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1、第四章第四章 手性药物的制备技术手性药物的制备技术1chapter-04手性药物4.1 概述概述4.2 外消旋体拆分外消旋体拆分 4.3 利用前手性原料制备手性药物利用前手性原料制备手性药物4.4 利用手性源制备手性药物利用手性源制备手性药物 2chapter-04手性药物手性药物4.1 概述概述一、手性药物一、手性药物 手性手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果一是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。 手性药物特点：手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等副作用少、使用剂量低和疗效高等研究与
2、开发手性药物是当今药物化学的发展趋势：研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势：一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大；构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大；二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一现手性转换，也是开发新药的途径之一 。3chapter-04手性药物手性药物【例】【例】 多巴胺：多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。血脑屏障起作用。它的活性前体药物它
3、的活性前体药物L-多巴多巴可以透过血脑屏障，并可以透过血脑屏障，并在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性化在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性化合物多巴胺发挥作用。合物多巴胺发挥作用。多巴脱羧酶多巴脱羧酶具有立体专一性，只对具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧多巴发挥脱羧催化作用，而对催化作用，而对D-多巴没有作用。多巴没有作用。另外另外D-多巴多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起粒细胞减少等严重不良反应。粒细胞减少等严重不良反应。因此，必须服用单一对映体因此，必须服用单一对映体L-多巴（多巴（4-1）。）。4chapter-04手性药物手性药物反应停事件
4、：反应停事件：40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度沙利度胺胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。研究表明，致畸性由其（研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（体所引起，而其（R）-体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在代谢中（代谢中（R）-体可转变为（体可转变为（S）-体，所以单独使用体
5、，所以单独使用（R）-体也有毒副作用。体也有毒副作用。5chapter-04手性药物手性药物(二二)、手性药物的地位与发展趋势、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这大大增加了效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体而对于已经上市的混旋体药物，可以单
6、一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。 这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定了基础。了基础。 6chapter-04手性药物手性药物(三三)、手性药物的分类、手性药物的分类1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（如局部麻醉药布比卡因（bupiv
7、acaine，4-8）的）的两个对映体具有相近的局麻作用，然而（两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体体还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此作为单一对映体药物上市。作为单一对映体药物上市。 7chapter-04手性药物手性药物2. 2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异 活性体活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映：与靶标具有较高亲和力的对映体；体；非活性体非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映：而与靶标亲和力较低的对映体。体。异构体活性比（异构体活性比（eud
8、ismic ratio，ER）越大，作用越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。效剂量就越低。 8chapter-04手性药物手性药物v3. 对映体具有不同的药理活性对映体具有不同的药理活性v（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。有副作用或毒性。 v（2）对映体活性不同，但具有）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相取长补短、相辅相成成”的作用。的作用。 v（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药
9、右丙氧芬（物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。则为镇咳药，这种情况也比较少见。v（4）对映体具有相反的作用。）对映体具有相反的作用。 9chapter-04手性药物手性药物二、手性药物的制备技术二、手性药物的制备技术10chapter-04手性药物手性药物制备手性化合物的方法制备手性化合物的方法不对称催化不对称催化手性催化剂手性催化剂不对称合成不对称合成ChiralChiralmoleculemolecule拆分拆分拆分拆分RRRRRRRRRRRRRRRSSSSSSSSSSSRRRSSSSSSSSSSSSSSRRR
10、RRRR RRRRRRRSRRRRRRRRRRRR RRRRRRRSRRRRRRSSSSSSSSSSSSSSRSSRRSRRSRSR RRSSSSSSSSSSSSSSSRRRRRRRRRRSProchiralProchiralcompoundscompoundsRacemicRacemicmixturemixture11chapter-04手性药物手性药物三、影响手性药物生产成本的主要因素三、影响手性药物生产成本的主要因素（1）起始原料的成本）起始原料的成本（2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本（3）化学收率和产物的光学纯度）化学收率和产物的光学纯度（4）反应
11、步骤的数量）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置）拆分或不对称合成在多步合成中的位置（6）非目标立体异构体的转化利用）非目标立体异构体的转化利用 12chapter-04手性药物手性药物4.2 外消旋体拆分外消旋体拆分 普通化学合成得到的是普通化学合成得到的是外消旋体外消旋体，必须经过光学拆分才，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构体。能得到光学纯异构体。拆分可分为拆分可分为结晶法拆分结晶法拆分、动力学拆分动力学拆分和和色谱分离色谱分离三类。三类。结晶法拆分又分为结晶法拆分又分为 直接结晶法拆分：直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。适用于外消旋混合物。 非对映异构体拆分：非对
12、映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆分。适用于外消旋化合物的拆分。 13chapter-04手性药物手性药物一、结晶法拆分外消旋混合物一、结晶法拆分外消旋混合物外消旋化合物外消旋化合物的晶体是的晶体是R和和S两种构型对映体分子的两种构型对映体分子的完美完美有序的排列有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体，每个晶核包含等量的两种对映异构体 外消旋混合物外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。映异构体。 14chapter-04手性药物手
13、性药物（二）直接结晶法拆分外消旋混合物（二）直接结晶法拆分外消旋混合物 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做做直接结晶法直接结晶法。v该法适用范围窄该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同只有那些外消旋体的溶解度在相同温度下是其光学异构体的温度下是其光学异构体的2倍左右的物质才有可能倍左右的物质才有可能用直接结晶法。用直接结晶法。15chapter-04手性药物手性药物1g R氨基醇氨基醇5gS +5gR 氨基氨基醇饱和液醇饱和液（80，100
14、ml）析出析出2gR氨基醇氨基醇（余下（余下4g R,5gS）分去晶体，剩下母液分去晶体，剩下母液过过滤滤加水至加水至100ml冷却至冷却至2080加加2g消旋体消旋体冷却至冷却至202gS 氨基氨基醇析出醇析出直接结晶法16chapter-04手性药物手性药物同时结晶法（同时结晶法（simultaneous crystallization） 将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。种对映体结晶。 抗高血压药物抗高血压药物L-甲基多巴（甲基多
15、巴（a-methyl-L-dopa，4-31）的生产：）的生产：例：例：17chapter-04手性药物手性药物有择结晶法（有择结晶法（preferential crystallization）又称为带走结晶法（又称为带走结晶法（resolution by entrainment）是指在单一）是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。的拆分方法。有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液中过量对映异构体的中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称
16、为结晶自发性外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对称转化诱导的不对称转化（crystallization-induced asymmetric transformation）。这意味着拆分的）。这意味着拆分的理论收率不再是理论收率不再是50%，而是而是100%。18chapter-04手性药物手性药物（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 直接结晶法可以对催化不对称合成、酶的动力学拆分直接结晶法可以对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。进行结
17、晶纯化，提高其光学纯度。该过程的可行性和收率取决于相图的形状，如图所示该过程的可行性和收率取决于相图的形状，如图所示 19chapter-04手性药物手性药物能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。构体的光学纯度，取决于相图的形状。通过与非手性的酸（或碱）成盐从而改变相图的形状，能通过与非手性的酸（或碱）成盐从而改变相图的形状，能改善分离效果。改善分离效果。 20chapter-04手性药物手性药物二、结晶法拆分非对映异构体二、结晶法拆分非对映异构体 外消旋体与另一外消旋体与另一手性化合物手性化合物作用生成非
18、对映异构体混作用生成非对映异构体混合物，它们的物理性质的差异较大，可以通过结晶合物，它们的物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂拆分剂。 最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为法被称为经典拆分法经典拆分法。 当一个外消旋酸当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱与一个光学纯的碱B发生反应时，就发生反应时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。会形成两种非对映异构体盐的混合物。 n 盐盐 p
19、 盐盐21chapter-04手性药物手性药物2. 相图与非对映异构体拆分相图与非对映异构体拆分 拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图所示如图所示,结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE 图图a所示的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成所示的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成图图b所示的混合物具有有利的低共熔点组成所示的混合物具有有利的低共熔点组成无溶剂：无溶剂：22chapter-04手性药物手性药物抗生素重要中间体抗生素重要中间体D-苯甘氨酸的生产苯甘氨酸的生产 ：以光学纯
20、的以光学纯的(+)-樟脑磺酸（樟脑磺酸（camphor sulfonic acid，CAS）为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如图所示。）为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如图所示。 23chapter-04手性药物手性药物常用的拆分剂常用的拆分剂24chapter-04手性药物手性药物2. 选择或设计拆分剂的原则选择或设计拆分剂的原则 （1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。稳定，不发生消旋化。（2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。利于相应的非
21、对映异构体盐形成紧密的刚性结构。（3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。优于弱酸或弱碱型拆分剂。（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好（5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。（7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。因为低分子量拆分剂的生产效率高。25chapter-04手性药物
22、手性药物（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术 1. 特制的拆分剂特制的拆分剂2. 相互拆分相互拆分-当一种酸的外消旋体能够被一种手性胺当一种酸的外消旋体能够被一种手性胺类化合物拆分时，多数情况下，这种胺的外消旋体类化合物拆分时，多数情况下，这种胺的外消旋体也可以被这种手性酸所拆分。也可以被这种手性酸所拆分。3. 用少于用少于1当量的拆分剂进行拆分当量的拆分剂进行拆分 3. 拆分参数：拆分参数：S = Kt = ( Kp - Kn ) / 1/2Co 26chapter-04手性药物手性药物（四）非对映异构体盐的不对称转化（四）非对映异构体盐的不对称转化 若在
23、结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，则拆生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，则拆分的理论收率可能从分的理论收率可能从50%提高到提高到100%。 27chapter-04手性药物手性药物在二氮卓类化合物的拆分过程中，加入催化量的在二氮卓类化合物的拆分过程中，加入催化量的3,5-二氯苯甲二氯苯甲醛（醛（3%）促进少量游离胺形成）促进少量游离胺形成Schiff碱而发生外消旋化。这样碱而发生外消旋化。这样就可以使用少于就可以使用少于1当量的（当量的（+）-CAS（92%）进行拆分，以定）进行拆分，以定量的
24、化学收率得到光学纯的（量的化学收率得到光学纯的（S）-胺（胺（+）-CAS盐，这是一个盐，这是一个极其有效的极其有效的“一勺烩一勺烩”工艺工艺 28chapter-04手性药物手性药物通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利氨基酸。利用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸氨基酸转化成转化成D-氨基酸。例如以氨基酸。例如以L-脯氨酸（脯氨酸（4-38）为原料生）为原料生产产D-脯氨酸（脯氨酸（4-39）。）。 29chapter-04手性药物手性药物三、对映异构体的动力学拆分三、对映异构体的动力学拆分 动力
25、学拆分动力学拆分(kinetic resolution):利用两个对映体在利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程。而使其分离的过程。当两个对映体反应速度常数不等（当两个对映体反应速度常数不等（kRkS）时，动力）时，动力学拆分可以进行，反应的转化率在学拆分可以进行，反应的转化率在0100%之间；之间；两个对映体反应速度差别越大，拆分效果越好两个对映体反应速度差别越大，拆分效果越好 。30chapter-04手性药物手性药物动力学拆分的动力学拆分的根本点根本点在于在于两个对映体与手性实体以不两个对映体与手性实体以不
26、同的反应速度进行反应。同的反应速度进行反应。 根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分为：为：生物催化的动力学拆分：生物催化的动力学拆分：以酶或微生物为催化剂以酶或微生物为催化剂化学催化的动力学拆分：化学催化的动力学拆分：以手性酸、碱或配体过渡金以手性酸、碱或配体过渡金属络合物为催化剂。属络合物为催化剂。31chapter-04手性药物手性药物（一）生物催化的动力学拆分（一）生物催化的动力学拆分 工业上将特异性的工业上将特异性的L-酰基转移酶用于催化水解酰基转移酶用于催化水解N-乙酰乙酰氨基酸的外消旋体，达到将氨基酸拆分的目的。氨基酸的外消旋
27、体，达到将氨基酸拆分的目的。利用酯酶催化的手性醇利用酯酶催化的手性醇乙酸乙酸酯水解或与乙酸乙酯进行酯水解或与乙酸乙酯进行酯交换反应，可以得到一些手性醇。酯交换反应，可以得到一些手性醇。32chapter-04手性药物手性药物（二）（二） 化学催化的动力学拆分化学催化的动力学拆分 例：手性二膦例：手性二膦BINAP与铑（与铑（I）络合物催化的烯丙醇的异构化，）络合物催化的烯丙醇的异构化，在此反应中，在此反应中，S-对映体选择性地被异构化为非手性的对映体选择性地被异构化为非手性的1,3-二酮，二酮，R-对映体不参加反应。对映体不参加反应。33chapter-04手性药物手性药物应用应用Sharpl
28、ess不对称环氧化法，对氨基醇和烯丙醇不对称环氧化法，对氨基醇和烯丙醇的外消旋体进行动力学拆分。叔丁基过氧化物的外消旋体进行动力学拆分。叔丁基过氧化物（TBHP）为氧化剂，四异丙氧基钛和酒石酸二异）为氧化剂，四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯（丙酯（DIPT）为催化剂，产物对映体过量在）为催化剂，产物对映体过量在95%以以上。上。 34chapter-04手性药物手性药物（三）（三） 对映异构体比对映异构体比E与动力学拆分效率与动力学拆分效率对映体过量(enantiomer excess)的概念：定义： e.e.=(C1-C2)/(C1+C2)100%式中：C1为对映体1的含量 C2为对映体2的含量
29、35chapter-04手性药物手性药物v对映异构体比对映异构体比E：即两种对映异构体假一级反应速度常数的：即两种对映异构体假一级反应速度常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效率比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效率v 如果如果S-对映体选择性反应，则对映体选择性反应，则ES = kS/kR 剩余底物的对映体过量（剩余底物的对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线与转化率的关系曲线 产物的对映体过量（产物的对映体过量（e.e.）与转）与转化率的关系曲线化率的关系曲线 36chapter-04手性药物手性药物动力学拆分的特点动力学拆分的特点 ：1、过程简单，生产效率高；、过程简单，生产效率高
30、；2、可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。、可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。动力学拆分的不利之处是：动力学拆分的不利之处是：需要一步额外的反应，完成非目标立体异构体的消旋化。需要一步额外的反应，完成非目标立体异构体的消旋化。 如果动力学拆分过程中实现非目标异构体自动如果动力学拆分过程中实现非目标异构体自动消旋化，动力学拆分的最高产率为消旋化，动力学拆分的最高产率为100%，而，而不是不是50%。可与其它拆分方法以及不对称合成。可与其它拆分方法以及不对称合成相媲美。相媲美。 37chapter-04手性药物手性药物四、色谱分离与拆分新技术四、色谱分离与拆分新技术 （一）色
31、谱分离：（一）色谱分离：气相色谱气相色谱(GC)、液相色谱、液相色谱(LC)、超临界流体色谱、超临界流体色谱(SFC)、毛细管电泳毛细管电泳(CE)、分子烙印法、分子烙印法(MI)等色谱手段在立体等色谱手段在立体异构体分离中均有应用。异构体分离中均有应用。LC分离分离 间接法：间接法：又称手性试剂衍生化法又称手性试剂衍生化法 手性固定相法（手性固定相法（CSP）直接法直接法 手性流动相添加剂法（手性流动相添加剂法（CMPA） 38chapter-04手性药物手性药物手性试剂衍生化法（CDR）v原理：光学活性药物与手性试剂于柱前衍生化，形成的共价结合非对映体对与固定相之间的键合力如偶极偶极、电荷
32、转移、氢键、疏水性不等， 产生差速迁移而被分离。 39chapter-04手性药物手性药物手性试剂衍生化法（CDR）具体方法具体方法：v胺基手性药物胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和磺衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和磺酰胺酰胺 。v氨基手性药物氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯 。v羧基手性药物羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺衍生化为酯和酰胺 。v环氧化物手性药物环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯衍生化成异硫氰酸酯 。v烯类手性药物烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物衍生化成水性铂复合物 。40chapter-04手性药物手性
33、药物手性试剂衍生化法（CDR）优点：v可使用已有的非手性固定相，花费较少 。v选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，可提高检测能力 。41chapter-04手性药物手性药物手性试剂衍生化法（CDR）局限性 ：v手性试剂需有高的光学纯度v各对映体的衍生化速率和平衡常数应一致 v衍生化和色谱过程应不发生消旋化 v药物需有可衍生化的基团 42chapter-04手性药物手性药物手性流动相添加法 （CMPA）v原理：将手性试剂加到LC流动相中，与手性药物生成可逆的非对映体复合物，根据复合物的稳定性，在流动相中的溶解性和与固定相的键合力差异，于非手性固定相上分离对映体。 43chapter-04手性药物手
34、性药物手性流动相添加法 （CMPA）三种应用形式：v 配合交换v 离子对色谱 v 包含色谱 44chapter-04手性药物手性药物手性流动相添加法 （CMPA）v配合交换：这是分离手性氨基酸、类似氨基酸药物的优良方法，但只有能与过渡金属形成相应配合的的药物才能被分离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等氨基酸。 45chapter-04手性药物手性药物手性流动相添加法 （CMPA）v离子对色谱：这是一类用于带电荷对映体分离的LC。当药物和反离子具有光学活性时，即可形成光学异构体离子对，根据离子对的溶解性和键合力不同而将它们分离。 46chapte
35、r-04手性药物手性药物手性流动相添加法 （CMPA）v包含色谱：环糊精具有立体选择性的环形结构，是环状低聚体由d-葡萄糖单位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水性的，各类水溶性和水不溶性药物均能与之形成非对映体包含物。常用的是、三种类型及其衍生物。47chapter-04手性药物手性药物手性固定相法（CSP）v原理：将手性试剂化学键合到固定相上与药物对映体反应形成非对映体对复合物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所形成的非对映体对，可根据其稳定常数不同而获得分离。 48chapter-04手性药物手性药物（二）拆分新技术（二）拆分新技术1、模拟移动床色谱、模拟移动床色谱 SMBC：是介于固定
36、床和移动床是介于固定床和移动床之间的操作方式。之间的操作方式。实际操作中，将手性色谱柱首尾两端相连接形成闭路实际操作中，将手性色谱柱首尾两端相连接形成闭路循环，固定相保持不动，移动样品溶液和流动相的循环，固定相保持不动，移动样品溶液和流动相的注入口和分离后两种组分的取出口的位置。注入口和分离后两种组分的取出口的位置。 49chapter-04手性药物手性药物2、超临界流体色谱超临界流体色谱 概述概述 超超临临界界流流体体：在在高高于于临临界界压压力力与与临临界界温温度度时时，物物质质的的一一种状态。性质介于液体和气体之间。种状态。性质介于液体和气体之间。 超超临临界界流流体体色色谱谱( (SF
37、C) )，8080年年代代快快速速发发展展，具具有有液液相相、气气相色谱不具有的优点相色谱不具有的优点: :（1 1）可可处处理理高高沸沸点点、不不挥挥发发试试样；样；（2 2）比比LCLC有有更更高高的的柱柱效效和和分分离离效率。效率。50chapter-04手性药物手性药物超临界流体性质超临界流体性质（1 1）性质介于液体和气体之间）性质介于液体和气体之间; ; 具具有有气气体体的的低低黏黏度度、液液体体的的高高密密度度，扩扩散散系系数数位位于于两两者者之之间间。超超临临界界流流体体具具有有粘粘度度小小、扩扩散散系系数数大大、密密度度高高等等特点。特点。（2 2）可可通通过过改改变变超超临
38、临界界流流体体的的密密度度（程程序序改改变变）调调节节组组分分分分离离（类类似似于于气气相相色色谱谱的的程程序序升升温温，液液相相色色谱谱中中的的梯梯度度淋淋洗）。洗）。 超临界流体的密度与压力有关。超临界流体的密度与压力有关。51chapter-04手性药物手性药物与与HPLCHPLC、GCGC相比，相比，SFCSFC手性分离技术具有以下特点：手性分离技术具有以下特点：SFCSFC在单位时间内能达到更高的分离度，而且有机溶在单位时间内能达到更高的分离度，而且有机溶剂的消耗量降低；剂的消耗量降低；SFCSFC的分离温度比的分离温度比GCGC低得多，选择性比低得多，选择性比GCGC高很多；高很多
39、；SFCSFC特别适合于热敏性物料的分离；特别适合于热敏性物料的分离；SFCSFC可与可与HPLCHPLC、GCGC检测器匹配，可与检测器匹配，可与MSMS、FTIRFTIR等大型等大型机联用，实现定性、定量检测；机联用，实现定性、定量检测；与与HPLCHPLC、GCGC相比，相比，SFCSFC可以简单地将产品与溶剂分离，可以简单地将产品与溶剂分离，后处理简单，产品纯度高。后处理简单，产品纯度高。SFCSFC手性分离技术可以有手性分离技术可以有效地弥补效地弥补HPLCHPLC和和GCGC在分离手性物质方面的不足在分离手性物质方面的不足 52chapter-04手性药物手性药物3. 逆流提取技术
40、逆流提取技术下面以去甲肾上腺素外消旋体拆分为例下面以去甲肾上腺素外消旋体拆分为例 ：53chapter-04手性药物手性药物4.包结拆分包结拆分手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，如手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，如- 作用，选择性地与客体分子中的一个对映异构体形作用，选择性地与客体分子中的一个对映异构体形成稳定的超分子化合物，即包结络合物析出结晶，成稳定的超分子化合物，即包结络合物析出结晶，实现对映体的分离。实现对映体的分离。54chapter-04手性药物手性药物第三节第三节 利用前手性原料制备手性药物利用前手性原料制备手性药物 一、不对称合成的定义和发展一、不对称合成的定
41、义和发展 MorrisonMorrison和和MosherMosher提出了一个广义的定义，将不对提出了一个广义的定义，将不对称合成定义为称合成定义为“一个反应，其中底物分子整体中的非一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物不等量的立体异构产物”。 55chapter-04手性药物手性药物 *一个成功的不对称合
42、成的标准一个成功的不对称合成的标准: : (1) (1)高的对映体过量（高的对映体过量（e.e.e.e.）; ; 对映体过量：在二个对映体的混合物中，对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。一个对映体过量的百分数。 e.e.=( e.e.=( )/( )/( )100)100 (2) (2)手性辅剂易于制备并能循环利用；手性辅剂易于制备并能循环利用； (3) (3)可以制备到可以制备到R R和和S S两种构型；两种构型； (4) (4)最好是催化性的合成。最好是催化性的合成。 * * 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界
43、中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。是对人类智慧的挑战。56chapter-04手性药物手性药物二、不对称合成的发展二、不对称合成的发展v20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是主流。v60年代后期，发现了均相催化剂v水溶性手性膦配体的过渡金属配合物的出现，解决了均相催化剂不易复原与回收的问题57chapter-04手性药物手性药物三、过渡金属催化的基本原理三、过渡金属催化的基本原理1、过渡金属配合物催化的基本步骤催化剂前体活化为活性催化剂（活化步骤包括配体溶解或金属氧化态改变）；活化催化剂与底物反应形成催化中间体；中
44、间体分解为产物及催化剂；催化剂进入下一个循环。58chapter-04手性药物手性药物2、过渡金属有机化合物的基本反应配体的解离或整合配体的解离或整合氧化加成氧化加成迁移插入迁移插入还原消除还原消除59chapter-04手性药物手性药物1）氧化加成）氧化加成反应反应(oxidationaddition)(配位不饱和配位不饱和)氧化态在加成反应过程中是否改变氧化态在加成反应过程中是否改变非氧化加成非氧化加成PF5+FPF6(氧化态不变氧化态不变,非氧化加成非氧化加成)PdCl42+ClPdCl53(氧化态不变氧化态不变,非氧化加成非氧化加成)TiCl4+2POCl3TiCl4(POCl3)26
45、0chapter-04手性药物手性药物氧化加成氧化加成:Fe(CO)5+H+Fe(CO)5H+(质子化质子化,氧化态由氧化态由0+2)Mn(CO)5+H+Mn(CO)5H(质子化质子化,氧化态由氧化态由1+1)PF3+F2PF5(氧化态由氧化态由+3+5)SnCl2+Cl2SnCl4(氧化态由氧化态由+2+4)61chapter-04手性药物手性药物与金属有机配合物发生氧化加成的试剂与金属有机配合物发生氧化加成的试剂XXH2,Cl2,Br2,I2,(SCN)2HXHCl,HBr,HI,NH3,HCOOR,RCHOCXCH3I,C6H5Br,CH3COCl62chapter-04手性药物手性药物
46、2）(还原还原)消除反应消除反应(EliminationReactions)氧化加成反应的逆过程氧化加成反应的逆过程(氧化态降低氧化态降低)(+4)(+2)63chapter-04手性药物手性药物3）插入反应）插入反应(insertion)或迁移反应或迁移反应(migration)64chapter-04手性药物手性药物16/18电子规则电子规则v含义：过渡金属配合物催化的过程，也就是16和18电子配合物形成的过程。65chapter-04手性药物手性药物过渡金属配合物的特征过渡金属配合物的特征v1、一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目v2、过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡金属配合物
47、具有立体选择性或区域选择性。v3、能活化小分子v4、以形成和键的形式稳定许多活性中间体66chapter-04手性药物手性药物手性配体在不对称合成催化合成中的手性配体在不对称合成催化合成中的作用作用v1、加速反应v2、手性识别和对映体控制 在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性，这种现象称为配体促进的催化。反应物控制型反应产物控制型反应67chapter-04手性药物手性药物四、不对称合成的几个主要反应：四、不对称合成的几个主要反应：不对称催化氢化及其他还原反应不对称催化氢化及其他还原反应不对称烷基化不对称烷基化醛醇缩合醛醇缩合不对称不对称Di
48、els-Alder反应反应不对称环氧化不对称环氧化下面对以上各个方面加以介绍下面对以上各个方面加以介绍：68chapter-04手性药物手性药物 （一）不对称催化氢化及其他还原反应（一）不对称催化氢化及其他还原反应*1. C=C双键的不对称催化氢化 例： 烯酰胺的不对称氢化手性铑催化剂69chapter-04手性药物手性药物 (1) 用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原 （S） R是不饱和基团 （R）*2. 羰基化合物的不对称还原70chapter-04手性药物手性药物(2) 过渡金属络合物催化的过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化羰基化合物的氢化 酮的不对称氢化是制备手性醇
49、的一个有效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的:R=(CH3)2CHCH2 苏式(主要产物) 赤式 71chapter-04手性药物手性药物 (1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。 *3.亚胺的不对称还原亚胺的不对称还原72chapter-04手性药物手性药物*4.不对称氢转移反不对称氢转移反应应v带2氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：73chapter-04手性药物手性药物 手性氟化季胺催化的羰
50、基化合物的不对称三氟甲基化反应*5.通过不对称还原制备氟代化合物通过不对称还原制备氟代化合物74chapter-04手性药物手性药物（二）不对称烷基化反应（二）不对称烷基化反应 利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。75chapter-04手性药物手性药物*1. 烯胺烷基化烯胺烷基化76chapter-04手性药物手性药物*2.腙烷基化腙烷基化 R=Me,Et,iPr,n-heX RX=PhCH2Br,MeI, Me2SO477chapter-04手性药物手性药物（三）醛醇缩合（三）醛醇缩合 醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团醛醇反应，
51、即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类及类似基团似基团)的缩合反应，是构建不对称的缩合反应，是构建不对称CC键的最简单键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。的一类化学转化。在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。的反应之一。特别适用于环化反应。 78chapter-04手性药物手性药物v例如： 用催化量的(S)()脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100，光学产率93：79chapter-04手性药物手性药物(四四)不对称不对
52、称DielsAlder反应反应 手性亲二烯体构成不对称DielsAlder反应的例子的大部分。 作为最常用的手性亲二烯体, 由三种类型: I型是手性丙烯酸酯, 异简单直接的方式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。80chapter-04手性药物手性药物 例如： 在Lewis酸催化剂存在下，手性亲二烯体14发生DielsAlder反应，立体选择性有的高达100 :1以上。81chapter-04手性药物手性药物 （五）不对称环氧化（五）不对称环氧化 烯丙醇的不对称环氧化在有机合成化学中曾经是一个前导领
53、域。这里也只以它为基础。在环氧化中存在开环，而开环要求立体和区域的选择性。 下面是手性2，3环氧醇的立体和区域选择性开环的方法：82chapter-04手性药物手性药物*(1)邻近基团参与的开环反应邻近基团参与的开环反应：83chapter-04手性药物手性药物*(2)碱性催化重排的反应：碱性催化重排的反应：84chapter-04手性药物手性药物*(3) 有机金属化合物的开环：有机金属化合物的开环：生成相应的1，3二醇：85chapter-04手性药物手性药物手性药物合成实例手性药物合成实例1、地尔硫卓（、地尔硫卓（Diltiazem）的合成：）的合成：原来的生产工艺原来的生产工艺： (有有
54、8步反应步反应)86chapter-04手性药物手性药物随着酶催化动力学拆分技术的发展，发现粘质沙雷氏随着酶催化动力学拆分技术的发展，发现粘质沙雷氏菌中的酯酶可选择性地水解（菌中的酯酶可选择性地水解（2S,3R）-环氧化物，有环氧化物，有效地拆分效地拆分Darzen反应的一对产物，得到（反应的一对产物，得到（2R,3S）-环环氧化物（氧化物（4-88）。拆分一步提前至第二步，反应总步）。拆分一步提前至第二步，反应总步骤缩短为骤缩短为6步，逐渐取代旧路线。步，逐渐取代旧路线。 87chapter-04手性药物手性药物2、 -内酰胺抗生素的合成内酰胺抗生素的合成青霉素青霉素G（4-90）是微生物发
55、酵产物，经酶解和化）是微生物发酵产物，经酶解和化学分解得到半合成青霉素的基本原料学分解得到半合成青霉素的基本原料6-APA（4-92）、）、7-ADCA（4-93）。经酰化反应引入侧链，）。经酰化反应引入侧链，制备各种半合成青霉素品种。制备各种半合成青霉素品种。88chapter-04手性药物手性药物头孢菌素头孢菌素C（4-91）也是微生物发酵产物，经酶解）也是微生物发酵产物，经酶解和化学分解得到半合成头孢菌素的基本原料和化学分解得到半合成头孢菌素的基本原料7-ACA（4-94）。经酰化反应引入侧链，制备各种半）。经酰化反应引入侧链，制备各种半合成头孢菌素品种。合成头孢菌素品种。89chapt
56、er-04手性药物手性药物生产生产D-苯甘氨酸（苯甘氨酸（4-35）的两条路线均以苯甲醛为原料，）的两条路线均以苯甲醛为原料，一、经一、经Strecker反应得到苯甘氨酸的外消旋体（反应得到苯甘氨酸的外消旋体（4-95），再用），再用CAS为拆分剂和传统的结晶法拆分得到（为拆分剂和传统的结晶法拆分得到（4-35）；）；二、利用乙内酰脲酶拆分二、利用乙内酰脲酶拆分DL-苯乙内酰脲（苯乙内酰脲（4-96），得到），得到D-(N-氨甲酰基氨甲酰基)苯甘氨酸（苯甘氨酸（4-97），水解得到（），水解得到（4-35）。）。 酰基侧链原料的合成酰基侧链原料的合成90chapter-04手性药物手性药物D-对羟基苯甘氨酸（对羟基苯甘氨酸（4-37）的合成有拆分法和乙内酰）的合成有拆分法和乙内酰脲酶水解法两条路线，均以苯酚为起始原料。脲酶水解法两条路线，均以苯酚为起始原料。91chapter-04手性药物手性药物第九章第九章 作业作业1. 简述结晶法拆分和动力学拆分对映体的原理和应用。2. 论述手性药物的重要性及其制备方法。 92chapter-04手性药物手性药物
