《脓毒症与抗生素应用--刘春峰教授--抗感染课堂课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脓毒症与抗生素应用--刘春峰教授--抗感染课堂课件（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1脓毒症与抗生素应用脓毒症与抗生素应用中国医科大学盛京医院中国医科大学盛京医院PICUPICU刘刘 春春 峰峰 主要内容目前对脓毒症的认识目前对脓毒症的认识新的脓毒症定义及诊断新的脓毒症定义及诊断抗生素的作用及合理应用抗生素的作用及合理应用 脓毒症的认识脓毒症的认识-重症感染的认识重症感染的认识正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同时启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用。当然，反应过度、反应不足对机体都有害。同样在这个过程中也可能会造成机体不同程度的损害，所谓“杀敌1000，自损500”病死率居高不下与
2、其病理生理、发病机制并未完全阐明有直接关系感染感染感染感染病原微生物及产物、机体的有害物质病原微生物及产物、机体的有害物质病原微生物及产物、机体的有害物质病原微生物及产物、机体的有害物质(PAMPs(PAMPs，DAMPs)DAMPs)机体细胞反应机体细胞反应机体细胞反应机体细胞反应氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活激肽激肽激肽激肽补体补体补体补体凝血病凝血病凝血病凝血病/DIC/DIC血管血管血管血管/ /器官损害器官损害器官损害器官损害多脏器衰竭多脏器衰竭多脏器衰竭多脏器衰竭死亡死亡死亡死亡内皮损害内皮损害内皮损害内皮损害内皮损害内皮损害内皮损害内皮损害凝血系
3、统激活凝血系统激活凝血系统激活凝血系统激活细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子TNF, IL-1, IL-6TNF, IL-1, IL-6 脓毒症病理生理免疫麻痹免疫麻痹（CARS)继发感染、死亡继发感染、死亡植物神经植物神经植物神经植物神经过去的定义：脓毒症是机体针对病原微生物入侵的全身性炎症反应但按该学说采取的治疗措施并未给脓毒症治疗预后带来根本性变化，目前为止做了79项大的临床研究，其中72项为阴性结果，6项甚至得出有害的结论，仅一项活化蛋白C的试验最初证实有效，但后来又被否定，说明脓毒症的病理生理远比想象的复杂 脓毒症的2个要素脓毒症脓毒症病原病原机体反应机体反应 经典：病原微生物主导病原
4、微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重病原微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例不能仅强调机体的反应而忽略病原的作用，病原的载量及毒力在一定程度上决不能仅强调机体的反应而忽略病原的作用，病原的载量及毒力在一定程度上决定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病的是以病原微生物清除为目标的治疗
5、，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用死率起到关键作用 脓毒症的认识-病原作用病原毒力病原毒力粘附粘附在机在机体上体上皮细皮细胞机胞机制制粘附粘附后侵后侵入组入组织机织机制制克服克服机体机体免疫免疫入侵入侵机制机制对机对机体免体免疫功疫功能的能的破坏破坏各种各种毒素毒素举例举例难辨梭状芽孢难辨梭状芽孢杆菌毒力基因杆菌毒力基因的变异导致北的变异导致北美严重病例明美严重病例明显增多显增多CA-MRSA 基基因突变毒力增因突变毒力增强，耐药强，耐药 不同病原的病死率表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 15%金黄色葡萄球菌20-30%肠球菌30%念珠菌40%绿脓杆菌50-70%鲍曼不动杆菌50-7
6、0% 脓毒症病理学的进展 脓毒症是宿主对感染原的复杂反应，这种反应可能被许多内源性因素显著放大，在很多情况下所谓脓毒症或重症感染的器官损伤是单用病原导致的直接破坏不能解释的，内源性反应导致的损伤可能远大于感染直接的损害TimeAntiinflammatAntiinflammatoryory(endogenous)(endogenous)CARSCARSSIRSSIRS脓毒症进程中的2个方面-炎症和抗炎RECOVERYOrganOrganInjuryInjuryInsultvan der Poll T, van Deventer SJH. Infect Dis Clin N Am原来脓毒症的诊断
7、是感染基础上符合原来脓毒症的诊断是感染基础上符合SIRS标准标准2条条以上，仅聚焦在过度炎症反应上。然而，以上，仅聚焦在过度炎症反应上。然而，SIRS作为作为脓毒症病理学的标志符遇到了挑战。目前认识到脓毒症病理学的标志符遇到了挑战。目前认识到脓毒症不仅有促炎反应，还有抗炎反应的早期激脓毒症不仅有促炎反应，还有抗炎反应的早期激活，与此同时伴有非免疫通路的显著变化，如心活，与此同时伴有非免疫通路的显著变化，如心血管、神经、自主神经、生物能、体液、代谢及血管、神经、自主神经、生物能、体液、代谢及凝血系统，所有这些系统变化都凝血系统，所有这些系统变化都是是脓毒症脓毒症的标志的标志感染引起的损害包括：感
8、染引起的损害包括：细菌、毒素、代谢产物的直接损害细菌、毒素、代谢产物的直接损害炎症反应损害（多系统多通路多层炎症反应损害（多系统多通路多层面）面）超敏反应超敏反应？决定预后的因素：决定预后的因素：病原的毒力和载量病原的毒力和载量机体的免疫状态和反应性机体的免疫状态和反应性治疗干预的合理性治疗干预的合理性 脓毒症定义诊断问题原有脓毒症定义及诊断标准不能将普通感染与重症感染区别开目前使用的符合SIRS 两条以上脓毒症诊断标准对临床帮助不大白细胞、体温及心率的变化提示存在炎症及面临感染或其他损害威胁时的机体反应。SIRS标准不能完全反应失调的危及生命的宿主反应。许多住院病人符合SIRS标准，包括那些
9、没有感染或不良预后的病人（区分效力差），更不适合门急诊病人澳大利亚及新西兰的调查表明，1/8的入住ICU的重症感染伴有器官衰竭的病人，却达不到SIRS 2条以上标准（同时效度差），尽管这些病人住院时间明显延长并有一定病死率。6122符合符合SIRS, 81.6%急诊处急诊处理，不需静脉输液，理，不需静脉输液，72 h内内无再就诊，无再就诊，24h内住内住ICU仅仅23例，例，126（2.06%）住）住ICU, SIRS指标与指标与30天病死率无关，天病死率无关，预测需要重症监护的敏感性预测需要重症监护的敏感性很低很低23.2%，其中体温和矫，其中体温和矫正心率关系更大。正心率关系更大。1096
10、63病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），87.9%符合符合SIRS 2 条以上，条以上，12.1%不符合不符合 新的定义更新欧洲危重病学会2014年1月起发起了19个相关组织的特别专家组。这个小组从2014年1月到2015年1月召开4次面对面的会议，并通过邮件联系及投票方式讨论并对相关问题作出决议，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识及临床大数据分析，提出了脓毒症及脓毒性休克新的定义及诊断标准，结果发表于2016年JAMA杂志上Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third Internati
11、onal Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810.脓毒症新的定义及诊断标准脓毒症的新定义 脓毒症定义为针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍这个新定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性，也强调了及时诊断的必要性脓毒症：感染+SOFA2脓毒性休克的定义及诊断标准 脓毒性休克定义 脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率。2001年专家共识将脓毒性休克定义为“急性循环功能衰竭状
12、态”。本次共识从更广阔的视角鉴别脓毒性休克与单纯的心血管功能障碍，并认识到细胞异常的重要性。专家组成员一致认为，与单纯的脓毒症相比，脓毒性休克病情更为严重，死亡风险更高。 确定脓毒性休克的标准 通过Delphi共识过程及实际病人的测试，最终确定了3个变量：低血压、血乳酸升高及持续血管升压药。低血压及高乳酸合起来应用更能反应细胞损害及心血管功能障碍，被大多数专家接受（72.2%） 附：新的名词和定义脓毒症是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍器官功能障碍可由感染引起的SOFA评分急性改变2分来确定，在不知是否有感染前的器官障碍的情况下，基础SOFA评分设定为0脓毒性休克定义为脓毒症
13、的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率脓毒性休克指脓毒症病人尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压需要用升压药维持平均动脉压在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合这一标准临床病死率超过40%快速SOFA在脓毒症筛查意义qSOFA:意识；低血意识；低血压；呼吸增快压；呼吸增快qSOFA意意识识低低血血压压呼呼吸吸增增快快 治疗策略治疗策略早期明确诊断早期明确诊断早期合理使用抗生素和病状清除早期合理使用抗生素和病状清除早期发现识别重症（低灌注、休克、早期发现识别重症（低灌注、休克、MODS)MODS)早期干预和脏器功能支持早期干预和脏器功能支持病情发展到不可逆期则病死率极
14、高（细胞性缺氧、线立体严重功能障碍或坏病情发展到不可逆期则病死率极高（细胞性缺氧、线立体严重功能障碍或坏死、凋亡）死、凋亡）降低病死率降低病死率 重症脓毒症的治疗指南严重感染与感染性休克治疗指南严重感染与感染性休克治疗指南 及及Pediatric consideration-Pediatric consideration-Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock . Intensive Care Med, 2004 , 30: 536 555. Surviving
15、sepsis campaign:International guidelines for management Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.327.Dellinger R P，Levy MM，Rhodes A，et al. Su
16、rviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012. Intensive Care Med. DOI 10.1007/s00134-012-2769-8Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am J
17、Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved. 抗菌素在脓毒症治疗中的作用抗菌素在脓毒症治疗中的作用预预
18、后后：阻阻断断病病情情的的进进展展适当的抗生素治疗适当的抗生素治疗使病死率下降使病死率下降10%-15%；病死率仍达；病死率仍达28%-50%严重全身性感染严重全身性感染(severe sepsis)死亡死亡(death)适当抗生素治疗可以适当抗生素治疗可以使使50%的患者避免发的患者避免发展为严重全身性感染展为严重全身性感染（Sepsis）感染感染(infection)激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统(sepsis)不适当抗菌素治疗：不适当抗菌素治疗：抗生素未能有效抑制病原抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶（未覆盖或耐药或未到达靶器官）器官）治疗时机过晚治疗时机过晚疗程不够疗程
19、不够IbrahimChest 2000挽挽救救生生命命在在ICU接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*Luna, 1997Ibrahim, 2000Kollef, 1998Kollef, 1999Rello, 1997Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗起始适当治疗起始不适当治疗起始不适当治疗*病死率指总死亡率或感染相关死亡率病死率指总死亡率或感染相关死亡率Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Ca
20、re Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率病死率*抗生素在脓毒症治疗中地位重症脓毒症治疗中，抗生素不是万能的但没有恰当的抗生素治疗是万万不能的国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，
21、包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用恰当抗生素：病原评估（感染部位、年龄）最重要、危重度、PK/PD、耐药问题、副作用限制等 抗生素治疗应考虑的因素病原学判断和评估病原学判断和评估流行病学资料流行病学资料 流行病学资料很重要，应了解某一流行病学资料很重要，应了解某一国家、某一地区、甚至某一医院某种疾病的常见国家、某一地区、甚至某一医院某种疾病的常见病原，掌握细菌对抗生素的敏感性和耐药情况病原，掌握细菌对抗生素的敏感性和耐药情况感染部位、年龄、社区或医院感染对病原判断有感染部位、年龄、社区或医院感染对病原判断有帮助帮助 抗生素使用前的培养及病原查找很重要（包括涂抗生素使用前的培养及
22、病原查找很重要（包括涂片检菌等）片检菌等） 抗生素治疗应考虑的因素病情的判断病情的判断 病情严重程度的正确判断对经验治疗策略的确定和抗生素的选择至关重病情严重程度的正确判断对经验治疗策略的确定和抗生素的选择至关重要要原则上病情允许不要广谱联合，初始治疗通常不考虑耐药问题原则上病情允许不要广谱联合，初始治疗通常不考虑耐药问题重症危及生命可广谱联合，考虑耐药问题（如休克），但明确后应降阶重症危及生命可广谱联合，考虑耐药问题（如休克），但明确后应降阶梯梯宿主的免疫状态宿主的免疫状态 宿主如果是免疫妥协病人，如免疫缺陷、糖尿病、肾病，长期免疫抑制宿主如果是免疫妥协病人，如免疫缺陷、糖尿病、肾病，长期免
23、疫抑制剂如激素等，化疗病人、器官移植、肿瘤病人等，合并感染常容易机会剂如激素等，化疗病人、器官移植、肿瘤病人等，合并感染常容易机会菌感染，而且感染进展迅速，这样的病人一旦感染常难以控制，所以治菌感染，而且感染进展迅速，这样的病人一旦感染常难以控制，所以治疗原则与免疫正常人群不同，常需要广覆盖及重拳出击及联合治疗疗原则与免疫正常人群不同，常需要广覆盖及重拳出击及联合治疗 抗生素治疗应考虑的因素单药治疗与联合治疗单药治疗与联合治疗 最好应用单药解决问题最好应用单药解决问题联合用药主要为了取得药物的协同作用与覆盖不同的病原，联合用药主要为了取得药物的协同作用与覆盖不同的病原，以提高经验治疗的成功率以
24、提高经验治疗的成功率目前儿科联合用药更多的是为了覆盖不同的病原，比如考虑目前儿科联合用药更多的是为了覆盖不同的病原，比如考虑到年长儿肺炎链球菌与肺炎支原体混合感染的发病率较高，到年长儿肺炎链球菌与肺炎支原体混合感染的发病率较高，常常将常常将内酰胺类与大环内酯类抗生素合用，这已经得到了循内酰胺类与大环内酯类抗生素合用，这已经得到了循证医学证据的支持证医学证据的支持重症感染时，重症感染时，内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物的合用是内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物的合用是考虑到覆盖不同病原考虑到覆盖不同病原治疗某些泛耐药细菌治疗某些泛耐药细菌(如铜绿假单胞菌、不动杆菌类如铜绿假单胞菌、不动杆菌类)时也
25、采用时也采用联合用药联合用药 抗生素治疗应考虑的因素药物剂量和用药间隔药物剂量和用药间隔 根据药效与药代动力学，可将抗生素分为浓度依赖和时间依赖性根据药效与药代动力学，可将抗生素分为浓度依赖和时间依赖性药物药物 ，比如多数青霉素类和头孢类药物就属于时间依赖性抗生素，比如多数青霉素类和头孢类药物就属于时间依赖性抗生素，要求一天多次用药方能取得理想的疗效，而将一天的药量在较短要求一天多次用药方能取得理想的疗效，而将一天的药量在较短时间内给予是不合理用药，疗效也不好，还容易产生耐药性时间内给予是不合理用药，疗效也不好，还容易产生耐药性为提高为提高TMIC的时间，提高疗效，有时把每次的抗生素静脉点滴的
26、时间，提高疗效，有时把每次的抗生素静脉点滴时间拉长，如每次延长到时间拉长，如每次延长到3-4小时，可以在一定程度上提高疗效小时，可以在一定程度上提高疗效此外随着抗生素的大量使用，细菌耐药性的增加甚至细菌对此外随着抗生素的大量使用，细菌耐药性的增加甚至细菌对MIC值的增加，使原来常规剂量下的疗效受到影响，病死率增加，值值的增加，使原来常规剂量下的疗效受到影响，病死率增加，值得关注，如得关注，如MRSA对万古霉素的对万古霉素的MIC1ug/ml疗效好于疗效好于2560.016512头孢他啶27.863.621280.032512头孢噻肟65.733.816 2560.016512头孢哌酮/舒巴坦6
27、.183.34320.064512哌拉西林/他唑巴坦8.687.92640.032512头孢西丁18.770.241280.5512环丙沙星61.637.9161280.016128左氧氟沙星57.139.48320.016128阿米卡星5.694.4240.5512米诺环素14.175.82160.2564多粘菌素B2.595.50.1250.250.01664王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845对大肠埃希菌，美罗培南的MIC90比亚胺培南低8倍，抗菌活性更强中国15家教学医院肺炎克雷伯菌敏感性十年变迁（CMSS）100%80%60%40
28、%20%0%亚胺培南美罗培南头孢噻肟头孢他啶头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星阿米卡星86.40%86.40%59.80%71.90%68.60%76.90%81.90%68.80%89.90%2014年2012年2010年2008年2006年2004年2003年王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845美罗培南对肺炎克雷伯菌持续保持高敏美罗培南对肺炎克雷伯菌持续保持高敏感性感性中国中国ESBLESBL的发生率变迁的发生率变迁 年份发生率（%）20012002200320042005200620072008201020122014
29、100908070605040302010028.645.759.054.657.860.060.260.261.364.357.325.734.947.736.640.451.538.045.740.632.124.6E.coliK.pneumoniae*数据来源CARES/CMSS（2003-2014）历年数据全部肠杆菌科细菌（964株）对美罗培南及亚胺培南的MIC分布情况王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845对肠杆菌科细菌,美罗培南的MIC更低，抗菌活性更优碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌 CRE（48株）肺炎克雷伯菌,26,54%粘质沙雷菌,
30、6,13%阴沟肠杆菌,5,10%大肠埃希菌,5,10%弗劳地柠檬酸菌,4,8%产气肠杆菌,2,4%王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845中国15家教学医院铜绿假单胞菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845铜绿假单胞菌对11种抗菌药物的药敏情况抗菌药物铜绿假单胞菌（n=201）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范围（mg/L）（mg/L）（mg/L）美罗培南21.469.21160.03264亚胺培南28.967.72160.03264头孢吡肟1080.621
31、60.016512头孢他啶16.976.12640.016512头孢哌酮/舒巴坦15.476.64640.064512哌拉西林/他唑巴坦18.474.641280.016512环丙沙星14.982.10.2580.01664左氧氟沙星15.979.60.580.01664阿米卡星692280.064512米诺环素91416640.125256多粘菌素B099.50.510.1254王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845中国15家教学医院鲍曼不动杆菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No
32、10,837-845鲍曼不动杆菌对11种抗菌药物的药敏情况抗菌药物鲍曼不动杆菌（n=209）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范围（mg/L）（mg/L）（mg/L）美罗培南70.828.232640.01664亚胺培南70.329.232640.06464头孢吡肟71.326.8642560.125512头孢他啶71.826.8128 2561512头孢哌酮/舒巴坦57.429.764640.5256哌拉西林/他唑巴坦71.328.7 256 2560.016512环丙沙星73.725.4641280.032128左氧氟沙星5628.78160.06464阿米卡星67.932.1 2
33、56 2560.125512米诺环素15.3674160.03264多粘菌素B1990.250.50.06464王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845不同城市MDR鲍曼不动杆菌发生率比较发生率（%）武汉沈阳北京哈尔滨上海西安乌鲁木齐杭州南京郑州天津广州福州0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%94.1%91.7%85.7%85.7%85.7%80.0%78.6%71.4%69.2%58.3%50.0%46.4%35.7%王辉王辉 等等,中华中华内科内科杂志杂志,2015,Vol.54.No10,837-845Pre
34、valence of MRSA in China798 isolates, 2005, 12 Cities, China%Wang H et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;62:226-9.CHINET 2007 58% (1963/3384)Mohnarin 20062007 56.1% 抗生素治疗应考虑的因素针对性治疗是最佳的治疗针对性治疗是最佳的治疗 最佳的抗生素治疗应该是在明确病原情况下的治疗，因此在开始经验性最佳的抗生素治疗应该是在明确病原情况下的治疗，因此在开始经验性抗生素治疗前应首先进行及时的微生物培养，确定感染源和病原体。这抗生素治疗前
35、应首先进行及时的微生物培养，确定感染源和病原体。这对针对性用药及经验性治疗后药物的选择很重要，也与治疗是否成功密对针对性用药及经验性治疗后药物的选择很重要，也与治疗是否成功密切相关切相关即便初始治疗是经验性治疗，在整个治疗过程中都不应该忘记查找确切即便初始治疗是经验性治疗，在整个治疗过程中都不应该忘记查找确切的病原的病原此外，相当数量的脓毒症患儿找不到病原学证据，但只要临床上高度怀此外，相当数量的脓毒症患儿找不到病原学证据，但只要临床上高度怀疑细菌感染也要给予抗生素治疗。疑细菌感染也要给予抗生素治疗。注意诊断是否正确注意诊断是否正确抗生素治疗效果不佳时应该考虑诊断，如是否细菌感染，是否特殊病原抗生素治疗效果不佳时应该考虑诊断，如是否细菌感染，是否特殊病原感染，如结核、布氏杆菌感染、感染，如结核、布氏杆菌感染、李斯特菌、李斯特菌、真菌感染等，另外注意有无真菌感染等，另外注意有无潜在病灶。潜在病灶。
