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1、 传出神经系统药理学概论传出神经系统药理学概论 Introduceofpharmacologyofefferentnervoussystem 第一第一节节 传传出神出神经经系系统统分分类类 1.按解学分按解学分类类: 交感神交感神经经副交感神副交感神经经2)运运动动神神经经1)1) 植物神植物神经经 (自主神自主神经经)第二第二节节 传传出神出神经经系系统统的的递质递质和受体和受体一一 传传出神出神经经系系统统的的递质递质: （一）化学（一）化学传递传递学学说说的的发发展展 (电传递还电传递还是化学物是化学物质传递质传递? 1921 德国科学家德国科学家 Loewi 的的离体双蛙心灌流离体双蛙
2、心灌流实验实验 1926 证证明迷走神明迷走神经释经释放的是放的是Acetylcholine(ACh) 1946 Von Euler证证明明拟拟交感胺物交感胺物质为质为 Norepinephrine(NE) or Noradrenaline(NA) 神神经经冲冲动动的的传递传递是突触是突触传递传递,依靠化学依靠化学传递传递物物,即即递递质质(Transmitter,或或 Mediator)传递传递.2)肾肾上腺素能神上腺素能神经经(adrenergicnerve) )(二二) 传传出神出神经经系系统统按按递质递质分分类类: 1)胆碱能神胆碱能神经经(cholinergicnerve)传传出神出
3、神经经按按递质递质分分类类 NE ACh 交感神交感神经节经节前前纤维纤维 交感神交感神经节经节前前纤维纤维 ACh NM肾肾上上 腺髓腺髓 质质副交感神副交感神经节经节前前纤维纤维 运运动动神神经经 , a 受体受体 NN ACh , a 受体受体 节节后后纤维纤维 节节后后纤维纤维 AdrM-R NN AChAChNN ACh(二二) 传传出神出神经经系系统统按按递质递质分分类类: 胆碱能神胆碱能神经经包括包括: 1)1)副交感神副交感神经节经节前前/ /节节后后纤维纤维 2) 2)交感神交感神经节经节前前纤维纤维 部分交感神部分交感神经节经节后后纤维纤维：汗腺分泌神：汗腺分泌神经经、骨、
4、骨 骼肌血管舒骼肌血管舒张张神神经经 3) 3)支配支配肾肾上腺髓上腺髓质质的交感神的交感神经节经节前前纤维纤维 4) 4)运运动动神神经经 肾肾上上腺腺素素能能神神经经: :几几乎乎全全部部交交感感神神经经节节后后纤纤维维 传出神经突触的超微结构传出神经突触的超微结构 1.突触连接：突触连接： 神神经经元之元之间间的的衔衔接接处处即突触即突触(Sinapse) 神神经经末梢与效末梢与效应应器器细细胞之胞之间间的的衔衔接接处处称接点称接点(Junction)，也可称突触，也可称突触(Sinapse); 运运动动神神经经与骨骼肌的与骨骼肌的连连接叫神接叫神经经肌肉接肌肉接头头(neuromusc
5、ularJunction)也称终板膜（也称终板膜（endplatemembrane）2. 突触包括突触包括: 突触前膜：是神突触前膜：是神经经末梢末梢邻邻近近间间隙的膜隙的膜 突触突触间间隙隙 (synapticcleft)（15-1000nm）3.运运动动神神经经的超微的超微结结构构: 1.ACh的合成、的合成、贮贮存、存、释释放和消除放和消除1）合成由由乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解分解:一分子的一分子的AchE水解水解6105个个ACh分子分子/min。2)释释放：放：量子量子释释放：每个囊泡放：每个囊泡释释放的放的ACh的量的量为为一
6、个一个量子量子,一次神一次神经经充充动动以胞裂外排的形式可引起以胞裂外排的形式可引起200 300个量个量子子释释放放;静息静息时时有少量量子有少量量子释释放放,但不能引起但不能引起动动作作电电流。流。3)消除消除 : 澎体与囊泡澎体与囊泡:1个澎体中个澎体中约约1000个囊泡个囊泡 2.去甲肾上腺素的去甲肾上腺素的的生物合成、释放、的生物合成、释放、贮存、作用终止方式：贮存、作用终止方式： DH 去甲去甲肾肾上腺素上腺素酪氨酸酪氨酸 多巴多巴多巴胺多巴胺 TH DD NA与与ATP和嗜和嗜铬颗铬颗粒蛋白粒蛋白(PG)结结合，合， 贮贮存于囊泡。存于囊泡。 活性低，反活性低，反应应速度慢速度慢
7、 对对底物要求底物要求专专一一 胞胞浆浆中的中的DA或或NA可反可反馈馈抑制此抑制此酶酶去甲去甲肾肾上腺素的上腺素的贮贮存：存： 特点特点合成合成NE的限速酶：的限速酶：酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶(Tyrosinehydroxylase) 肾肾上腺素能神上腺素能神经递质经递质的的释释放：放：1) 1) 胞裂外排胞裂外排, ,大量量子大量量子释释放；放；2) 2) 静息静息时时少量量子少量量子释释放；放；3) 3) 某些某些药药物可促物可促进进NANA释释放：放： 麻黄碱麻黄碱, ,间羟间羟胺胺 传传出神出神经递质经递质的的释释放：放：1) 1) 胞裂外排胞裂外排（exocytosis）；2) 2
8、) 量子化量子化释释放；放；3) 3) 某些某些药药物可促物可促进进NA释释放：放：麻黄碱麻黄碱,间羟间羟胺胺3. 去甲去甲肾肾上腺素作用的消失：上腺素作用的消失： NE通通过过再再摄摄取取1（uptake1)和和再再摄摄取取2(uptake2)再再摄摄取取1（75%95%）为储为储存型；存型；再再摄摄取取2为为代代谢谢型，由型，由 COMT和和MAO代代谢谢。 二二 传出神经系统的受体传出神经系统的受体 M受体受体： 副交感神副交感神经节经节后后纤维纤维支配的效支配的效应应器器细细膜膜上的受体，上的受体，对对以毒蕈碱（以毒蕈碱（Muscarine）为为代代表的表的拟拟胆碱胆碱药较为药较为敏感
9、，命名敏感，命名为为毒蕈碱型受毒蕈碱型受体（体（Muscarinicreceptor），），简简称称M受体受体。 ( () )传传出神出神经经系系统统受体的命名：受体的命名：胆碱受体：胆碱受体：能与能与ACh结结合的受体，称合的受体，称为为ACh受体受体N受体（配体受体（配体门门控型阳离子通道型受体控型阳离子通道型受体）：）： 位于神位于神经节经节和神和神经经肌接肌接头头及及肾肾上腺上腺髓髓质该质该类类胆碱受体，胆碱受体，对对烟碱（烟碱（Nicotine）敏感，命名）敏感，命名为为烟碱受体（烟碱受体（Nicotinicreceptor）。 除了突触后膜有除了突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有
10、受体外，突触前膜也有M、N受体，受体，M受体受体兴奋兴奋，抑制，抑制ACh释释放（放（负负反反馈馈）N受体受体兴奋兴奋，促，促进进ACh释释放（正反放（正反馈馈） 肾肾上腺素受体上腺素受体： 能与能与肾肾上腺素或去甲上腺素或去甲肾肾上腺素上腺素结结合的受合的受体称体称为肾为肾上腺素受体，分上腺素受体，分为为,两型两型。 受体又分受体又分为为1和和2在突触前膜的在突触前膜的2兴奋时兴奋时，抑制，抑制递质释递质释放放(负负反反馈馈)受体又分受体又分为为1和和2在突触前膜的在突触前膜的2兴奋时兴奋时，促，促进递质释进递质释放放(正反正反馈馈)1. M胆碱受体胆碱受体亚亚型：型：M1、M2、M3、M4
11、、M5根据配体根据配体对对不同不同组织组织的的M受体相受体相对亲对亲和力和力不同而分不同而分为为五型。五型。 （二）（二）传传出神出神经经系系统统受体受体亚亚型：型：M1M2M3组组胃壁胃壁细细胞胞心心脏脏外分泌腺外分泌腺织织神神经节织经节织脑脑平滑肌平滑肌分分CNS自主神自主神经节经节血管内皮血管内皮布布平滑肌平滑肌脑脑 自主神自主神经节经节 M受体受体亚亚型分布型分布 肾肾上腺素受体上腺素受体 1A 22B1B1D12A 2C 3 2 112组组血管血管平滑肌 血管平滑肌织织瞳孔开大肌瞳孔开大肌血小板血小板分分心心脏脏、肝、肝脏脏脂肪脂肪细细胞胞 布 肾肾上腺素能神上腺素能神经经末梢末梢
12、胆碱能神胆碱能神经经末梢末梢 激激动动剂剂 去去氧氧肾肾上上腺腺素素可可乐乐定定 阻阻断断剂剂哌哌唑唑嗪嗪育育亨亨宾宾 肾肾上腺素受体上腺素受体亚亚型及其分布型及其分布 药药理分型理分型组织组织分布分布 1A 1A 心、肝、小心、肝、小脑脑、皮、皮质质、前列腺、肺、前列腺、肺、输输精管精管 肾肾、脾、主、脾、主动动脉、肺、皮脉、肺、皮质质 1B1B 主主动动脉、皮脉、皮质质、前列腺、前列腺、海海马马 1D2A血小板、皮血小板、皮质质、脊髓、脊髓、蓝蓝斑斑 2B肝、肝、肾肾 2C皮皮质质 三三 传传出神出神经经系系统统受体功能及其分子机受体功能及其分子机制制 鸟鸟核苷酸（核苷酸（Guanylyl
13、ic acid ）调节调节蛋白蛋白联结联结受体受体( 简简称称G蛋白蛋白偶偶偶偶联联联联受体受体) 根据信号根据信号转导转导机制机制,传传传传出神出神出神出神经经经经的受体分的受体分的受体分的受体分为为为为两两两两类类类类即即即即:G:G蛋白偶蛋白偶蛋白偶蛋白偶联联联联受体和离子通道型受体。受体和离子通道型受体。受体和离子通道型受体。受体和离子通道型受体。 GG蛋白偶蛋白偶蛋白偶蛋白偶联联联联受体受体受体受体M-Ra-R-R-R离子通道型受体离子通道型受体N-RACh与与M1或或M3受体受体结结合合G蛋白蛋白(Gq/11)激活激活磷脂磷脂酶酶C(PLC)激活激活磷脂磷脂酰酰肌肌醇醇酯酯分解分解
14、三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)内内质质网网贮贮存的存的Ca2+释释放放胞胞浆浆内内Ca2+浓浓度升高度升高平滑肌收平滑肌收缩缩、腺体分泌增加、腺体分泌增加M1，M1 胆碱受体的信号胆碱受体的信号转导转导机制。机制。ACh与心与心脏脏M2受体受体结结合合G蛋白蛋白(Gi/Go)激活激活钾钾通道激活通道激活抑制腺苷酸抑制腺苷酸环环化化酶酶(AC) 抑制抑制L-型型钙钙通道通道心肌心肌动动作作电电位位时时程程缩缩短短心肌收心肌收缩缩减弱、减弱、房室房室结传导结传导减慢减慢cAMP水平下降水平下降心心脏脏起搏起搏电电流减弱，流减弱，自律性下降自律性下降M2胆碱受体的激胆碱受体的激动动效效应应 1受体激
15、受体激动动效效应应的信号的信号转导过转导过程程 受体激受体激动药动药与与 1受体受体结结合合G蛋白蛋白(Gq)激活激活磷脂磷脂酶酶C(PLC)激活激活聚磷酸肌醇水解聚磷酸肌醇水解二脂二脂酰酰甘油甘油(DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激蛋白激酶酶C(PKC)激活激活内内质质网网贮贮存的存的Ca2+释释放放底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化胞胞浆浆内内Ca2+浓浓度升高度升高产产生各种效生各种效应应产产生各种效生各种效应应 受体激受体激动药动药与与 1， 2或或 3受体受体结结合合激激动兴奋动兴奋性性G蛋白蛋白(Gs)激活激活L-型型钙钙通道通道腺苷酸腺苷酸环环化化酶酶(AC)激活激活肌肉收
16、肌肉收缩缩增增强强cAMP水平升高水平升高底物蛋白磷酸化，底物蛋白磷酸化，产产生各种效生各种效应应cAMP依依赖赖的蛋白激的蛋白激酶酶激活激活 受体激受体激动动效效应应的信号的信号转导过转导过程程2离子通道型受体：离子通道型受体： N碱受体：碱受体： 属配体属配体门门控离子通道型受体，由四种控离子通道型受体，由四种亚亚基：基：2、，在，在亚亚基有基有Ach的的结结合位合位点。当点。当ACh与与亚亚基基结结合后，离子通道开放，合后，离子通道开放，调节调节Na+、 Ca2+、K+离子流离子流动动。Na+、Ca2+ 进进入入细细胞，肌肉收胞，肌肉收缩缩。 细细胞外信号胞外信号(激激动剂动剂、激素、神
17、、激素、神经递质经递质、Ca2+ 等等 （作（作为为第一信使）第一信使） G蛋白活化或离子通道开放蛋白活化或离子通道开放效效应应器（器（ Ca2+,K + 离子通道、离子通道、AC、GC、PLC）受体的激活与信号受体的激活与信号转导转导小小结结: 第二信使第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC） 生生 物物 效效 应应 第三第三节节 传传出神出神经经系系统统的生理功的生理功能能 器官受双重神器官受双重神经经支配，其中以某一神支配，其中以某一神经经作用占作用占势势，如心，如心脏脏的的窦窦房房结结，当交感和，当交感和副交感神副交感神经经同同时兴奋时时兴奋时，则则以胆
18、碱能占以胆碱能占优优势势，心率减慢。，心率减慢。 表表5-1传传出神出神经经系系统统的受体分布及激的受体分布及激动动效效应应效效应应器器肾肾上腺素受体上腺素受体效效应应胆碱受体胆碱受体效效应应心心脏脏窦窦房房结结 1， 2自律性增高，自律性增高，心率加快心率加快M(M2)自律性降低，自律性降低，心率减慢心率减慢房室房室结结 1， 2传导传导加快加快M(M2)传导传导减慢减慢传导传导系系统统 1， 2传导传导加快加快M(M2)传导传导减慢减慢心肌心肌 1， 2收收缩缩增增强强M(M2)收收缩缩减弱减弱血管平滑肌血管平滑肌皮肤、黏膜皮肤、黏膜 1， 2收收缩缩舒舒张张腹腔内腹腔内脏脏 1； 2收收
19、缩缩；舒；舒张张舒舒张张冠状血管冠状血管 1， 2； 2收收缩缩；舒；舒张张舒舒张张骨骼肌骨骼肌 ； 2收收缩缩；舒；舒张张M(M2)舒舒张张脑脑 1收收缩缩舒舒张张肾肾 1， 2； 1， 2收收缩缩；舒；舒张张效效应应器器肾肾上腺素受体上腺素受体效效应应胆碱受体胆碱受体效效应应瞳孔开大肌瞳孔开大肌 1收收缩缩(散瞳散瞳)瞳孔括瞳孔括约约肌肌M(M3)收收缩缩(缩缩瞳瞳)睫状肌睫状肌 2松弛松弛(远视远视)M(M3)收收缩缩(近近视视)唾液腺唾液腺 1K+和水分泌和水分泌M(M3)K+和水分泌和水分泌 淀粉淀粉酶酶分泌分泌胃胃运运动动和和张张力力 1， 2； 1， 2减弱减弱M(M3)增增强强
20、括括约约肌肌 2； 2收收缩缩M(M3)松弛松弛分泌分泌M(M1)兴奋兴奋肠肠运运动动和和张张力力 1， 2； 1， 2减弱减弱M(M3)增增强强括括约约肌肌 1收收缩缩M(M3)松弛松弛分泌分泌 1抑制抑制M(M3)兴奋兴奋胆囊与胆道胆囊与胆道 2舒舒张张M收收缩缩效效应应器器肾肾上腺素受体上腺素受体效效应应胆碱受体胆碱受体效效应应逼尿肌逼尿肌 2松弛松弛M(M2)收收缩缩括括约约肌肌 1收收缩缩M松弛松弛子子宫宫 1， 2妊娠：收妊娠：收缩缩(1)M未定未定松弛松弛(2)未妊：松弛未妊：松弛(2)皮肤汗腺皮肤汗腺 1局部分泌局部分泌(手脚心手脚心)M分泌分泌代代谢谢肝肝糖糖原原分分解解和和
21、异生异生 1， 2增加增加肝糖原分解肝糖原分解 2增加增加脂肪分解脂肪分解 3增加增加肾肾上腺髓上腺髓质质N1分泌分泌骨骼肌骨骼肌 2收收缩缩N2收收缩缩第第四四节节传传出出神神经经系系统统药药物物的的基基本作用及分本作用及分类类 一一 传传出神出神经经系系统药统药物的基本作用物的基本作用 激激动药动药(agonist)-针对针对受体受体 阻断阻断药药(blocker)-针对针对受体或受体或药药物或物或递质递质 拮抗拮抗药药（antagonist）- -针对递质针对递质或或药药物物 （一）直接作用于受体：一）直接作用于受体： 释释放：放：麻黄碱、麻黄碱、间羟间羟胺胺NE释释放、放、 氨甲氨甲酰
22、酰胆碱胆碱ACh释释放放1.影响影响递质释递质释放：放： 释释放放: :可可乐乐定、碳酸定、碳酸锂锂NE释释放放 +-2.影响影响递质转递质转运、运、贮贮存：存：利舍平、可卡因、去甲丙米利舍平、可卡因、去甲丙米嗪嗪3.3.影响影响递质转递质转化：化：胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂 (二二)影响递质影响递质：o释放：释放：麻黄碱、间羟胺麻黄碱、间羟胺NE释放、释放、o氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱ACh释放释放o1.影响递质释放：影响递质释放：o释放释放:可乐定、碳酸锂可乐定、碳酸锂NE释放释放2.影响递质转运、贮存：影响递质转运、贮存：利舍平、可卡因、去甲丙米嗪利舍平、可卡因、去甲丙米嗪3.影响递质转化：影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 (二二)影响影响递质递质1.影响影响递质递质释释放放ACh释释放放氨甲氨甲酰酰胆碱胆碱NE释释放放麻黄碱、麻黄碱、间羟间羟胺胺NE释释放放可可乐乐定、碳酸定、碳酸锂锂2.影响影响递质转递质转运、运、贮贮存存利舍平、可卡因、去甲丙米利舍平、可卡因、去甲丙米嗪嗪3.3.影响影响递质递质 转转化化胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂二、二、传传出神出神经经系系统药统药物分物分类类
