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1、双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告主要内容主要内容双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告 晚期恶性肿瘤骨转移晚期恶性肿瘤骨转移 全球全球5 5年骨转移年骨转移 骨转移中位生存期骨转移中位生存期 人数人数 ( (千人千人) ) 发生率发生率(%) (%) ( (月月) ) 骨髓瘤骨髓瘤骨髓瘤骨髓瘤 144 70-95 144 70-95 144 70-95 144 70-95 6-546-546-546-54 肾癌肾癌肾癌肾癌 480 20-25 480 20-25 480 20-25 480 20-25 12121212 黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤 533 14-
2、45 533 14-45 533 14-45 533 14-45 6 6 6 6 膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌 1000 40 1000 40 1000 40 1000 40 6-96-96-96-9 甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌 475 60 475 60 475 60 475 60 48484848 肺癌肺癌肺癌肺癌 1394 30-40 1394 30-40 1394 30-40 1394 30-40 6-76-76-76-7 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 3860 65-75 3860 65-75 3860 65-75 3860 65-75 19-2519-2519-2519-25 前列腺
3、癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌 1555 65-75 1555 65-75 1555 65-75 1555 65-75 12-5312-5312-5312-531 1。Coleman RE. Coleman RE. Cancer Treat RevCancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 2001;27:165-176.2. Zekri J et al. 2. Zekri J et al. Int J Oncol.Int J Oncol. 2001;19:379-382. 2001;19:379-382.1.引言引言双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告肿瘤导
4、致的溶骨性破坏肿瘤导致的溶骨性破坏肿瘤导致的溶骨性破坏肿瘤导致的溶骨性破坏肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏1.引言引言双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告骨转移的主要治疗手段骨转移的主要治疗手段传统治疗传统治疗放疗放疗/放射性核素治疗放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制止痛及重要部位控制 )内分泌治疗内分泌治疗( 乳癌乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一前列腺癌主要治疗方法之一 )化疗化疗( 主要方法之一主要方法之一 )矫形手术矫形手术( 治疗重要病灶治疗重要病灶 )镇痛药物镇痛药物( 三阶梯止痛，对症三阶梯止痛，对症 )v单抗、生物治疗单抗、生物治疗v双膦酸盐双
5、膦酸盐抗骨破坏抗骨破坏治疗治疗1.引言引言双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告国家食品药品监督管理局通告了双膦酸盐安全性的国家食品药品监督管理局通告了双膦酸盐安全性的警示警示1.引言引言双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐类药物安全性被高度关注双膦酸盐类药物安全性被高度关注1.引言引言双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告2.双膦酸盐的不良反应文献回顾双膦酸盐的不良反应文献回顾不良反不良反应静脉用双静脉用双膦酸酸盐口服双口服双膦酸酸盐常常见注射部位反注射部位反应一一过性急性期反性急性期反应胃胃肠道反道反应 胃刺激、糜胃刺激、糜烂； 腹泻腹泻少少见低低钙
6、血症血症血肌血肌酐升高升高颌骨坏死（骨坏死（ONJ）胃胃溃疡、穿孔、狭窄、穿孔、狭窄ONJ葡萄膜炎葡萄膜炎M. Aapro, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 19: 420-432, 2008双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告静脉用双膦酸盐的不良反应静脉用双膦酸盐的不良反应v低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防v一过性急性期反应：能够通过
7、解热镇痛药物预防和治疗v颌骨坏死（ONJ）v肾脏安全性（血肌酐升高）2.双膦酸盐的不良反应文献回顾双膦酸盐的不良反应文献回顾双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告一过性急性期反应（流感样症状一过性急性期反应（流感样症状）v所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状v一般发生于首次注射后一般发生于首次注射后3 3天内轻到中度感冒样症状：天内轻到中度感冒样症状：发热和肌肉疼痛，发热和肌肉疼痛，通常出现在第一次静脉输注含通常出现在第一次静脉输注含N-N-双膦酸盐后双膦酸盐后在第二次使用后的发生率降低。在第二次使用后的发生率降低。在开始用药后的第在开始用
8、药后的第24-4824-48小时达到高峰，小时达到高峰，3 3天后逐渐开始缓解天后逐渐开始缓解 。v无超过无超过3/43/4级以上的严重毒性反应级以上的严重毒性反应v自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻v预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬洛芬 ）v没有必要停止双膦酸盐的使用没有必要停止双膦酸盐的使用Adami S, et al. Calcif Tissue Int 1987; 41: 326331Adami S, et al. Calcif Tissue Int 1
9、987; 41: 326331.2.双膦酸盐的不良反应文献回顾双膦酸盐的不良反应文献回顾双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告唑来膦酸盐造成的颌骨坏死唑来膦酸盐造成的颌骨坏死2.2下颌骨坏死下颌骨坏死双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告2.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） v在一般人群中: 不明v在未接受双膦酸盐的癌症人群中: 不明骨坏死 (不局限于颌骨) 在癌症人群的发病人数是一般人群的4倍v接受双膦酸盐的癌症人群中: 尚无前瞻性临床试验数据，目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性2.双膦酸盐的不良反应文献回顾双膦酸盐的不良反应文
10、献回顾双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告原发疾病不同原发疾病不同ONJ的发病率不同的发病率不同不同作者发表的不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 46.5%转移性乳腺癌转移性乳腺癌 38.8%转移性前列腺癌转移性前列腺癌 6.2% 骨质疏松症骨质疏松症 4.1%其他转移性疾病其他转移性疾病 3.5%变形性骨炎变形性骨炎 0.8%）2.3下颌骨坏死下颌骨坏死双膦酸盐不良反应文献报告双
11、膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐发生颌骨坏死的报告双膦酸盐发生颌骨坏死的报告 在不同研究报告的在不同研究报告的127例已经发生下颌骨坏死事件的分例已经发生下颌骨坏死事件的分析中，不同双膦酸盐的发生率不同。析中，不同双膦酸盐的发生率不同。帕米膦酸钠：帕米膦酸钠：42.5%帕米膦酸钠联合唑来膦酸：帕米膦酸钠联合唑来膦酸：24.4%唑来膦酸：唑来膦酸：22.8%阿伦膦酸钠：阿伦膦酸钠：7.1%阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：1.6%利塞膦酸：利塞膦酸：0.8%伊班膦酸钠：伊班膦酸钠：0.8%Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E456-612.3
12、下颌骨坏死下颌骨坏死双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率发生率(未采取预防措施未采取预防措施)研究研究研究方法研究方法使用使用BP的的患者数患者数可疑或确可疑或确诊ONJ的患者数的患者数ONJ发生率生率Hoff et al.1 病例回病例回顾分析分析3,994290.7%Durie et al.2网网络调查1,20315212.6%Pozzi et al.3病例回病例回顾分析分析888161.8%Badros et al.4病例回病例回顾和和观察分察分析析340113.2%Tosi et al.5试验数据的回数据的
13、回顾性性分析分析25993.5%Dimopoulos et al.6病例回病例回顾分析分析202157.4%1.1. Hoff AO, et al. JBMR. 2008;23(6):826-36.2.2. Durie et al. NJEM. 2005;353(1);993.3. Pozzie et al. Leukemia & Lymphoma. 2007;48(1);56-645.4. Badros et al. JCO. 2006;24(6);945-526.5. Tosi et al. Blood. 2006;108(12);3951-27.6. Dimopoulos et al.
14、Hematologica. 2006;91(7);968-712.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） 双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告唑来膦酸临床实验的回顾性分析结果显示唑来膦酸临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为发生率为0.1%v收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据v数据截止到2005年9月30日v根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表vONJ发生率16/16,900，约为0.1%v治疗方案：唑来膦酸 4mg，每3-4周一次v观察时间：12-24个月Data on File. Novartis Pharmaceuticals Corpora
15、tion2.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） 双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告FDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1-3v接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。v若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良
16、，若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查v接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。v对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者牙科手术可加重病情牙科手术可加重病情对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险疗可降低颌骨坏死的风险临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理
17、1. Zometa (zoledronic acid) Powder, US Prescribing Information, March 20082. Zometa (zoledronic acid) Powder, European; Summary of Product Characteristics, March 2006 3. 2.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） 双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告ONJ的预防推荐（一）的预防推荐（一）v双膦酸盐治疗前1,2进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、以及长期预后不良的患
18、齿功能性修复可修复的患齿对患者进行口腔卫生教育，使其了解ONJ症状和体征1.Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152;2.Mehrotra B, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;356-360, 515.2.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） 双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告ONJ的预防推荐（二）的预防推荐（二）v双膦酸盐治疗期间至少每6个月进行一次口腔科维护尽可能避免口腔科侵入性操作保持良好的口腔卫生状态v一旦发生ONJ尽快接
19、受口腔专科评估重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊目前无前瞻性的临床数据支持停药给予口腔科保守治疗Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.2.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） 双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告AAOMS推荐：大多数推荐：大多数ONJ患者均可治疗患者均可治疗American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position paper on BP-related osteonecrosis of the jaws. Av
20、ailable at: . Accessed September 5, 2007.2.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） 双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐治疗的患者发生双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的文献总结的文献总结vONJ是偶发事件1，大多数与侵入性牙科手术有关vONJ是可以预防的1,2双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术保持口腔卫生进行日常口腔检查v大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量1.Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.2.Ru
21、ggiero S, et al. J Oncol Pract. 2006;2:7-14.2.2 颌骨坏死（颌骨坏死（ONJONJ） 双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告v近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关肾功能损害不良反应已收到双膦酸盐药物相关肾功能损害不良反应/事件，包括事件，包括全身、肢端或头面部水肿、肾功能异常、尿频、肾功能衰竭全身、肢端或头面部水肿、肾功能异常、尿频、肾功能衰竭及血尿，共计及血尿，共计20例次，占例次，占1.48%。主要涉及药品包括阿仑。主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑
22、来膦酸。膦酸钠、唑来膦酸。The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924肾功能损害肾功能损害双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告2.3 肾脏毒性肾脏毒性v临床表现血肌酐水平的升高局灶阶段性肾小球硬化急性肾小管坏死v可能致病机制仍然不明确可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关v相关危险因素脱水肾功能损伤史肿瘤进展使用肾毒性药物更短注射时间多剂量双膦酸盐使用Perazella MA, Markowitz GS. et al.Kidney Int. 2008 Dec;74(11):1385-93. Epub 2008 Aug 6.双
23、膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐唑来膦酸盐0肾功能肾功能肾功能肾功能在使用唑来膦酸盐的在使用唑来膦酸盐的个月个月中，肾功能下降中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9. 2.3肾功能损害肾功能损害双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告警警告告鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于和欧
24、盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。量或停药。肾功能损害肾功能损害双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告 对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前应对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其检查肾功能；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影
25、响肾功能药品联合使用时对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。应谨慎。对于使用唑来膦酸的患者，对于使用唑来膦酸的患者，MHRA建议：轻到中度肾功建议：轻到中度肾功能损害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率能损害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率30毫升毫升/分的癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分评估用药利弊；分的癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分评估用药利弊；如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用以内，才可恢复使用。英国英国
26、药品和保健产品管理局英国英国药品和保健产品管理局(MHRA)2010年发布有关唑来膦酸的安全性信息年发布有关唑来膦酸的安全性信息进一步强调其肾损害风险！进一步强调其肾损害风险！2.3肾功能损害肾功能损害双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告 伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反年的肾脏不良反应发生率（约应发生率（约55的患者合并有肾脏损害）。的患者合并有肾脏损害）。Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meetingn=376伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸2.3肾功能损
27、害肾功能损害双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐肾毒性的预防双膦酸盐肾毒性的预防v应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间以减轻潜在的药物肾毒性v为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性足够的水化每次输注前检查血清肌酐避免同时使用其他肾毒性药物对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量当出现肾脏损害时停止治疗2.3肾功能损害肾功能损害双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告欧洲骨髓瘤协助组推荐肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整欧洲骨髓瘤协助组推荐肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整E. Terpos, O. Sezer, P. I. Croucher et al. The use
28、of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma NetworkAnn Oncol.2009 Aug;20(8):1303-17.肌肌酐清除率（清除率（ml/min）氯屈屈膦酸的推荐酸的推荐剂量（量（1600mg）80100%50-8075%12-5050%-75%1250%或停药肌肌酐清除率（清除率（ml/min）唑来来膦酸推荐酸推荐剂量（量（mg）604.050-603.540-493.330-393.030不推荐肌肌酐清除
29、率（清除率（ml/min）帕米帕米膦酸酸90mg的推荐的推荐输注注时间302-4h30不推荐2.3肾功能损害肾功能损害双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告3.分析与讨论分析与讨论v依替膦酸盐是第依替膦酸盐是第1代双膦酸盐类药物，但由于其疗效差、毒副代双膦酸盐类药物，但由于其疗效差、毒副作用大，应用已逐渐减少；之后的第作用大，应用已逐渐减少；之后的第2代双膦酸盐类药物包括代双膦酸盐类药物包括替鲁膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐等，其中帕米膦酸盐综合替鲁膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐等，其中帕米膦酸盐综合评价较氯膦酸盐好；第三代在安全性和疗效方面更佳，主要有评价较氯膦酸盐好；第三代在安全性和
30、疗效方面更佳，主要有阿仑膦酸盐、依班膦酸盐、利塞膦酸盐及唑来膦酸等。本类药阿仑膦酸盐、依班膦酸盐、利塞膦酸盐及唑来膦酸等。本类药物对骨的最终作用是相同的，但在物理、化学、生物及毒理学物对骨的最终作用是相同的，但在物理、化学、生物及毒理学上各不相同。分析文献资料及目前循证医学证据，双膦酸盐的上各不相同。分析文献资料及目前循证医学证据，双膦酸盐的不良反应主要有不良反应主要有低钙血症、一过性急性期反应、颌骨坏死、肾脏毒性，还有胃肠道反应、眼部不适、肾毒性、颚骨坏死、肌胃肠道反应、眼部不适、肾毒性、颚骨坏死、肌肉骨骼疼痛等。肉骨骼疼痛等。双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告权衡双膦酸盐的获
31、益和风险权衡双膦酸盐的获益和风险获益获益 风险风险骨相关事件减少骨相关事件减少生存时间延长生存时间延长少见，可管理少见，可管理 颌骨坏死颌骨坏死 肾功能影响肾功能影响双磷酸盐双磷酸盐3分析与评论分析与评论双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告4.小结小结v 双膦酸盐类药物用于治疗肿瘤骨转移的重要地位是无庸置双膦酸盐类药物用于治疗肿瘤骨转移的重要地位是无庸置疑的。但与此类药物相关的某些严重不良反应会给治疗带来困疑的。但与此类药物相关的某些严重不良反应会给治疗带来困难，从而影响了其在临床使用过程中的连续性和患者对该类药难，从而影响了其在临床使用过程中的连续性和患者对该类药物的依从性。因此
32、临床医师及药师应关注双膦酸盐类药物的不物的依从性。因此临床医师及药师应关注双膦酸盐类药物的不良反应及防治策略，做好患者的药学监护及用药教育，使双膦良反应及防治策略，做好患者的药学监护及用药教育，使双膦酸盐类药物的使用更为合理、安全、有效，从而提高患者的生酸盐类药物的使用更为合理、安全、有效，从而提高患者的生活质量。活质量。双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告参考文献参考文献1 Aapro M , et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours:recommendations of an internati
33、onal expert panel J. Annals of Oncology 2008, 19: 420-432.2 Gmez Font R, Martnez Garca ML, Olmos Martnez JM. Osteochemonecrosis of the jaws due to bisphosphonate treatments J. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008, 13 (5): E318-324.3 Yanik B, Bavbek N, Yanik T,et al. The effect of alendronate, risedro
34、nate, and raloxifene on renal functions, based on the Cockcroft and Gault method, in postmenopausal women J. Ren Fail, 2007, 29 (4): 471.4 Aguiar BD, Bohn SU, Cabrera SMA, et al. Assessmentof renal toxicity and osteonecrosis of the jaws in patients receiving zoledronic acid for bone metastasis J. Ann Oncol, 2007, 18 (3): 556.5 Woo S, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic Review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws J. Ann Int Med, 2006, 144 (10): 7531.双膦酸盐不良反应文献报告双膦酸盐不良反应文献报告
