段受阻，呈异常分化 恶性肿瘤是一种细胞异常分化的疾病43复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤细胞分化的特
30、征肿瘤细胞分化的特征l分化特征趋于消失： 失去原来分化成特异细胞的特征； 不同程度缺乏成熟的形态和完整的功能； l出现新的分化特征： 出现原来组织或器官正常细胞没有的特征。l越相似于相应正常细胞，分化越好，反之，分化越差44复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Centerl分化高：与正常细胞越相似，分化越高，恶性程度越低。l分化低：与正常细胞差异越大（异型性，失极性，幼稚性，生长活跃等），分化越低，恶性程度越高。高分化腺癌低分化癌分化高低及与恶性程度的相关性分化高低及与恶性程度的相关性45复旦大学上海医学院肿瘤学
31、系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞分化与肿瘤治疗细胞分化与肿瘤治疗诱导分化（inductionofdifferentiation)治疗：l应用诱导分化剂使恶性肿瘤细胞逆转为正常或接近正常细胞的治疗方法l是肿瘤治疗的一条新的途径46复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center诱导分化治疗举例诱导分化治疗举例全反式维甲酸（ATRA) 治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL) 我国学者在国际上率先应用，ATRA诱导分化治疗已成为APL的首选方法
32、。47复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center第二节第二节 肿瘤微环境肿瘤微环境48复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤微环境的组成肿瘤微环境的组成是肿瘤细胞生长生存的内环境肿瘤细胞肿瘤周围细胞细胞外基质（extracellular matrix, ECM)液体环境49复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤周围细胞
33、：内皮细胞成纤维细胞免疫细胞红细胞、巨核细胞、血小板干细胞Dr. Mina BissellOct 17, 2007 Erlanger Auditorium50复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞外基质纤维连接蛋白层粘连蛋白糖蛋白蛋白聚糖类液体环境细胞因子/趋化因子生长因子/受体蛋白酶51复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center一一. 肿瘤血管形成肿瘤血管形成 (angiogenesis)定义：从已存在微血管上
34、芽生出新的毛细血管的过程肿瘤生长和转移依赖于肿瘤组织内的新生血管肿瘤生长过程无血管期：主要通过周围组织弥散来获取营养物质血管期（直径12mm）52复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（一）肿瘤血管形成过程（一）肿瘤血管形成过程n n血管生成因子，血管生成因子，内皮细胞激活内皮细胞激活n n血管局部血管局部细胞外基质基膜降解细胞外基质基膜降解；内皮细胞；内皮细胞芽生、增殖和迁移芽生、增殖和迁移n n管腔形成管腔形成，新生血管形成连通，新生血管形成连通53复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学
35、系Fudan University Shanghai Cancer Center（二）肿瘤血管的结构组成与特征（二）肿瘤血管的结构组成与特征VS正常血管：表现为结构不成熟性和失控性生长血管结构紊乱收缩功能受损难以调控肿瘤内部的血流分布并非由均一内皮细胞层构成血管拟态：血管内腔并非由均一的内皮细胞层构成，可能含肿瘤细胞血管镶嵌：肿瘤细胞间以内皮细胞构成分布杂乱、无序高渗透性54复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（三）肿瘤血管生成的分子机制（三）肿瘤血管生成的分子机制血管血管生成因子生成因子血管生成抑制
36、因子血管生成抑制因子碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(bFGF)血管抑素血管抑素(angiostatin,AS)(angiostatin,AS)血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)内皮抑素内皮抑素(endostatin)(endostatin)转化生长因子转化生长因子(TGF)(TGF)鲨鱼软骨提取物鲨鱼软骨提取物血管生成素（血管生成素（angiogenin)angiogenin)血管生成素血管生成素2 2表皮生长因子（表皮生长因子（EGF)EGF)血小板因子血小板因子4 4白细胞介素白细胞介素8 8血小板反应蛋白血小板反应蛋白血小板结合蛋白血小板结
37、合蛋白1(Tsp-1)1(Tsp-1)促血管生成素（促血管生成素（angiopoietin)angiopoietin)肿瘤抑素肿瘤抑素肝细胞生长因子肝细胞生长因子组织金属蛋白酶抑制剂组织金属蛋白酶抑制剂血小板衍生生长因子（血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）55复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center血管内皮生长因子血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF）促进内皮细胞生长增殖调节基膜细胞基质降解增加血管通透性56复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大
38、学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（四）抗血管生成治疗肿瘤策略抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的重要策略正常血管 肿瘤血管形成 抗血管治疗阻断肿瘤血管生长信号 、 阻断新生血管形成57复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center抗血管生成药物抗血管生成药物单克隆抗体类 VEGFA抗体贝伐珠单抗（Bevacizumab）：可用于转移性结直肠癌和无法手术，局部进展，复发或转移的非鳞癌性的非小细胞肺癌的治疗 小分子靶向药物多靶点酪氨酸酶抑制剂舒尼替尼（Sun
39、itinib）血管生成抑制因子内皮抑素、血管抑素肿瘤血管形成与肿瘤治疗不断研发中58复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center抗肿瘤血管治疗的优点优点作用广泛，多种肿瘤不易产生肿瘤细胞的耐药性重复应用，不良反应少联合其它抗肿瘤药物：增效抗血管生成治疗的优点抗血管生成治疗的优点59复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center二二. 淋巴管形成淋巴管形成淋巴管内皮细胞标记物podoplanin,LYVE-1（第一个被发现、最广
40、泛应用）VEGFR-3，desmoplakin刺激淋巴管生成的主要分子VEGF-C和VEGF-D，与受体VEGFR-3结合淋巴管形成（lymphangiogenesis) 60复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Centerl促进肿瘤的淋巴结转移，肿瘤转移的重要途径l淋巴结转移是判断病人预后和确定治疗方案的重要依据淋巴管形成与肿瘤转移61复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Centerl抑制淋巴管生成是肿瘤治疗策略之一lVEGF-C
41、、D抗体抑制其与VEGFR-3结合淋巴管形成与肿瘤治疗62复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center三三. 肿瘤干细胞肿瘤干细胞干细胞（stem cell)：具有无限或永生的自我更新能力能产生至少一种类型高度分化的子代细胞能够被诱导分化分类 胚胎干细胞：全能干细胞成体干细胞：器官、组织特异性，eg.造血干细胞 63复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤干细胞（tumor stem cell, TSC)或称癌干细胞
42、（cancer stem cell, CSC)：定义：在肿瘤细胞群体中少量具有分化产生肿瘤细胞能力的细胞不同肿瘤的干细胞标志物不同如何有效分离和鉴定是难点已发现的标志物CD34、CD44、CD133、CD30、CD117、BMI-1、Oct-3/4 肿瘤干细胞64复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤干细胞的生物学特性肿瘤干细胞的生物学特性具有强大的克隆再生能力，能自我更新具有多重耐药性和对放疗抵抗性能激活DNA修复能力阻止细胞凋亡具有早期微转移能力具有异质性，导致临床过程、预后及治疗转归不同肿瘤干
43、细胞的生物学特性65复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center是难于治愈的重要原因常规抗肿瘤治疗难以彻底杀死TSC肿瘤干细胞靶向治疗直接或间接针对肿瘤干细胞或其生存微环境以及重要信号传导通路环节肿瘤干细胞与肿瘤治疗66复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center第三节第三节 肿瘤的播散肿瘤的播散67复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Cent
44、er定义：恶性肿瘤在生长和发展过程中所发生的向邻近组织的直接蔓延和向远处的转移是恶性肿瘤的最重要的生物学特性之一是恶性肿瘤难以根治的主要原因和常见致死原因包括侵袭和转移是复杂、多步骤、有序的级联过程是同一过程的二个不同阶段：侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果二者根本区别在于播散病灶与原发肿瘤是否有连续性（而非播散距离的远近或播散范围的大小） 68复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center一一. 肿瘤的侵袭（肿瘤的侵袭（invasion）定义：肿瘤细胞离开原发肿瘤，向周围组织直接蔓延，浸润和破坏邻近正常细胞和
45、器官是肿瘤播散的第一步标志：肿瘤细胞突破基底膜69复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（一）（一）侵袭的主要途径侵袭的主要途径沿组织间隙：疏松结缔组织、神经周围间隙（特别是前列腺癌和涎腺腺样囊性癌）沿淋巴管沿血管沿浆膜面或粘膜面70复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（二）侵袭的步骤和机制（二）侵袭的步骤和机制癌细胞分离癌细胞附着基膜细胞外间质（ECM）降解:肿瘤，成纤维细胞，巨噬细胞癌细胞移出肿瘤血管形成：
46、促进肿瘤增殖并提供易被侵袭的血管Reymond N, dgua BB, Ridley AJ. Crossing the endothelial barrier during metastasis. Nat Rev Cancer. 2013 Dec;13(12):858-70. 71复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center二二. 肿瘤的转移肿瘤的转移定义：指恶性肿瘤细胞脱离原发部位通过一些渠道到达远隔组织和器官继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程约90%的恶性肿瘤患者死于转移转移的前提是肿
47、瘤细胞对周围间质的侵袭，并在其中浸润性生长转移是侵袭的结果72复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（一）（一）转移的途径转移的途径淋巴道转移血道转移种植性转移73复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center淋巴道转移淋巴道转移是肿瘤，尤其是癌常见的转移途径肿瘤细胞穿透淋巴管壁，经淋巴液运行，到达引流的第一站淋巴结，继而顺序到达较远的淋巴结乳腺癌腋下前哨淋巴结可有跳跃式转移可有逆行转移可作为隐匿性癌的首发症状甲状腺乳头
48、状癌颈淋巴结转移74复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center乳腺癌腋下前哨淋巴结乳腺癌腋下前哨淋巴结腋下前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）为按淋巴引流方向来判断的理论上最早发生转移的一组淋巴结可通过示踪剂在术中识别如该组淋巴结经病理学检查未发现转移，则具备不作腋下淋巴结清扫的条件Bleicher RJ, OSullivan MJ, Ciocca V, etc. A prospective feasibility trial to determine the significanc
49、e of the sentinel node gradient in breast cancer: a predictor of nodal metastasis location. Cancer. 2008 ;113(11):3100-7.75复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center血道转移血道转移肿瘤细胞穿透血管壁，经血液运行，到达远隔部位形成转移灶多数肿瘤先淋巴道转移，进而引起血道转移；但肉瘤通常从血道转移血道转移类型：根据原发肿瘤和瘤栓部位肺静脉型：肺左心全身腔静脉型：上下腔静脉引流区右心肺门静脉
50、型：胃肠道肝肺椎静脉型：椎静脉脑及人体上下各处76复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center种植性转移种植性转移浆膜面种植性转移：肿瘤穿透浆膜，瘤细胞脱落种植到其他器官或组织；腹膜最常见如胃肠道癌引起的卵巢转移瘤（ Krukenberg瘤）粘膜面种植性转移：呼吸道、消化道等黏膜种植，较少见接触性种植性转移：肿瘤接触，手术器械引起“医源性”种植77复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（二）转移的步骤和机制（二）转移的
51、步骤和机制78复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center转移的步骤转移的步骤 肿瘤侵袭 肿瘤侵入脉管 在脉管内生存、行进，并附着脉管壁 肿瘤移出脉管 继续生长形成转移灶转移的步骤79复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center转移的分子机制转移的分子机制细胞粘附分子钙黏附蛋白（cadherin）整合素（integrin）家族蛋白降解相关分子基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）组织金属
52、蛋白酶抑制剂TIMP（tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP）肿瘤转移相关基因80复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center细胞粘附分子细胞粘附分子（cell adhesion molecule, CAM)cell adhesion molecule, CAM)指由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的众多分子的统称大多为糖蛋白，分布于细胞表面正常细胞之间的连接通过细胞粘附分子稳定组织的完整性 同质性粘附：相同细胞间(eg.肿瘤细胞)的粘附异质
53、性粘附：肿瘤细胞与宿主细胞和宿主基质（eg.血管内皮细胞及内皮下基底膜）的粘附转移过程中，一方面是肿瘤细胞同质性黏附减少，另一方面产生异质性黏附81复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center钙黏附蛋白（钙黏附蛋白（cadherin）上皮-钙黏附蛋白(E-cadherin )研究最多具有转移抑制作用表达与分化程度、侵袭能力、恶性程度密切相关多种肿瘤中 E-cadherin分子表达明显减少或缺失，导致瘤细胞侵袭与转移能力加强82复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University
54、 Shanghai Cancer Center整合素（整合素（integrin）家族）家族是一类膜镶嵌蛋白，有和两个亚单位非共价形成异二聚体复合物细胞表面受体在细胞信号传导过程中起重要作用与肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关83复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPs）一组能水解细胞外基质的蛋白水解酶，需要钙锌等金属离子为辅助因子几乎能降解ECM中各种蛋白成分在肿瘤侵袭转移中起关键性作用亚型1) 间质胶原酶，又称基质金属蛋白酶1（MMP-1）2) IV型胶原酶, 又称明胶
55、蛋白酶2（MMP-2）3) 基质溶解素, 又称蛋白多糖酶（MMP3）4) 膜型基质金属蛋白酶 （MT-MMP）：激活MMP-2酶原，并直接降解ECM84复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center金属蛋白酶组织抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)可抑制基质金属蛋白酶TIMP与MMPs的活性水平和相互关系决定ECM降解和合成平衡，决定肿瘤侵袭与转移的潜能85复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤转移相关基因肿瘤转移
56、相关基因肿瘤转移抑制基因（metastasissuppressorgene）nm23基因KAI1基因（CD82）KISS1基因肿瘤转移基因（tumormetastaticgenes）MTA-1基因TIAM1基因86复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center第四节第四节 肿瘤免疫肿瘤免疫宿主免疫功能肿瘤87复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿肿瘤瘤抗抗原原机机体体的的免免疫疫监监视视肿肿瘤瘤的的免免疫疫逃逃逸逸肿瘤
57、的免疫肿瘤的免疫治疗治疗88复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center一一. 肿瘤抗原（肿瘤抗原（Tumor Antigen）指细胞在癌变过程中新出现或过表达的抗原物质总称肿瘤抗原肿瘤抗原89复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center根据肿瘤抗原特异性分为肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）90复旦大学上海医学院肿瘤
58、学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（一）肿瘤特异性抗原（一）肿瘤特异性抗原指只存在于肿瘤组织中而不存在于正常组织中的肿瘤抗原按抗原产生机制分类理化因素（紫外线、X线等）诱发的肿瘤抗原病毒基因编码抗原（EBV、HPV、HTLV等)突变基因编码抗原（突变的Ras、p53、EGFR等）静止基因异常活化后表达的肿瘤抗原按不同个体和不同组织学类型肿瘤中的分布差异分类仅存在于某一个体的某一肿瘤存在于同一组织学类型的不同个体肿瘤不同组织学类型的肿瘤共有91复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan Universi
59、ty Shanghai Cancer Center（二）肿瘤相关抗原（二）肿瘤相关抗原指非肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在的抗原，只是其含量在有肿瘤时明显增加根据抗原产生的机制分类胚胎抗原：如AFP、CEA组织特异性分化抗原 过表达抗原：如HER-292复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤抗原在肿瘤诊治中的价值诊断：血清肿瘤标志物，病理免疫组化检查评价监测疗效、复发转移及预后治疗靶点93复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cance
60、r Center二二. 机体的免疫监视机体的免疫监视 （immune surveillance）机体的免疫系统能够识别和清除肿瘤细胞，这一功能称为机体的免疫监视功能宿主免疫功能低下或受抑制肿瘤发生/生长缺乏NKT、T及B细胞的鼠AIDS患者机体抗肿瘤免疫主要为细胞免疫体液免疫为辅94复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（一）细胞免疫（一）细胞免疫T细胞CD8+细胞毒性T细胞CD4+辅助性T细胞NK细胞机制：穿孔素-颗粒酶途径；TNF；ADCC巨噬细胞树突状细胞95复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海
61、医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center（二）体液免疫（二）体液免疫B细胞受抗原刺激后合成并分泌抗原特异性抗体抗体结合并清除抗原抗体结合并封闭抗原，影响特异性T细胞对肿瘤细胞的识别与攻击96复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center三三. 肿瘤的免疫逃逸肿瘤的免疫逃逸（ immune evasion/escape）指肿瘤细胞能逃避机体免疫监视系统，使之免受宿主免疫系统攻击而得以在体内增殖和生长的现象肿瘤免疫逃逸的机制肿瘤宿主97复旦大学上海医学院肿瘤学系复
62、旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center肿瘤相关的肿瘤免疫逃逸机制肿瘤相关的肿瘤免疫逃逸机制肿瘤细胞免疫原性减弱或缺失血清中封闭因子覆盖在肿瘤细胞表面，免遭效应细胞识别和攻击肿瘤细胞抗原加工、提呈途径缺陷或障碍肿瘤抗原诱导免疫耐受守： 不被免疫识别98复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center宿主相关的肿瘤免疫逃逸机制宿主相关的肿瘤免疫逃逸机制肿瘤细胞分泌免疫抑制因子，并抑制免疫效应细胞的功能IL-6, IL-10,TGF-肿瘤诱导免疫抑制细胞调
63、节性T细胞（T reg，regulatory T cell）髓源抑制性细胞（MDSC，myeloid-derived suppressor cell）肿瘤对免疫效应细胞功能的抑制攻： 促进免疫抑制99复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center四四. 肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗激发和增强宿主免疫功能，从而控制和杀灭肿瘤细胞理论基础：肿瘤细胞具有抗原性并能引起抗体免疫应答100复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Shanghai Cancer Center免疫治疗方法非特异性主动免疫治疗（卡介苗、短小棒状杆菌等）特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗（自体或异体同一组织的肿瘤疫苗）：包括瘤细胞疫苗、应用肿瘤相关抗原/肿瘤特异性抗原作为疫苗、肿瘤细胞在基因水平上的修饰免疫导向治疗（特异性抗体结合抗肿瘤药物，载至肿瘤病灶处）过继免疫治疗（IL-2/LAK疗法）：通过给荷瘤机体输注肿瘤免疫效应疫苗（如致敏/激活淋巴细胞及其产物、武装巨噬细胞）细胞因子疗法（IL-2)101
