第六章-细胞因子-Cytokine课件

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1、 抗原抗原抗原抗原 免疫系统免疫系统免疫系统免疫系统 免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答 活化、分化、增殖活化、分化、增殖活化、分化、增殖活化、分化、增殖 （细胞免疫、体液免疫）细胞免疫、体液免疫）细胞免疫、体液免疫）细胞免疫、体液免疫） 免疫细胞间相互作用免疫细胞间相互作用免疫细胞间相互作用免疫细胞间相互作用 抗原性异物排除抗原性异物排除抗原性异物排除抗原性异物排除 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 （可溶性信息分子）（可溶性信息分子）（可溶性信息分子）（可溶性信息分子） 第一节第一节 细胞因子概述细胞因子概述细胞因子细胞因子( (cytokinecytokine，CKCK) )的概念：的概念

2、： 由机体多种细胞分泌的小分子蛋白由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。生物学作用。（一）细胞因子的命名单核因子（单核因子（monokinemonokine）淋巴因子（淋巴因子（lymphokinelymphokine）集落刺激因子集落刺激因子（ColonyColonystimulating stimulating factorfactor，CSFCSF）白细胞介素（白细胞介素（InterleukinInterleukin，ILIL）（二）细胞因子作用方式及特点（二）细胞因子作用方式及特点自分泌自分泌 autocrine内

3、分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比作用于比邻细胞邻细胞1.细胞因子发挥作用的三种方式细胞因子发挥作用的三种方式作用于分泌作用于分泌细胞自身细胞自身n2.细胞因子的特性细胞因子的特性n n多效性：多效性：一种细胞因子作用于多种靶细胞，一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应产生多种生物学效应n n重叠性：重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应靶细胞，产生相同或相似的生物学效应n n拮抗性：拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的一种细胞因子抑制其他细胞因子

4、的功能功能n n协同性协同性：一种细胞因子强化另一种细胞因子：一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能的功能肥大细胞胸腺细胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖多效性pleiotropyTh细胞IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞IL-4IFN- 拮抗性antagonism重叠性redundancy协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IL-4 阻断IFN- 诱导类别转化的作用BBB 第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类 根据结构和功能分类：分为六类根据结构和功能分类：分为六类白细胞介素（白细胞介素（interleukinsinterle

5、ukins，ILsILs） 干扰素干扰素(interferon(interferon，IFN)IFN) 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factortumor necrosis factor，TNFTNF） 集落刺激因子集落刺激因子(colony- stimulating (colony- stimulating factorfactor，CSF)CSF) 趋化因子（趋化因子（chemokineschemokines） 生长因子（生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。能够介导白细胞间及

6、其他细胞间相互作用的细胞因子。能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。1.IL-1 (1.IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子) ) ： 细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。存在形式：存在形式：存在形式：存在形式：IL-1IL-1IL-1IL-1和和和和IL-1IL-1IL-1IL-1。主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能： 局部低浓度局部低浓度局部低浓度局部低浓度免疫调节：

7、免疫调节：免疫调节：免疫调节： 协同刺激协同刺激协同刺激协同刺激APCAPCAPCAPC和和和和T T T T细胞活化，促进细胞活化，促进细胞活化，促进细胞活化，促进B B B B细胞增细胞增细胞增细胞增 殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。 大量产生大量产生大量产生大量产生内分泌效应：内分泌效应：内分泌效应：内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病病病病质。质。质。质。 （一）白细胞介素（一）白细胞介素 （interleukins，ILs）2.IL-2

8、(2.IL-2 (又称又称T T细胞生长因子细胞生长因子,TCGF),TCGF) ： 细胞来源：主要由细胞来源：主要由细胞来源：主要由细胞来源：主要由T T T T细胞产生。细胞产生。细胞产生。细胞产生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能： （1 1 1 1）活化）活化）活化）活化T T T T细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生； （2 2 2

9、2）刺激）刺激）刺激）刺激NKNKNKNK细胞增殖，增强细胞增殖，增强细胞增殖，增强细胞增殖，增强NKNKNKNK杀伤活性及产生杀伤活性及产生杀伤活性及产生杀伤活性及产生 细胞因子，诱导细胞因子，诱导细胞因子，诱导细胞因子，诱导LAKLAKLAKLAK细胞产生；细胞产生；细胞产生；细胞产生； （3 3 3 3）促进）促进）促进）促进B B B B细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体； （4 4 4 4）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。IL-3活化 Th1细胞NK 细胞干细胞肥大细胞B 细胞巨噬细胞分化巨噬细胞分泌免疫球蛋白

10、促进细胞毒性几及其吞噬作用刺激所有干细胞的生长3.IL-33.IL-34. IL-4 细胞来源：主要由细胞来源：主要由细胞来源：主要由细胞来源：主要由Th2Th2Th2Th2细胞、肥大细胞及嗜细胞、肥大细胞及嗜细胞、肥大细胞及嗜细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。碱性粒细胞产生。碱性粒细胞产生。碱性粒细胞产生。 主要功能：主要功能：主要功能：主要功能： （1 1 1 1）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化； （2 2 2 2）诱导）诱导）诱导）诱导IgG1 IgG1 IgG1 IgG1 和和和和IgEIgEIgEIgE产生；产生；产生；产生； （3 3

11、 3 3）促进）促进）促进）促进Th0Th0Th0Th0细胞向细胞向细胞向细胞向Th2Th2Th2Th2细胞分化；细胞分化；细胞分化；细胞分化； （4 4 4 4）抑制）抑制）抑制）抑制Th1Th1Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子； （5 5 5 5）协同）协同）协同）协同IL-3IL-3IL-3IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。 4. IL-6： 细胞来源：主要由单核巨噬细胞、细胞来源：主要由单核巨噬细胞、细胞来源：主要由单核巨噬细胞、细胞来源：主要由单核巨噬细胞、

12、 Th2Th2Th2Th2细胞、细胞、细胞、细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要功能：主要功能：主要功能：主要功能： （1 1 1 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2 2 2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTLCTLCTL活化；活化；活化；活化； （3 3 3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症）刺激肝细胞合成急性期蛋白，

13、参与炎症）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；反应；反应；反应； （4 4 4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。 5. IL-10： 细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源： 主要主要主要主要Th2Th2Th2Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。 主要功能：主要功能：主要功能：主要功能： （1 1 1 1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生； （2 2 2 2）抑制）抑制）抑制）抑制MHC -IIMHC -IIMHC

14、-IIMHC -II类分子和类分子和类分子和类分子和B-7B-7B-7B-7分子的表达；分子的表达；分子的表达；分子的表达； （3 3 3 3）抑制）抑制）抑制）抑制T T T T细胞合成细胞合成细胞合成细胞合成IL-2IL-2IL-2IL-2、IFN-IFN-IFN-IFN- 等细胞因子；等细胞因子；等细胞因子；等细胞因子； （4 4 4 4）可促进）可促进）可促进）可促进B B B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。细胞分化增殖。细胞分化增殖。 6. IL-12： 细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：主要由单核主要由单核主要由单核主要由单核- - - -巨噬细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、巨噬细

15、胞、B B B B细胞产生。细胞产生。细胞产生。细胞产生。 主要功能：主要功能：主要功能：主要功能： （1 1 1 1）激活和增强）激活和增强）激活和增强）激活和增强NKNKNKNK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-IFN-IFN-IFN- 产生；产生；产生；产生； （2 2 2 2）促进）促进）促进）促进Th0Th0Th0Th0细胞向细胞向细胞向细胞向Th1Th1Th1Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2IL-2IL-2IL-2、IFN-IFN-IFN-IFN- ； （3 3 3 3）增强）增强）增强）增强CD8CD8CD8CD

16、8+ + CTLCTLCTLCTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；细胞杀伤活性； （4 4 4 4）可协同）可协同）可协同）可协同IL-2IL-2IL-2IL-2诱生诱生诱生诱生LAKLAKLAKLAK细胞；细胞；细胞；细胞； （5 5 5 5）抑制）抑制）抑制）抑制Th0Th0Th0Th0细胞向细胞向细胞向细胞向Th2Th2Th2Th2细胞分化和细胞分化和细胞分化和细胞分化和IgEIgEIgEIgE合成。合成。合成。合成。（二）（二） 干扰素干扰素( (interferon, IFNinterferon, IFN) )： 具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。具有干扰病毒感染和复制

17、功能的细胞因子。1. 1. 1. 1. 分型分型分型分型 - - - - 根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质：I I I I型：型：型：型： IFN-IFN-IFN-IFN-、IFN-IFN-IFN-IFN- 细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源： IFN-IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IFN-IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生

18、（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； 主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，polyI-C (polyI-C (人工合成双股人工合成双股人工合成双股人工合成双股RNA)RNA)。 IIII型型型型: IFN-: IFN- 主要主要主要主要细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：活化的活化的活化的活化的Th1Th1细胞、细胞、细胞、细胞、 CD8CD8+ CTL CTL和和和和NKNK 细胞；细胞；细胞；细胞； 主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。 2.

19、2. 主要生物学活性：主要生物学活性： I I 型干扰素：型干扰素： （1 1 1 1）抗病毒和抗肿瘤：）抗病毒和抗肿瘤：）抗病毒和抗肿瘤：）抗病毒和抗肿瘤： A. A. A. A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； B. B. B. B. 增强增强增强增强NKNKNKNK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； C. C. C. C. 促进促进促进促进MHC-IM

20、HC-IMHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTLCTLCTL对病毒感染对病毒感染对病毒感染对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2 2 2 2）免疫调节：）免疫调节：）免疫调节：）免疫调节： 与与与与IIIIIIII型干扰素类似。型干扰素类似。型干扰素类似。型干扰素类似。IIII型干扰素：型干扰素： （1 1 1 1）免疫调节作用）免疫调节作用）免疫调节作用）免疫调节作用( ( ( (主要主要主要主要) ) ) )： a. a. a. a. 活化巨噬细胞；活

21、化巨噬细胞；活化巨噬细胞；活化巨噬细胞； b. b. b. b. 促进促进促进促进APC(s)APC(s)APC(s)APC(s)表达表达表达表达MHC-IIMHC-IIMHC-IIMHC-II类分子，提高抗类分子，提高抗类分子，提高抗类分子，提高抗原递呈能力；原递呈能力；原递呈能力；原递呈能力； c. c. c. c. 促进促进促进促进MHC-IMHC-IMHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，增强NKNKNKNK细胞和细胞和细胞和细胞和CTLCTLCTLCTL细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性； d. d. d. d. 促

22、进促进促进促进B B B B细胞分化、增殖；细胞分化、增殖；细胞分化、增殖；细胞分化、增殖； e. e. e. e. 抑制抑制抑制抑制Th2Th2Th2Th2细胞分化及细胞因子合成。细胞分化及细胞因子合成。细胞分化及细胞因子合成。细胞分化及细胞因子合成。 （2 2 2 2）抗病毒和抗肿瘤作用）抗病毒和抗肿瘤作用）抗病毒和抗肿瘤作用）抗病毒和抗肿瘤作用( ( ( (与与与与I I I I型干扰素类似型干扰素类似型干扰素类似型干扰素类似) ) ) )。（三）肿瘤坏死因子（三）肿瘤坏死因子（三）肿瘤坏死因子（三）肿瘤坏死因子( ( ( (tumor necrosis factortumor necr

23、osis factortumor necrosis factortumor necrosis factor，TNFTNFTNFTNF) ) ) )：能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子, ,包括包括包括包括TNFTNF , , TNFTNF (lymphotoxin- , LT- (lymphotoxin- , LT- ）1 1TNF-TNF- 组成及分子量组成及分子量组成及分子量组成及分子量: : 同源三聚体同源三聚体同源三聚体同源三聚体, 51 KD , 51 KD 。 细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来

24、源： 单核巨噬细胞（主要）；单核巨噬细胞（主要）；单核巨噬细胞（主要）；单核巨噬细胞（主要）； T T细胞、细胞、细胞、细胞、NKNK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。 主要功能主要功能主要功能主要功能： 低浓度低浓度低浓度低浓度低浓度低浓度 - - - - - - 自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应 （1 1 1 1 1 1） 诱导炎症反应：诱导炎症反应：诱导炎症反应：诱导炎症反应：诱导炎症反应：诱导炎症反应： a. a. a. a. a. a. 使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达使血管

25、内皮细胞表达使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达ICAM-1ICAM-1ICAM-1ICAM-1ICAM-1ICAM-1，促白细胞，促白细胞，促白细胞，促白细胞，促白细胞，促白细胞 聚集于炎症局部；聚集于炎症局部；聚集于炎症局部；聚集于炎症局部；聚集于炎症局部；聚集于炎症局部； b. b. b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子子子子子子( ( ( ( ( (如如如如如如IL-1IL-1IL-1IL-1

26、IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-8IL-8IL-8IL-8IL-8IL-8、TNF-TNF-TNF-TNF-TNF-TNF-等等等等等等) ) ) ) ) )，导，导，导，导，导，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 （2 2 2 2 2 2） 促进促进促进促进促进促进MHC-IMHC-IMHC-IMHC-IMHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，

27、增强类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTLCTLCTLCTLCTL对靶细对靶细对靶细对靶细对靶细对靶细 胞胞胞胞胞胞( ( ( ( ( (如病毒感染细胞如病毒感染细胞如病毒感染细胞如病毒感染细胞如病毒感染细胞如病毒感染细胞) ) ) ) ) )的杀伤。的杀伤。的杀伤。的杀伤。的杀伤。的杀伤。 （3 3 3 3 3 3） 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血 坏死。坏死。坏死。坏死。坏死。坏死。

28、高浓度高浓度高浓度高浓度- - - - 内分泌效应内分泌效应内分泌效应内分泌效应 （1 1 1 1 1 1）引起发热；）引起发热；）引起发热；）引起发热；）引起发热；）引起发热； （2 2 2 2 2 2）协同）协同）协同）协同）协同）协同IL-1IL-1IL-1IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6IL-6IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白； （3 3 3 3 3 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分

29、裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂； （4 4 4 4 4 4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质； （5 5 5 5 5 5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。 2. TNF- 又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxinlymphotox

30、inlymphotoxin，LTLTLTLT）与）与）与）与TNF-TNF-TNF-TNF-的氨的氨的氨的氨基酸序列为基酸序列为基酸序列为基酸序列为28%28%28%28%同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。 细胞来源：激活的细胞来源：激活的细胞来源：激活的细胞来源：激活的T T T T细胞。细胞。细胞。细胞。 生物学功能：生物学功能：生物学功能：生物学功能： 与与与与TNF-TNF-相似，在局部发挥效应。相似，在局部发挥效应。相似，在局部发挥效应。相似，在局部发挥效应。 与细胞表面与细胞表面与细胞表面与细胞表面LT-LT-形

31、成复合物，发挥作用。形成复合物，发挥作用。形成复合物，发挥作用。形成复合物，发挥作用。 （四）四） 集落刺激因子集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF)： 概念：概念：概念：概念：能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。应细胞集落的细胞因子。应细胞集落

32、的细胞因子。应细胞集落的细胞因子。 包括：包括：包括：包括： SCFSCF、Flt3LFlt3L、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF、M-CSFM-CSF、 EPOEPO、TPOTPO、IL-3IL-3（multi-CSF)multi-CSF)、IL-7IL-7等等等等。1. 1. 干细胞因子干细胞因子干细胞因子干细胞因子 （stem cell factorstem cell factor， SCFSCF，又称，又称，又称，又称c-Kitc-Kit配体）配体）配体）配体） 存在形式：跨膜型、分泌型存在形式：跨膜型、分泌型存在形式：跨膜型、分泌型存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：骨

33、髓基质细胞细胞来源：骨髓基质细胞细胞来源：骨髓基质细胞细胞来源：骨髓基质细胞 生物学功能：生物学功能：生物学功能：生物学功能： A. A. 刺激多能造血干细胞发育；刺激多能造血干细胞发育；刺激多能造血干细胞发育；刺激多能造血干细胞发育； B. B. 刺激肥大细胞增殖。刺激肥大细胞增殖。刺激肥大细胞增殖。刺激肥大细胞增殖。2. Flt32. Flt3配体（配体（配体（配体（Flt3 ligandFlt3 ligand，FLFL） 存在形式：跨膜型、分泌型存在形式：跨膜型、分泌型存在形式：跨膜型、分泌型存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：基质细胞。细胞来源：基质细胞。细胞来源：基质细胞。细胞来源：

34、基质细胞。 生物学功能：生物学功能：生物学功能：生物学功能： 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。刺激原始造血干细胞的增殖和分化。刺激原始造血干细胞的增殖和分化。刺激原始造血干细胞的增殖和分化。3. 3. 粒细胞粒细胞粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(GM-CSF) 细胞来源：活化的细胞来源：活化的细胞来源：活化的细胞来源：活化的T T细胞、单核细胞、单核细胞、单核细胞、单核- -巨噬细胞、内皮巨噬细胞、内皮巨噬细胞、内皮巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。细胞、成纤维细胞等。细胞、成纤维细胞等。细胞、成纤维细胞等。

35、 生物学功能：生物学功能：生物学功能：生物学功能： A. A. 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； B. B. 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4. 4. 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(G-CSF) 细胞来源：活化的细胞来源：活化的细胞来源：活化的细胞来源：活化的T T细胞、单核细胞、单核细胞、单核细胞、单核- -巨噬

36、细胞、内皮细巨噬细胞、内皮细巨噬细胞、内皮细巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞等。胞、成纤维细胞等。胞、成纤维细胞等。胞、成纤维细胞等。 生物学功能：生物学功能：生物学功能：生物学功能： A. A. 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； B. B. 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时 间。间。间。间。 5. 5. 巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（巨

37、噬细胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF） 细胞来源：单核细胞来源：单核细胞来源：单核细胞来源：单核- -巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细 胞、内皮细胞、胞、内皮细胞、胞、内皮细胞、胞、内皮细胞、 上皮细胞等。上皮细胞等。上皮细胞等。上皮细胞等。 生物学功能：生物学功能：生物学功能：生物学功能： A. A. 刺激单核刺激单核刺激单核刺激单核- -巨噬细胞增殖分化；巨噬细胞增殖分化；巨噬细胞增殖分化；巨噬细胞增殖分化； B. B. 延长单核延长单核延长单核延长单核- -巨噬细胞存活时间，增强其功能。巨噬细胞存活时间，

38、增强其功能。巨噬细胞存活时间，增强其功能。巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 6. 红细胞生成素（红细胞生成素（红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin, EPOerythropoietin, EPO） 细胞来源：肾小管周围间质细胞。细胞来源：肾小管周围间质细胞。细胞来源：肾小管周围间质细胞。细胞来源：肾小管周围间质细胞。 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7. 7. 血小板生成素血小板生成素血小板生成素血小板生成素 (thro

39、mbopoietin, TPO)(thrombopoietin, TPO) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。（五）（五） 趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokineschemokines） 概念：概念：具有趋化作用的细胞因子具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免能吸引免疫细胞到免疫应答局部疫应答局部,参

40、与免疫调节和免疫病理反应。参与免疫调节和免疫病理反应。 按照半胱氨酸的位置、排列方式和数量，分按照半胱氨酸的位置、排列方式和数量，分为四个亚家族为四个亚家族： CCCC、 CXCCXC、C C 和和CXCX3 3C C 绝大多数绝大多数CK有有4个保守的半胱氨酸（个保守的半胱氨酸（Cys），），根据前两个根据前两个Cys的相对位置不同，的相对位置不同，可以分为可以分为CXC（ ） 、CC（ ） 、C（ ） 和和CX3C（ ） 趋化因子。趋化因子。 (C为半胱氨酸；为半胱氨酸；X为任意氨基酸）为任意氨基酸）趋化因子结构和分类趋化因子结构和分类1.CC1.CC趋化性细胞因子趋化性细胞因子（亚族）亚

41、族）氨基端的两个半胱氨酸相邻。氨基端的两个半胱氨酸相邻。 MCP-1(MCP-1(单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1)-1)为主要代为主要代表表。 细胞来源：活化的细胞来源：活化的T T细胞。细胞。 主要功能：趋化并活化单个核细胞（单主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和核细胞和T T细胞）细胞）。2. CXC2. CXC趋化性细胞因子趋化性细胞因子（亚族）：亚族）： 氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开，即半胱氨酸其他氨基酸半胱氨酸。分开，即半胱氨酸其他氨基酸半胱氨酸。 白细胞介素白细胞介素- -（IL-8IL-8）- - 为主要代表。为主要代表

42、。 细胞来源：细胞来源： 活化的单核活化的单核- -巨噬细胞、内皮巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。细胞、成纤维细胞和巨核细胞。 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。 3. C3. C趋化性细胞因子趋化性细胞因子(亚族亚族)- )- 氨基端只氨基端只含有一个半胱氨酸含有一个半胱氨酸。 成员：成员：lymphotactin-lymphotactin-和和lymphotactin-lymphotactin-。 主要功能：趋化淋巴细胞。主要功能：趋化淋巴细胞。 4. 4. CXCX3 3C C趋化性细胞因子趋化性细胞因子（亚族）亚族）-氨基氨基端两

43、个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，即半胱端两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，即半胱氨酸个其他氨基酸半胱氨酸。氨酸个其他氨基酸半胱氨酸。 成员：成员：Fractalkine。 主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。 （六）（六） 生长因子（生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF）n n具有刺激细胞生长作用的细胞因子。具有刺激细胞生长作用的细胞因子。具有刺激细胞生长作用的细胞因子。具有刺激细胞生长作用的细胞因子。 包括包括包括包括： TGF-(transforming growth factor-TGF-(transforming growth

44、 factor-， 转化生长因子转化生长因子转化生长因子转化生长因子-)-)； EGF(epithelial growth factorEGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子) )； FGF(fibroblast growth factorFGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子) )； NGF(nerve growth factorNGF(nerve growth factor， 神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子)

45、)； PDGF(platelet-derived growth factorPDGF(platelet-derived growth factor， 血小板衍生的生长因子血小板衍生的生长因子血小板衍生的生长因子血小板衍生的生长因子) )； VEGF(vascular endothelial cell growth factorVEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子) )等等等等。 TGF-TGF- （TGF-TGF- 1 1、 TGF-TGF- 2 2和和和和T

46、GF-TGF- 3 3）：）：）：）： 细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：T T T T、B B B B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。 生物学功能（免疫抑制调节剂）：生物学功能（免疫抑制调节剂）：生物学功能（免疫抑制调节剂）：生物学功能（免疫抑制调节剂）：n n抑制抑制抑制抑制T T T T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生；n n抑制抑制抑制抑制B B B B细胞增殖和细胞增殖和细胞增殖和细胞增殖和T T T T细胞依赖性多克隆抗体的产生；细胞依赖性多

47、克隆抗体的产生；细胞依赖性多克隆抗体的产生；细胞依赖性多克隆抗体的产生；n n抑制抑制抑制抑制NKNKNKNK细胞活化和细胞活化和细胞活化和细胞活化和IL-2IL-2IL-2IL-2的的的的LAKLAKLAKLAK细胞诱导作用；细胞诱导作用；细胞诱导作用；细胞诱导作用；n n抑制抑制抑制抑制MMMM活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生；n n抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促

48、成纤维细胞增殖，加速伤口愈合肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；n n某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌TGF-TGF-TGF-TGF- ，可逃避免疫应答，可逃避免疫应答，可逃避免疫应答，可逃避免疫应答。第三节第三节 细胞因子的受体细胞因子的受体细胞因子通过结合细胞表面的细胞因子细胞因子通过结合细胞表面的细胞因子受体而发挥生物学作用。受体而发挥生物学作用。细胞因子与其受体结合后启动复杂的细细胞因子与其受体结合后启动复杂的细胞内分子间的相互作用，最终引起细胞基因胞内分子间的相

49、互作用，最终引起细胞基因转录的变化，这一过程称为细胞的信号转导。转录的变化，这一过程称为细胞的信号转导。 细胞因子受体为跨膜糖蛋白细胞因子受体为跨膜糖蛋白： 膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）； 跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）； 胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区）。细胞因子受体家族细胞因子受体家族细胞因子受体细胞因子受体根据其结构和信号转导途径，根据其结构和信号转导途径，分为分为：型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族肿瘤坏死因子受体超家族肿瘤坏死因子受体超家族趋化因子受体家族趋化因子受体家族 1.1.型细胞因子受

50、体家族型细胞因子受体家族( (造血因子受体家族造血因子受体家族) )： 结构特点：膜外区近氨基端有二个保守的结构特点：膜外区近氨基端有二个保守的半半胱氨酸残基胱氨酸残基（C C），其羧基端），其羧基端 存在存在Trp-Ser-X-Trp-SerTrp-Ser-X-Trp-Ser（色氨酸丝（色氨酸丝氨酸任意氨基酸色氨酸丝氨氨酸任意氨基酸色氨酸丝氨酸，酸，WSXWSWSXWS，X X代表任一氨基酸）残代表任一氨基酸）残基序列。基序列。 成员包括：成员包括：IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5IL-5、 IL-6 IL-6 、IL-7IL-7、IL-9IL-9、IL-11I

51、L-11、IL-13IL-13、IL-15IL-15、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF的受体等。的受体等。2.2.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族( (干扰素受体家族干扰素受体家族):): 结构特点：膜外区近氨基端含有四个保守半结构特点：膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基。胱氨酸残基。 成员包括：成员包括： I I 型、型、IIII型型IFNIFN和和IL-10IL-10的受体的受体 。3.3.肿瘤坏死因子受体超家族肿瘤坏死因子受体超家族 ( (TNFRF，TNF/NGFTNF/NGF受体家族受体家族) )： 结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。结构特点：膜外区富含半胱氨酸

52、基序。 成员包括：成员包括：TNFTNF受体、受体、NGFNGF受体、受体、FasFas蛋白蛋白及及CD40CD40分子。分子。I型膜蛋白；型膜蛋白； 富含半胱氨酸的重富含半胱氨酸的重复性功能区复性功能区； 以同源以同源3聚体形式聚体形式发挥受发挥受 体功能；体功能； 部分成员膜内区含部分成员膜内区含有死亡功能区有死亡功能区。FasFas：表达广泛，与活化表达广泛，与活化表达广泛，与活化表达广泛，与活化T T T T细胞产生的细胞产生的细胞产生的细胞产生的FasLFasLFasLFasL结合，诱导靶细胞凋亡及活化结合，诱导靶细胞凋亡及活化结合，诱导靶细胞凋亡及活化结合，诱导靶细胞凋亡及活化T

53、T T T细胞的细胞的细胞的细胞的AICDAICDAICDAICD。CD40CD40：B B B B细胞组成性表达，与活化细胞组成性表达，与活化细胞组成性表达，与活化细胞组成性表达，与活化T T T T细胞细胞细胞细胞产生的产生的产生的产生的CD40LCD40LCD40LCD40L相互作用，促进相互作用，促进相互作用，促进相互作用，促进B B B B细胞活化。细胞活化。细胞活化。细胞活化。4.4.趋化因子受体家族趋化因子受体家族(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族):):是是是是G G G G蛋白偶联受体，蛋白偶联受体，蛋白偶联受体，蛋白偶联受体，为为为为7 7次跨膜的次跨膜的次跨膜的次跨

54、膜的G G蛋白，和相应配蛋白，和相应配蛋白，和相应配蛋白，和相应配体结合后经耦联体结合后经耦联体结合后经耦联体结合后经耦联GTPGTP结合蛋白而发挥生物学效应。在结合蛋白而发挥生物学效应。在结合蛋白而发挥生物学效应。在结合蛋白而发挥生物学效应。在病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。结构特点：含有结构特点：含有7 7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 ( ( - -螺旋结构螺旋结构) )，胞质区与，胞质区与G G蛋白蛋白( (结合结合GTPGTP的蛋白的蛋白) )结合，将信结合，

55、将信号转导入细胞内部。号转导入细胞内部。 成员包括：成员包括：CXCR - CXCR - 结合结合CXCCXC型趋化因子（如型趋化因子（如IL- 8IL- 8）CCR - CCR - 结合结合CCCC型趋化因子（如型趋化因子（如MCP-1MCP-1）。）。COOH IL-8R（ CXC-RCXC-R）COOHPMCXCR4和CCR5是HIV感染的共受体(Co receptors)CCR5缺失突变与缺失突变与M病毒感染病毒感染多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位 I I型细胞因子受体家族多属于多亚型细胞因子受体家族多属于多亚单位受体，其中一种是细胞因子结合单位受体，其中一种是细胞因子结合亚单位，

56、另一种是信号转导亚单位。亚单位，另一种是信号转导亚单位。多种多种型细胞因子受体有共用的相同型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。的信号传递亚单位。共同信号链共同信号链( (或共同亚单位或共同亚单位):): 指不同细胞因子受体共用的一条相同指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。的与信号转导有关的肽链。 目前发现有三种共同亚单位：目前发现有三种共同亚单位： 链（链（cc）：）：IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-7IL-7、IL- 9IL- 9、IL-15IL-15的受体共有；的受体共有； 链：链：IL-3IL-3、IL-5IL-5、GM-CSFGM-CSF的受体共有

57、的受体共有； gp130gp130：IL-6IL-6、IL-12IL-12的受体共有的受体共有。 gp130 gp130IL-6RIL-11RIL-6 IL-6 与与 IL-11 IL-11 受受 体体 GM-CSF 受体超家族受体超家族 链链GM-CSFR IL-5RIL-3R 链链 链链IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R-链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体共用的链可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体：游离形式的受体：游离形式的受体 存在存在存在存在: : : :血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。目前知道的有：目前知

58、道的有：目前知道的有：目前知道的有：sIL-1sIL-1sIL-1sIL-1、sIL-2sIL-2sIL-2sIL-2、sIL-4sIL-4sIL-4sIL-4、 sIL-5sIL-5sIL-5sIL-5、 sIL-6sIL-6sIL-6sIL-6、sIL-7sIL-7sIL-7sIL-7、sIL-8sIL-8sIL-8sIL-8、sG-CSFsG-CSFsG-CSFsG-CSF、sGM-CSFsGM-CSFsGM-CSFsGM-CSF、 sIFN-sIFN-sIFN-sIFN-、sTNFsTNFsTNFsTNF受体等。受体等。受体等。受体等。 可能作用可能作用可能作用可能作用 ： A. A.

59、 与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。作用。作用。作用。 B. B. 与细胞因子结合与细胞因子结合与细胞因子结合与细胞因子结合, , 转运至机体相关部位，增加局转运至机体相关部位，增加局转运至机体相关部位，增加局转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。. .检测某些可溶性细胞因子受体的水平有助于某检测某些可溶性细胞因子受体的水平有助于某检

60、测某些可溶性细胞因子受体的水平有助于某检测某些可溶性细胞因子受体的水平有助于某些疾病的诊断即病程的发展和转归的监测。些疾病的诊断即病程的发展和转归的监测。些疾病的诊断即病程的发展和转归的监测。些疾病的诊断即病程的发展和转归的监测。细胞因子受体拮抗剂n n一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）是一种由单核巨噬细胞产生的多肽，可以结合IL-1受体，从而抑制IL-1、 IL-1 的生物学活性。n n有些病毒产生细胞因子结合蛋白也是细胞因子的拮抗剂，如痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白可抑制或消除TNF和IL-1的致炎症作用。细胞因子受体的信号转导细胞因子受体的信号转

61、导 JAKs- STATsJAKs- STATs途径：途径：途径：途径： JAKsJAKs（Janus kinases or Just another kinasesJanus kinases or Just another kinases）：）：）：）： 属于非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。属于非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。属于非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。属于非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。 STATsSTATs（信号转导和转录活化因子，（信号转导和转录活化因子，（信号转导和转录活化因子，（信号转导和转录活化因子， signal transducers and activations of trans

62、cription):signal transducers and activations of transcription): 是一种是一种是一种是一种DNADNA结合蛋白。结合蛋白。结合蛋白。结合蛋白。补充补充 信号转导过程：信号转导过程： 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 结合受体（二聚化或三聚化结合受体（二聚化或三聚化结合受体（二聚化或三聚化结合受体（二聚化或三聚化 ） JAKsJAKs激活激活激活激活 受体胞浆区酪氨酸残基磷酸化受体胞浆区酪氨酸残基磷酸化受体胞浆区酪氨酸残基磷酸化受体胞浆区酪氨酸残基磷酸化 与与与与STATsSTATs（SH2SH2区）结合区）结合区）结合区）结合 蛋白

63、酪氨酸激酶活化蛋白酪氨酸激酶活化蛋白酪氨酸激酶活化蛋白酪氨酸激酶活化 STATsSTATs（形成二聚体）离开受体，入核（形成二聚体）离开受体，入核（形成二聚体）离开受体，入核（形成二聚体）离开受体，入核 调节调节调节调节靶基因的表达靶基因的表达靶基因的表达靶基因的表达 。补充补充第四节细胞因子的生物学活性第四节细胞因子的生物学活性（一）抗细菌作用（二）抗病毒作用（三）调节特异性免疫应答 （四）刺激造血 （五）促进血管生成（一）抗细菌作用（一）抗细菌作用细菌细菌细菌细菌巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞 IL-1IL-1、TNFTNF、 IL-6IL-6、 IL-8IL-8和和和和IL-12IL-

64、12CD54CD62E血管内皮IL-8IL-1 IL-6 TNF-IFN- TNF-IFN-T细胞单核细胞中性粒细胞巨噬细胞血液组织细胞因子在炎症反应中的作用细胞因子在炎症反应中的作用IL-1 TNF-（二）抗病毒作用（二）抗病毒作用病毒病毒病毒病毒机体细胞机体细胞机体细胞机体细胞 IFN-IFN-，IFN-IFN-IFN- 的的 抗抗 病病 毒毒 作作 用用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN- IFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 未活化ICE活化ICE ICE底物P34cdc2（凋亡）TCRCTLCTL的细胞毒作用机制的细胞毒作用

65、机制穿孔素粒酶CTL靶细胞TNF基因TNF受体IL-2T细胞NK细胞靶细胞IFN-（三）调节特异性免疫应答（三）调节特异性免疫应答n n主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。IL-2,IL-15IL-2,IL-15T T细胞；细胞；细胞；细胞；IL-4,IL-6,IL-13 IL-4,IL-6,IL-13 B B细胞；细胞；细胞；细胞； IFN- IFN- 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞参与免疫应答与免疫调节参与免疫应答与免疫调节 免疫应答识别（感应）阶段免疫应答识别（感应）阶段IFN刺激刺激APC MHC-II的表达的表达IL-1辅助辅助T细胞活化细胞活

66、化IL-10抑制抗原递呈抑制抗原递呈 免疫应答细胞扩增阶段免疫应答细胞扩增阶段IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等促进等促进T、B 细胞的增殖与分化细胞的增殖与分化TGF- b 抑制淋巴细胞增殖抑制淋巴细胞增殖IFN- 免疫生物学效应免疫生物学效应活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞促进：促进： MHC-IIMHC-II表达，表达，抗微生物活性，抗微生物活性，抗肿瘤活性抗肿瘤活性TNF-TNF- 合成，合成，FcFc 表达表达巨噬巨噬细胞细胞B B 细胞细胞病毒感染细胞病毒感染细胞T T 细胞细胞促进：促进： IL-2IL-2产生产生 IL-2RIL-2R表达表达增强增强IVIV型超敏反

67、应型超敏反应移植物排斥反应移植物排斥反应细胞毒性细胞毒性IFN- 促进：促进：IgG3和和IgG2a的的产生产生抑制抑制CD23表达表达IgE产生产生促进：促进：活化活化杀伤杀伤NKNK细胞细胞抑制抑制病毒复制、扩增病毒复制、扩增TDTH抗原肽靶组织细胞因子（IL-2、TNF、IFN-）TDTHTDTH的效应作用机制的效应作用机制活化巨噬细胞（四）刺激造血（四）刺激造血 n n由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞的生成方面起重要作用（五）促进血管生成（五）促进血管生成一些细胞因子的主要生物学作用一些细胞因子的主要生物学作用 IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5

68、IL-6 IFN-促进细胞增殖 + + + + + + 趋化因子作用 + 增强细胞杀伤活性+ + 诱生细胞因子 + +诱生细胞因子受体+ + + + +诱生MHC分子 + + +诱导Ig转类 + + + 第四节第四节 细胞因子在临床上的应用细胞因子在临床上的应用 一一. . 细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的发生 1. 1. 1. 1. 参与感染引起的炎症反应参与感染引起的炎症反应参与感染引起的炎症反应参与感染引起的炎症反应 如如如如: TNF-: TNF-: TNF-: TNF-、IL-1IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-8 IL-8 IL-8 IL-8 等

69、细胞子。等细胞子。等细胞子。等细胞子。 2. 2. 2. 2. 促进肿瘤细胞生长和转移促进肿瘤细胞生长和转移促进肿瘤细胞生长和转移促进肿瘤细胞生长和转移 如：如：如：如：TGF-TGF-TGF-TGF-、IL-10 IL-10 IL-10 IL-10 、IL-6IL-6IL-6IL-6等细胞因子等细胞因子等细胞因子等细胞因子。 3. 3. 3. 3. 介导移植排斥反应介导移植排斥反应介导移植排斥反应介导移植排斥反应 如：如：如：如：IL-2IL-2IL-2IL-2、IFN-IFN-IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子等细胞因子等细胞因子。 4. 4. 4. 4. 介导免疫性疾病介导免疫性疾病介

70、导免疫性疾病介导免疫性疾病 (1) (1) (1) (1) 免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷 如：如：如：如：IL-2IL-2IL-2IL-2受体受体受体受体链基因链基因链基因链基因(X(X(X(X染色体染色体染色体染色体) ) ) )突变突变突变突变 IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-4IL-4IL-4IL-4、IL-7IL-7IL-7IL-7、IL-9IL-9IL-9IL-9及及及及IL-15IL-15IL-15IL-15等细胞因子功能等细胞因子功能等细胞因子功能等细胞因子功能障碍。障碍。障碍。障碍。 (2) (2) (2) (2) 超敏反应超敏反应超敏反应超敏反应 如：如：如：如：

71、IL-4IL-4IL-4IL-4、 IFN-IFN-IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子等细胞因子等细胞因子。 (3) (3) (3) (3) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病 如：如：如：如：IFN-IFN-IFN-IFN-、IL-2IL-2IL-2IL-2等细胞因子等细胞因子等细胞因子等细胞因子。二二. . 细胞因子与疾病的诊断及治疗细胞因子与疾病的诊断及治疗（一）细胞因子检测方法（一）细胞因子检测方法 1. 1. 1. 1. 生物学检测法：生物学检测法：生物学检测法：生物学检测法： 根据某种生物学活性检测细胞因子的有无及根据某种生物学活性检测细胞因子的有无及根据某

72、种生物学活性检测细胞因子的有无及根据某种生物学活性检测细胞因子的有无及水平，如依赖细胞株法。水平，如依赖细胞株法。水平，如依赖细胞株法。水平，如依赖细胞株法。 优点：敏感性高，具有生物学活性；优点：敏感性高，具有生物学活性；优点：敏感性高，具有生物学活性；优点：敏感性高，具有生物学活性； 难点：需要细胞培养条件难点：需要细胞培养条件难点：需要细胞培养条件难点：需要细胞培养条件。2. 2. 2. 2. 免疫学检测法：免疫学检测法：免疫学检测法：免疫学检测法： 用抗细胞因子的单克隆抗体进行测定，如用抗细胞因子的单克隆抗体进行测定，如用抗细胞因子的单克隆抗体进行测定，如用抗细胞因子的单克隆抗体进行测

73、定，如ELISAELISAELISAELISA法。法。法。法。 优点：易标准化；可同时检测大量样品；优点：易标准化；可同时检测大量样品；优点：易标准化；可同时检测大量样品；优点：易标准化；可同时检测大量样品； 缺点：不能确定其生物学活性。缺点：不能确定其生物学活性。缺点：不能确定其生物学活性。缺点：不能确定其生物学活性。3. 3. 3. 3. 核酸分析技术：核酸分析技术：核酸分析技术：核酸分析技术： 主要检测细胞因子的主要检测细胞因子的主要检测细胞因子的主要检测细胞因子的mRNAmRNAmRNAmRNA表达水平，如表达水平，如表达水平，如表达水平，如 northernnorthernnorth

74、ernnorthern印迹，印迹，印迹，印迹，PCRPCRPCRPCR法等。法等。法等。法等。 优点：可在优点：可在优点：可在优点：可在DNADNADNADNA转录水平进行细胞因子定量。转录水平进行细胞因子定量。转录水平进行细胞因子定量。转录水平进行细胞因子定量。 难点：需要一定的仪器设备。难点：需要一定的仪器设备。难点：需要一定的仪器设备。难点：需要一定的仪器设备。（二）（二） 诊断诊断 - - 缺少特异性缺少特异性 IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-4IL-4IL-4IL-4、IL-5IL-5IL-5IL-5、IFN-IFN-IFN-IFN-等缺失等缺失等缺失等缺失 - T- T-

75、T- T细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷； TNF-TNF-TNF-TNF-（血清（血清（血清（血清） - - 类风湿关节炎、感染性休克等类风湿关节炎、感染性休克等类风湿关节炎、感染性休克等类风湿关节炎、感染性休克等； IL-1IL-1、IL-6IL-6及及及及TNF-TNF-（关节囊滑液）（关节囊滑液）（关节囊滑液）（关节囊滑液） - - 类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎； IL-1IL-1（血清）（血清）（血清）（血清） - - 慢性血清病、免疫复合物肾病等慢性血清病、免疫复合物肾病等慢性血清病、免疫复合物肾病等慢性血清病、免疫复合物

76、肾病等； sIL-2RsIL-2R（血清）（血清）（血清）（血清） - - 白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、 AIDSAIDS、移植排斥反应等。、移植排斥反应等。、移植排斥反应等。、移植排斥反应等。 （三）（三） 治疗治疗 治疗方式：治疗方式：治疗方式：治疗方式：A. A. A. A. 细胞因子补充疗法细胞因子补充疗法细胞因子补充疗法细胞因子补充疗法 B. B. B. B. 细胞因子阻断疗法细胞因子阻断疗法细胞因子阻断疗法细胞因子阻断疗法 （1 1）治疗炎症反应）治疗炎症反应 IFN-IFN-IFN-IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等：疱疹性角膜

77、炎、乙型肝炎等：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10IL-10IL-10IL-10：类风湿性关节炎：类风湿性关节炎：类风湿性关节炎：类风湿性关节炎。 （2 2）治疗恶性肿瘤）治疗恶性肿瘤 IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤肾细胞癌、黑色素瘤肾细胞癌、黑色素瘤肾细胞癌、黑色素瘤； IL-1IL-1IL-1IL-18 8 8 8、IL-10IL-10IL-10IL-10、IL-12IL-12IL-12IL-12、G-CSFG-CSFG-CSFG-CSF、IFN-IFN-IFN-IFN-、 IFN-IFN-IFN-IFN-、TNF-TNF-TNF

78、-TNF-等等等等( ( ( (转基因转基因转基因转基因) ) ) )：多种多种多种多种肿瘤。肿瘤。肿瘤。肿瘤。抗肿瘤效应机制抗肿瘤效应机制l l 促促促促MHC-IMHC-IMHC-IMHC-I、IIIIIIII类分子表达，增强肿瘤细胞免疫原性；类分子表达，增强肿瘤细胞免疫原性；类分子表达，增强肿瘤细胞免疫原性；类分子表达，增强肿瘤细胞免疫原性；l l 增强增强增强增强CTLCTLCTLCTL和和和和LAKLAKLAKLAK细胞活性；细胞活性；细胞活性；细胞活性；l l 增强以巨噬细胞为主的非特异性细胞免疫功能；增强以巨噬细胞为主的非特异性细胞免疫功能；增强以巨噬细胞为主的非特异性细胞免疫功

79、能；增强以巨噬细胞为主的非特异性细胞免疫功能；l l 促细胞因子分泌。促细胞因子分泌。促细胞因子分泌。促细胞因子分泌。 （3 3）治疗自身免疫性疾病）治疗自身免疫性疾病 IFN- IFN- 多发性硬化症多发性硬化症多发性硬化症多发性硬化症（MSMS） IFN-IFN-、IL-1IL-1的抑制剂的抑制剂的抑制剂的抑制剂 类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA(RA） 和和和和TNF-TNF-的的的的McAb McAb 抗抗抗抗IL-6 McAb SLEIL-6 McAb SLE。可溶性可溶性TNF 受体治疗类风湿关节炎受体治疗类风湿关节炎 抗抗TNF 抗体治疗肠道自身免疫

80、炎症抗体治疗肠道自身免疫炎症 （4 4）治疗移植排斥）治疗移植排斥 IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-3IL-3IL-3IL-3、IL-6IL-6IL-6IL-6、GM-CSFGM-CSFGM-CSFGM-CSF等：骨髓移植等：骨髓移植等：骨髓移植等：骨髓移植； 抗抗抗抗IL-2IL-2IL-2IL-2受体受体受体受体链链链链McAb McAb McAb McAb ：移植排斥：移植排斥：移植排斥：移植排斥 。 （5 5）治疗造血系统疾病）治疗造血系统疾病 CSFs CSFs CSFs CSFs ：造血功能异常；造血功能异常；造血功能异常；造血功能异常； EPO EPO EPO EPO ：

81、 肾性贫血；肾性贫血；肾性贫血；肾性贫血； M-CSFM-CSFM-CSFM-CSF：白细胞减少：白细胞减少：白细胞减少：白细胞减少。细胞因子抑制剂细胞因子抑制剂 用于治疗炎症，自身免用于治疗炎症，自身免疫病，移植排斥，休克疫病，移植排斥，休克细胞因子的基因治疗细胞因子的基因治疗制剂类型：制剂类型：制剂类型：制剂类型： 裸裸裸裸DNADNA重组及包裹质粒重组及包裹质粒重组及包裹质粒重组及包裹质粒； 导入细胞导入细胞导入细胞导入细胞癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞。应用范围应用范围应用范围应用范围： 1. 1. 抗肿

82、瘤抗肿瘤抗肿瘤抗肿瘤； 2. 2. 抗病毒感染抗病毒感染抗病毒感染抗病毒感染； 3. 3. 治疗自身免疫病治疗自身免疫病治疗自身免疫病治疗自身免疫病。 部分用于临床的细胞因子部分用于临床的细胞因子 及其抑制剂及其抑制剂 EPO:EPO:EPO:EPO:恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤或或或或化化化化疗疗疗疗导导导导致致致致的的的的贫贫贫贫血血血血、慢慢慢慢性性性性肾肾肾肾功功功功衰衰衰衰竭竭竭竭 导导导导致的贫血、失血后贫血。致的贫血、失血后贫血。致的贫血、失血后贫血。致的贫血、失血后贫血。 G-CSF:G-CSF:G-CSF:G-CSF:化化化化疗疗疗疗导导导导致致致致的的的的粒粒粒粒细细细

83、细胞胞胞胞减减减减少少少少症症症症、自自自自身身身身骨骨骨骨髓髓髓髓移移移移植植植植、 白血病、再生障碍性贫血、白血病、再生障碍性贫血、白血病、再生障碍性贫血、白血病、再生障碍性贫血、AIDSAIDSAIDSAIDS。 GM-CSF:GM-CSF:GM-CSF:GM-CSF:化化化化疗疗疗疗导导导导致致致致的的的的血血血血细细细细胞胞胞胞减减减减少少少少症症症症、自自自自身身身身骨骨骨骨髓髓髓髓移移移移植植植植、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、AIDSAIDSAIDSAIDS、MDSMDSMDSMDS。 IFN-:IFN-:IFN-:IFN-: 恶性肿瘤、白血病

84、、肝炎、恶性肿瘤、白血病、肝炎、恶性肿瘤、白血病、肝炎、恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDSAIDSAIDSAIDS、KaposiKaposiKaposiKaposi肉瘤。肉瘤。肉瘤。肉瘤。IFN-:IFN-:IFN-:IFN-: 多发性硬化症。多发性硬化症。多发性硬化症。多发性硬化症。IFN-:IFN-:IFN-:IFN-: 恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤、类类类类风风风风湿湿湿湿关关关关节节节节炎炎炎炎、感感感感染染染染性性性性疾疾疾疾病病病病、慢慢慢慢性性性性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣。肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣。肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣。肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣。IL-2 :IL-2

85、 :IL-2 :IL-2 : 恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。IL-11:IL-11:IL-11:IL-11: 恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。sTNFR-I:sTNFR-I:sTNFR-I:sTNFR-I:类风湿关节炎。类风湿关节炎。类风湿关节炎。类风湿关节炎。 思考题思考题1 1 1 1 细胞因子的分类及生物学活性有哪些？细胞因子的分类及生物学活性有哪些？细胞因子的分类及生物学活性有哪些？细胞因子的分

86、类及生物学活性有哪些？2 2 2 2 试述细胞因子是如何介导和调节特异性免疫试述细胞因子是如何介导和调节特异性免疫试述细胞因子是如何介导和调节特异性免疫试述细胞因子是如何介导和调节特异性免疫应答的？应答的？应答的？应答的？3 3 3 3 细胞因子有哪些临床应用及应用前景？细胞因子有哪些临床应用及应用前景？细胞因子有哪些临床应用及应用前景？细胞因子有哪些临床应用及应用前景？4 4 4 4 试列举一列已经商品化的细胞因子并说明其试列举一列已经商品化的细胞因子并说明其试列举一列已经商品化的细胞因子并说明其试列举一列已经商品化的细胞因子并说明其用于治疗病毒感染性疾病的作用机制。用于治疗病毒感染性疾病的作用机制。用于治疗病毒感染性疾病的作用机制。用于治疗病毒感染性疾病的作用机制。