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1、l酪氨酸激酶l 胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；l 核内酪氨酸激酶 ：如：Abl、Wee；l 受体酪氨酸激酶RTKs ： l Signaling ligands of RTKs:l 1.Nerve growth factor (NGF)l 2.Platelet-derived growth factor (PDGF)l 3.Fibroblast growth factor (FGF)l 4.Epidermal growth factor (EGF)l 5.insulin and insulin-like GF(IGF-1)l 6.vascular endothelial
2、factor(VEGF)1 1、受体酪氨酸激、受体酪氨酸激、受体酪氨酸激、受体酪氨酸激酶酶RTKRTKFigure15-47Sixsubfamiliesofreceptortyrosinekinases.Onlyoneortwomembersofeachsubfamilyareindicated.Notethatthetyrosinekinasedomainisinterruptedbyakinaseinsertregioninsomeofthesubfamilies.Thefunctionalsignificanceofthecysteine-richandimmunoglobulinlik
3、edomainsisunknown.1.Epidermalgrowthfactor(EGF)2.insulinandinsulin-likeGF(IGF-1)3.Nervegrowthfactor(NGF)4.Platelet-derivedgrowthfactor(PDGF)5.Fibroblastgrowthfactor(FGF)6.vascularendothelialfactor(VEGF)7.ephrins(Eph)v Ligand binding leads to autophosphorylation of RTK受体酪氨酸激受体酪氨酸激受体酪氨酸激受体酪氨酸激酶酶的二聚化和的二
4、聚化和的二聚化和的二聚化和自磷酸化自磷酸化自磷酸化自磷酸化l信号分子间的识别构造域信号分子间的识别构造域lSH2构构造造域域Src Homology 2 构构造造域域：介介导导信信号号分分子子与与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。lSH3构构造造域域Src Homology 3 构构造造域域：介介导导信信号号分分子子与与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。富含脯氨酸的蛋白分子的结合。lPH构构造造域域Pleckstrin Homology 构构造造域域：与与磷磷脂脂类类分分子子PIP2、PIP3、IP3等结合。等结合。l受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶介介导导的的信信号号途途径径主主
5、要要有有Ras途途径径、PI3K途途径、磷脂酰肌醇途径等。径、磷脂酰肌醇途径等。 l小G蛋白l小G蛋白Small G Protein因分子量只需2030KD而得名，同样具有GTP酶活性，在多种细胞反响中具有开关作用。第一个被发现的小G蛋白是Ras，它是ras基因的产物。其它的还有Rho，SEC4，YPT1等，微管蛋白亚基也是一种小G蛋白。l小G蛋白的共同特点：当结合了GTP时即成为活化方式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时本身为GTP酶那么回复到非活化形状。这一点与G类似，但是小G蛋白的分子量明显低于G。 l在细胞中存在着一些专门控制小G蛋白活性的小G蛋白调理因子，有的
6、可以加强小G蛋白的活性，如鸟苷酸交换因子guanine nucleotide exchange factor, GEF和鸟苷酸解离抑制因子Guanine nucleotide dissociation Inhibitor, GDI，有的可以降低小G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白GTPase activating protein, GAP。Inthecell,RasactivityisregulatedbyGAPs(GTPaseActivatingproteins)l受体酪氨酸激酶RTK结合信号分子，构成二聚体，并发生自磷酸化而活化，活化的RTK激活Ras，由活化的Ras引起蛋白激酶的磷酸化级联反
7、响。lRas蛋白要释放GDP，结合GTP的才干激活，GDP的释放需求鸟苷酸交换因子GEF，如Sos参与；Sos有SH3构造域，但没有SH2构造域，因此不能直接和受体结合，需求接头蛋白如Grb2的衔接，接头蛋白经过SH2与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再经过SH3与Sos结合，Sos与膜上的Ras接触，从而活化Ras。lRas本身的GTP酶活性不强，需求GTP酶活化蛋白GAP的参与，使Ras结合的GTP水解而失活，GAP具有SH2构造域可直接与活化的受体结合。l Ras Ras信号途径信号途径信号途径信号途径vSteps in activation of Ras by RTKsPhosphotyro
8、sinesofRTKactasbindingsitesforaspecificSH2proteincalledGRB2(Growthfactorreceptorbindingproteininmammalian).GRB2isnotaproteinwithcatalyticactivity,butonethatfunctionssolelyasanadaptermoleculethatlinksotherproteinsintoacomplex.Sos(sonofsevenless)isaguaninenucleotideexchangefactorforRas(Ras-GEF)Whenali
9、gandbindstotheRTKandrecruitstheGrb2-Sostotheinnersurfaceofthemembrane,theSosproteinbindstoRascausingGDP/GTPexchange,thusactivatingRas.l 蛋白激酶的磷酸化级联反响：l Ras 蛋白与 Raf 的N端构造域结合并使其激活，Raf 是 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 Ser/Thr 蛋 白 激 酶 又 称MAPKKKl 活化的 Raf 结合并磷酸化另一种蛋白激酶 MAPKK，使其活化。l MAPKK又使 MAPK 的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活。l MAPK 为 有 丝 分
10、 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 mitogen-activated protein kinase， MAPK，属丝氨酸/苏氨酸残激酶。活化的 MAPK 进入细胞核，可使许多转录因子活化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。l RPTK-Ras 信号通路可概括如下：l 配 体 RTKadaptorGEFRasRaf MAPKKK MAPKKl MAPK进入细胞核转录因子基因表达。v MAP-kinase serine/threonine phosphorylation Pathway activated by RasRas-activated phosphorylation
11、cascadeMAPkinase=mitogen-activatedproteinkinase;MAP-KKK=Raf(Ser/Thr-PK)vRTK-Ras signaling pathwayRas-GEFRafisaPKthattriggersMAP-Kpathwayc-fos, c-junCell proliferationRTK-Ras Pathway2、受体丝氨酸、受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 receptor serine/threonine kinasesl是单次跨膜蛋白受体，在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，以异二聚体行使功能。主要配体是转化生长因子-stransfo
12、rminggrowthfactor-s，TGF-s家族成员，包括TGF-1TGF-5，这些成员具有类似构造与功能，对细胞具有多方面的效应。依细胞类型不同，能够抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的构成、经过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中的诱导信号等。l单次跨膜蛋白受体，受体胞内区具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配体与受体结合激发该酶活性。 l可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的程度。l与酪氨酸激酶一同协同任务，如参与细胞周期调控。l白细胞外表的CD45属这类受体，对详细配体尚不了解。l逆转RTK效应。
13、3 3、受体酪氨酸磷、受体酪氨酸磷、受体酪氨酸磷、受体酪氨酸磷酯酶酯酶receptor tyrosine phosphatasesreceptor tyrosine phosphatases l单次跨膜蛋白受体，胞外段是配体结合部位，胞内段为鸟苷酸环化酶催化构造域。 l 分布在肾和血管平滑肌细胞外表，配体为心房排钠肽atrial natriuretic peptide，ANP或BNP。l当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。l信号途径为：l配体受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖cGMP的蛋白激酶GPKG靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而
14、活化。4 4、受体鸟苷酸环化酶、受体鸟苷酸环化酶、受体鸟苷酸环化酶、受体鸟苷酸环化酶receptor guanylate cyclasereceptor guanylate cyclasel包括各类细胞因子如干扰素的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可衔接胞内酪氨酸蛋白激酶如JAK，信号途径为JAKSTAT或RAS途径。lJAKjanus kinase属非受体酪氨酸激酶家族。lJAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子signal transducer and activator of transcription，STAT 。5 5、细细胞因子受体超家族胞因
15、子受体超家族胞因子受体超家族胞因子受体超家族tyrosine kinase associated receptortyrosine kinase associated receptorJAK/STAT Pathway配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT构成二聚体，暴显露入核信号；STAT进入核内，调理基因表达。TheJak-STATsignalingpathwayavtivatedby-interferon.Providingafasttracktothenucleus.MBC885:15-631.Recognition of the stimu
16、lus by a specific plasma membrane receptor.2.Transfer of a signal across the plasma membrane.3.Transmission of the signal to effector molecules within the cell, which causes a change in cellular activities.4.Cessation of the cellular response due to inactivation of the signal molecule. vSignal trans
17、duction pathways consist of a series of stepssignal magnification四、由细胞外表整合蛋白介导的信号传送四、由细胞外表整合蛋白介导的信号传送整合蛋白与粘着斑导致粘着斑装配的信号通路有两条 粘着斑的功能： 一是机械构造功能； 二是信号传送功能 经过粘着斑由整合蛋白介导的信号传送通路：由细胞外表到细胞质核糖体的信号通路由细胞外表到细胞核的信号通路vControlling the assembly of focal adhesionsSignalpathwaythatleadtotheassemblyofthefibersofafocal
18、adhesion.Rhoisinvolvedinregulatingtheorganizationofthecellsactincytoskeleton.导致粘着斑装配的信号通路1.Themechanical-structuralfunctionoffocaladhesion,whichiscarriedoutbyactinfilamentsandassociatedproteins.2.Signalingfunctionfromextracellularsurfacenucleus(wheretheystimulatethetranscriptionofgenesinvolvedincell
19、growthandproliferation),whichiscarriedoutbytyrosinekinase(SrcandFAK)粘着斑的功能五、细胞信号传送的根本特征五、细胞信号传送的根本特征与蛋白激酶的网络整合信息与蛋白激酶的网络整合信息细胞信号胞信号传送的根本特征：送的根本特征：具有收具有收敛convergenceconvergence或或发散散divergencedivergence的特点的特点细胞的信号胞的信号传导既具有既具有专注性又有作用机制的注性又有作用机制的类似性似性信号的放大作用和信号所启信号的放大作用和信号所启动的作用的的作用的终止并存止并存细胞以不同的方式胞以不同的
20、方式产生生对信号的信号的顺应 蛋白激蛋白激酶的网的网络整合信息与信号网整合信息与信号网络系系统中的中的cross talkcross talk A. Convergence: Signals from a variety of unrelated receptors can converge to activate a common effector.B. Divergence: Signals from the same ligand can diverge to activate a variety of different effectors.C. Crosstalk: Signals can be passed back and forth between different pathways ( (本章内容完本章内容完本章内容完本章内容完
