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1、产产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗肠杆菌科细菌感染的治疗 社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院3医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌菌50%-60%94.9795.9697.43CHINET2010-2012肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌最需关注的最需关注的 -内酰胺酶是内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶
2、(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR超广谱超广谱 -内酰胺酶（内酰胺酶（extendedspectrum -lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的是一类由质粒介导的2be类类 -内酰胺酶，能水解氧亚氨内酰胺酶，能水解氧亚氨基基- 内酰胺抗生素，大多数能被内酰胺抗生素，大多数能被 -内酰胺酶抑制剂如克内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（拉维酸（CA）所抑制。）所抑制。N NS S+NH+NH3 3C CN NO OCHCH3 3C CNHNHO ON NS SCOO-COO-
3、R R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等CommonESBLproducers:Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidalSalmonella (insomecountries)First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella sppPseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumanniiPER-type and O
4、XA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLsarerarein:GuangzhouGuangzhouZhejiangZhejiangShanghaiShanghaiBeijingBeijingWuhanWuhanHenanHenanHongHongKongKong社区获得感染社区获得感染ESBLs流行情况流行情况1.1.2002-20032002-2003年年2.2.中国中国7 7个地区个地区3.3.社区获得性感染社区获得性感染病人分离的革兰病人分离的革兰阴性菌共阴性菌共
5、20992099株株肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌产产ESBLsAll(1651)E. coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter, Serratia (175)ESBL +?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.ESBLsan
6、emergingproblemGlasswellet al,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London Species Distribution of GNB Causing IAIs Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292Isolates,ChinaChina,SMART,
7、2002-200,SMART,2002-2007 7腹腔社区感染肠杆菌科细菌产腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-PacificRegion（SMART2007） 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率发生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供大肠埃希菌大肠埃希菌ESBLs发生率发生率(HAvsCA)P0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs发生率发生率(HAvsCA)2222280.
8、070.060.050.040.030.020.010.00.0K.pneumoniae (All)K.pneumoniae (HA)K.pneumoniae (CA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院15产产ESBLs比例（比例（Chinet监测监测2005-2012）我国耐药监测我国耐药监测ESBLsESBLs的发生率的发生率（主要是院内分离菌）（主要是院内分离菌） % Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 5
9、1, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904 year产产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）分析）产产ESBLsESBLs菌株与不菌株与不产产ESBLsESBLs菌株血行菌株血行感染死亡率比较的感染死亡率比较的MetaMeta分析分析包括包括1616个研究个研究产产ESBLsESBLs菌株菌菌株菌血症死亡率显血症死亡率显著增加著增加(pooledRR1.85,95%CI1.392.47,PMICs40%以上以上产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感
10、染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案不同抗菌药物治疗方案30天天病死病死率率比较比较：Thirty-day mortality rates碳青霉烯类碳青霉烯类12.9%(8of62)头孢菌素头孢菌素26.9%(7of26)氨基糖苷类氨基糖苷类26.9%(7of26)选择选择碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素作为产作为产ESBLs菌株感染
11、菌株感染的经验性治疗的合理性！的经验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率存活率耐药性逐年增加耐药性逐年增加- -CRABCRAB是
12、是2121世纪的耐药哨兵事世纪的耐药哨兵事 件，是件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）31The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK. pneumoniae 浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院32酶抑制剂复合制剂的地位酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，舒巴坦，哌拉西林拉
13、西林/他他唑巴坦巴坦需加大需加大剂量使用：量使用：头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林拉西林/他他唑巴坦巴坦4.5h，q6h其他其他-内内酰胺胺/-内内酰胺胺酶复合制复合制剂不推荐使用不推荐使用产产ESBLs菌株感染菌株感染不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量（需要高的剂量（PK/PD参数的要求）参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶酶（3-5%）不作为产不作为产ESBLs菌株菌株严重感染病人治疗的首选严重感染病人治疗的首选！（近（近10%病人疗效不佳）病人
14、疗效不佳）Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究MIC：32mg/L来自张菁教授来自张菁教授抗菌药物对产抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8218430817%1615%322%6410%耐药耐药浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院36头霉素类头霉素类对ESBL稳定，不被水解定，不被水解临床床疗效不效不够理想理想p外膜孔蛋白表达下降外膜孔蛋白表达下降p诱导或高或高产AmpC酶不建议作为产不建议作为产ESBL
15、菌株感染菌株感染一线治疗一线治疗可用于产可用于产ESBL细菌感染的细菌感染的降降阶梯治疗阶梯治疗 IntJAntimicrobAgents2008;31:467-71KoreanJLabMed2008Dec;28(06)401-412 产产ESBLs菌株感染：菌株感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较氟喹诺酮类氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性菌株感染的有效性但产但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，中国台湾，20% 20% 的产的产ESBLESBL肺
16、炎克雷伯菌对环丙沙星耐药肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产亚洲其他地区的产ESBLsESBLs菌株环丙沙星耐药率很高菌株环丙沙星耐药率很高美国，产美国，产ESBLsESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如19991999年年1515家医院中的家医院中的3434肺克产肺克产ESBLsESBLs，其中仅，其中仅4242对环丙沙星敏感对环丙沙星敏感尤其是中国大陆尤其是中国大陆（产（产ESBLsESBLs菌株菌株70%70%以上耐药）以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactama
17、se (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resis
18、tant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.产产ESBLs菌株血行感染：病死率增加菌株血行感染：病死率增加的危险因的危险因素之一素之一广谱头孢
19、菌素的治疗广谱头孢菌素的治疗广谱头孢菌素的治疗广谱头孢菌素的治疗Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：头孢菌素的
20、经验头孢菌素的经验性治疗疗效判断性治疗疗效判断与与与与MICMIC的相关性的相关性的相关性的相关性Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Susceptib
21、le：MIC=8ug/mlMICs =8 ug/ml折点？折点？肠杆菌科对头孢类肠杆菌科对头孢类,氨曲南氨曲南 新折点新折点新折点新折点 (MIC (MIC g/ml)*g/ml)*AgentsCLSI-S19(2009)CLSI-S20(2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-3264124Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816324816Aztreonam816324816 CLSIM100-S20.Table2A.CLSIM100-S20.Table2A.*CLSI
22、*CLSI还改写了纸片扩散法的折点还改写了纸片扩散法的折点还改写了纸片扩散法的折点还改写了纸片扩散法的折点评估了但不需要修改折点的药物评估了但不需要修改折点的药物头孢吡肟头孢吡肟头孢呋辛头孢呋辛Cefamandole头孢孟多头孢孟多头孢孟多头孢孟多Cefonicid头孢尼西头孢尼西许多第三、四代头孢许多第三、四代头孢 菌菌素素Moxalactam拉氧头孢拉氧头孢 未被重新评估的折点未被重新评估的折点CLSI与与EUCAST也不一致也不一致标准标准2010CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16产产ESBLs菌株感染：菌株
23、感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较头孢吡肟头孢吡肟 v体外往往敏感，但是体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为头孢吡肟失败率为 232383%,83%,尤其当产尤其当产ESBLsESBLs菌株菌株MICs 1 mg/mlMICs 1 mg/ml. .一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/ /西司他丁西司他丁 (0.5 g (0.5 g q6h i.v.) q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) (2 g q8h i.v. ) 用于治疗用于治疗IC
24、UICU患者的院内肺炎患者的院内肺炎加大剂量（加大剂量（4 46 g administered as a continuous infusion 6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusionor 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可）或联合阿米卡星可改善疗效改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染Current Opinion in
25、Pharmacology 2007, 7:459469产产ESBLs菌株感染临床决策菌株感染临床决策1. 注重注重ESBLs危险因素的评估；危险因素的评估；2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；（分层）；3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大应加大)。ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危险因素和预后危险因素和预后西班牙西班牙13家三甲医院家三甲医院2004.102006.16000，000病人病人产产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多
26、变量分析败血症危险因素的多变量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.影响预后的因素影响预后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.CritCareMed,2013;41(2):580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订年指南基础上修订脓毒症指南病情严重程度分级脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现全身感染表现severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性继发于感染的急性器官
27、功能不全或组织低灌注器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不液体复苏不能改善的持续低血压能改善的持续低血压浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院52Sepsis诊断依据诊断依据1.一般变量一般变量体温体温38.3或或90气急气急精神状态改变精神状态改变显著浮肿或液体正平衡显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）2.炎症变量炎症变量WBC增多或减少（增多或减少（12000/ul或或10%CRP2倍以上倍以上PCT2倍以上倍以上3.血流动力学变量血流动力学变量低动脉压：
28、低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg4.器官功能障碍变量器官功能障碍变量低氧血症低氧血症PaO2/FiO2300急性少尿（急性少尿（2h液体复苏后尿量液体复苏后尿量44.2umol/l凝血功能异常（凝血功能异常（INR1.5或或APTT60s肠梗阻（无肠鸣音）肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（血小板减少（70umol/L）5.组织灌注变量组织灌注变量高乳酸血症（高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降毛细血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.Severe sepsis定义：定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下导致的组织
29、低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）任一条由感染导致）vSepsis导致的低血压：导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHgv乳酸升高乳酸升高v少尿：少尿：2h液体复苏后尿量液体复苏后尿量0.5ml/kg/hv急性肺损伤（无肺炎）：急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250v急性肺损伤（肺炎）：急性肺损伤（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板血小板1.554重症脓毒症及脓毒性休克重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注器官功能不全或组织低灌注sep
30、tic shock：severe sepsis+液体复苏不液体复苏不能改善的持续低血压能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637InfectionParasiteParasiteVirusVirusFungusFungusBacteriaBacteriaTraumaTraumaBurnsBurnsSepsisSIRSSevereSevereSepsisSepsisSevereSevereSIRSSIRSAdapted from SCCM ACCP Consensus GuidelinesshockBSIBSI56重症肺炎的诊断依据重症肺炎的诊断依据1.意识障
31、碍意识障碍2.呼吸频率呼吸频率30 次次/分分3.少尿，尿量少尿，尿量20 ml / h 或或 80 ml /4h 或并发急性肾功能衰竭需要或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗透析治疗4.动脉收缩压动脉收缩压90 mmHg5.PaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%7.并发脓毒性休克并发脓毒性休克8.呼吸衰竭：动脉血气分析呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO23009.消化道出血、抽搐、肺外感染（消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症）包括败血症） 、休克及弥漫性、休克及弥漫性血管内凝血管内凝根据病情分层治疗根据病情分层治疗国内国内ESBLs菌株感染治疗菌
32、株感染治疗1. 严重感染的病人：碳青霉烯类；严重感染的病人：碳青霉烯类；2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深等），应用时剂量应加大；疗效不佳深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；时可改碳青霉烯类；3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。左右耐药。临床病例临床病例p患者曹患者曹，女，女，70岁，岁，p发热、呕吐伴腹泻发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊天，就诊肠道门诊p血常规：血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7%p
33、CRP:258.5mg/L临床诊断是：临床诊断是： 细菌感染性腹泻继发败血症细菌感染性腹泻继发败血症临床病例临床病例pPCT：20.8ng/mlp肾功能：肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L大便常规治疗及体温变化治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（泰能0.5g，q8h）年龄年龄6060岁以上岁以上女性女性糖尿病糖尿病反复的尿路感染反复的尿路感染卫生保健相关感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类酮类侵袭性泌尿道操作侵袭性泌尿道操作ARCH INTE
34、RN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素7月月25日血培养产日血培养产ESBLs大肠埃希菌大肠埃希菌其他有其他有ESBLs危险因素的感染危险因素的感染胆道感染胆道感染泌尿道感染泌尿道感染腹腔感染腹腔感染肝脓肿肝脓肿等感染等感染没有继发没有继发 severe sepsis septic shock可以首选可以首选高剂量的高剂量的复合制剂复合制剂，疗效不，疗效不佳时改为佳时改为碳青霉烯碳青霉烯类类何礼贤教授总结的：何礼贤教授总结的：产产ESBLs菌感染治疗策略菌感染治疗策略区别化区别化（区分感染靶器官，病情严重（区分感染
35、靶器官，病情严重性分层）性分层）地方化地方化（当地当地ESBLs类型、分布、药类型、分布、药敏）敏）规范化规范化（基本原则、有效药物及其选（基本原则、有效药物及其选择）择）多样化多样化（避免集中使用单一药物增加（避免集中使用单一药物增加耐药选择性压力）耐药选择性压力）ESBLs问题问题u社区感染不少病人存在，院内感染很高；社区感染不少病人存在，院内感染很高；（产（产ESBLs危险因素的评估极为重要）危险因素的评估极为重要）u重症感染病人起始的恰当治疗影响预后；重症感染病人起始的恰当治疗影响预后；（病情评估是选用药物的重要参考因素）（病情评估是选用药物的重要参考因素）uESBLs仍需检测；仍需检
36、测；（产（产ESBLs菌株感染，即使药敏敏感，没菌株感染，即使药敏敏感，没有明确的低有明确的低MIC值，头孢菌素仍不能用）值，头孢菌素仍不能用）肠杆菌科为可能病原体感染肠杆菌科为可能病原体感染1.产产ESBL危险因素判断危险因素判断2.病情危重判断病情危重判断头孢菌素，喹诺酮类等头孢菌素，喹诺酮类等轻中度：头孢哌酮轻中度：头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦重症感染：碳青霉烯类重症感染：碳青霉烯类YESNO降阶梯治疗：复合制剂降阶梯治疗：复合制剂头霉素类，氧头孢烯类头霉素类，氧头孢烯类1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化监测症状、体征、血炎症指标变化Thank you for attention!
