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1、树突状细胞在抗病毒和细菌感树突状细胞在抗病毒和细菌感染中的研究进展染中的研究进展DC是已知功能最强大的APC，能摄取、加工处理和提呈抗原，也是唯一能激活初始T细胞的APC，因而成为适应性免疫应答的启动者。同时，DC还能够诱导免疫耐受，调节T细胞介导的免疫应答类型，在固有免疫应答中作为效应细胞抵抗微生物感染。因此，DC成为连接固有免疫和适应性免疫的桥梁在机体免疫应答中发挥调节作用。 但近年来，越来越到的研究证明，DCs具有负向调节免疫功能，可通过诱导T细胞失能，使免疫方向偏移，诱导调节性T细胞形成及促使活化的T细胞凋亡等方式，使机体达到免疫稳定。由于DCs具有负向调节功能，就使病原体和肿瘤利用这
2、些而达到免疫逃避。在各种病理条件下，如病毒感染、慢性感染、肿瘤的发生，体内DCs会被逐渐“驯化”成具有免疫抑制功能的DCs，从而加剧病情 。在肿瘤微环境中存在高水平的VEGF、IL6、IL10、TGF-、M-CSF、NO、精氨酸、IDO、PGF2、COX2、神经节苷脂和低水平的GM-CSF、IL12、IL18、IFN-、IL4。这种环境阻断了DCs的分泌和成熟，诱导产生了不成熟或半成熟的调节性DC，从而诱导调节性T细胞的产生或T细胞的无免疫性。DCs负向调控免疫应答有多种机制，包括诱导T细胞的失能，使免疫方向偏移，诱导调节性T细胞形成及促进活化T细胞凋亡，调节性T细胞通过分泌NO直接抑制T细胞
3、的增殖反应。 对DC在病毒感染中的抗病与致病的双重作用的研究能促进病毒感染发病机制的更深入了解。DCs既能诱导机体产生特异性免疫应答，发挥积极地抗病毒作用，又能在病毒致病过程中起重要作用。DC分三期：成熟期、移行期和成熟期。绝大多数组织中DCs以未成熟形式存在，以监视入侵的病原体。移行期等于“哨兵”，摄取抗原后DCs不断移行到淋巴组织（脾脏）和淋巴结中，继续完成成熟过程。成熟期DCs激活T淋巴细胞的能力极强。每个DCs能激活100-300各细胞。而大量的DCs能直接与MHC分子结合，大部分DC到达淋巴结后死亡。一、一、DCDC简介简介髓样DC（myeloid DC，MDC）和单核、粒细胞有共同
4、的祖先，也称DC1淋巴样DC（lymphoid DC，LDC），又称浆细胞样DC（pDC）、DC2或自然干扰素生成细胞。MDC和LDC均为未成熟DC，摄取抗原后转变为成熟DC.人DC1在血液中有两种前体细胞，即CD14+CD11c+CD1-和CD14-CD11c+CD1+细胞，前者在GM-CSF、IL4诱导下分化成熟DC，后者在GM-CSF、IL4和TGF-诱导下分化为langerhans细胞。髓系来源DC(DC1),主要通过分泌IL12促使TH0细胞分化成TH1细胞。分泌IFN-、IL2介导的TH1细胞免疫。淋巴系来源DC(DC2),促使TH0细胞分化成TH2细胞，分泌IL10、IL4介导的
5、TH2体液免疫。Table 1. Characteristics of antigen presenting cellsFigure 1. Cellular interactions between APCsand T cellsTable 2. T cell costimulatory molecules,CD28 familyTable 3. T cell costimulatory molecules, TNFR familyTable 4. T cell costimulatory molecules, inhibitory factorsTable 5. Antigen recept
6、ors of antigen uptake in immature dendritic cellscontinuedTable 6. Chemokine and chemokine receptor expression profile of immature dendritic cellscontinuedTable 7. Chemokine and chemokine receptor expression profile of mature dendritic cellscontinued二、二、DC-SIGNDC-SIGN是是DCDC细胞细胞表面的一类特殊受体表面的一类特殊受体荷兰科学
7、家首先分离到DC-SIGN，分子量为44KD的蛋白质，能够与T细胞表面的ICAM-3结合， DC-SIGN具有DCs的特异性，能介导DC与幼稚T细胞间的结合。荷兰与美国科学家联合证明DC-SIGN的氨基酸序列与C型植物血凝素相同，而C型植物血凝素能与HIV-1的gp120结合，而DC-SIGN就是gp120的一种特殊受体。对HIV-1感染有抵抗力的人表达DC-SIGN的基因变异型，而这种变异型DC-SIGN不能与HIV-1病毒结合。DC-SIGN可能会开发预防HIV感染的药物提供依据。DC识别上皮细胞或粘膜表面抗原，通过细胞内受体或吞噬细胞受体捕获它们，经过加工处理后转至淋巴组织，在淋巴结内，
8、它们把抗原肽提呈给T细胞，从而引发特异性免疫应答。1. DC-SIGN结构DC-SIGN分子有胞浆外区、跨膜区和胞浆区组成。胞浆外区又分为碳水化合物识别区（carbonhydrate recognition domain, CRD)和铰链区。CRD为一环性结构，上面有两个Ca2+结合位点。其中一个Ca2+结合位点决定CRD的空间构象，另一个Ca2+结合位点对DC-SIGN与碳水化合物的配位起重要作用。四个氨基酸残基（Glu347、Asn349、Glu354和Asn365）通过与Ca2+作用而识别特异的碳水化合物结构。2. DC-SIGN生理作用DC-SIGN可以与ICAM-3结合，从而介导DC
9、与T细胞的相互作用。ICAM-3被认为在DC细胞与T细胞相互作用接触的初始阶段起重要作用。DC-SIGN抗体可以抑制DC诱导的静息期T细胞的增殖，但不抑制激活的T细胞。三、三、 DC-SIGNDC-SIGN与病毒感与病毒感染染（一）、DC-SIGN与HIV1. HIV进入T细胞2. HIV基因组结构3. HIV-1的EnV结构HIV-1的EnV由gp120和gp41通过共价建结合而成，其中gp120位于膜外，它含有CD4结合位点。gp41是跨膜糖蛋白，其N端含有疏水肽端，与膜结合有关。在病毒颗粒或被感染的细胞表面， EnV以三聚体形式存在，每个三聚体含有3个gp120/gp41复合体，通过gp
10、41内的非共价建连接。HIV-1包膜糖蛋白gp120，由于其高度糖基化，可以被DC-SIGN的CDR区结合。DC-SIGN可以识别人HIV包膜gp120，介导DC与HIV-1特异性粘附并增强HIV-1感染力。在HIV水平和垂直传播中起重要作用。gp120与DC-SIGN结合后，病毒迅速被摄入到低PH值的非溶酶体结构，并不被降解，保持感染状态。早期的内涵体或溶酶体呈弱酸性，PH值在6.0-6.8。后期的PH值降低到5.0-5.5。由于大多数被内摄的HIV并不进入后期的溶酶体，因而HIV不被有效降解而丧失感染力。4. DC是HIV-1传播过程中最先接触的一类细胞DCs表面的DC-SIGN可以有效的
11、粘附HIV-1，增强病毒颗粒对邻近细胞的感染。DC的迁移方向是从外周粘膜往淋巴结区游走。DC是HIV-1性传播过程中最先接触到的一类免疫细胞。可能的过程：HIV-1通过DC-SIGN粘附到DC，作为DC的一部分从阴道或直肠粘膜区迁移到淋巴结区，而感染T淋巴细胞。 DC-SIGN也可表达于某些具有DC相似特性的M 上，这些M 可作为呈提细胞，通过DC-SIGN捕获HIV-1，同时又作为靶细胞引起自身感染，所谓顺势感染。DC-SIGN可表达于胎盘蜕膜M （来自母体）和Hofbauer细胞(来自胎儿)表面，提示DC-SIGN在HIV-1的母婴传播（垂直传播）也可能具有重要作用。蜕膜M 可通过DC-S
12、IGN的粘附作用富集母体的HIV-1，通过期迁移穿过胎盘屏障而到达胎儿体内，感染胎儿的T淋巴细胞。DC-SIGN粘附HIV-1的分子机制： DC-SIGN只能与糖基化结构中含螺旋重复区域的碳水化合物结合，如HIV-1的EnV蛋白。这些重复区域具有多态性，重复拷贝的差异性直接影响HIV-1与DC-SIGN结合的稳定程度。稳定性越强，就越能促进DC的抗原提呈功能，使表达DC-SIGN的细胞自身感染，从而导致病毒的高效传播。5.HIV感染DC中三条途径 immunological synapse infectional synapseTrans-infectionSis-infection6. HI
13、V-1感染与DC关系感染DCs所需的病毒量很少少量受感染的DC与活化或记忆T细胞共培养能引起大量病毒复制感染的DC及旁观细胞均可出现凋亡病毒感染能促进合胞体形成，是病毒大量复制的部位口腔淋巴组织的粘膜上皮可出现典型的受病毒感染的合胞体。DC-SIGN能介导与T细胞的粘附，可与HIV-1的gp120结合，使DC能在淋巴器官中将HIV-1传播给CD4+T淋巴细胞。DC本身不为HIV感染，而起到传播HIV-1作用。DC和T细胞形成异核子合胞体，是产生病毒体和病毒p24的源泉。在局部淋巴组织暴露于病毒时，DC能与效应性T细胞及死亡的效应性T细胞作用，促进病毒复制，同时DC直接与病毒传播，疾病发生及CD
14、4+T细胞大量死亡有关。DC在病毒复制中可能像双刃剑，既使病毒复制又诱发机体对病毒的耐受。（二）、DC-SIGN与MV1. MV感染过程中可发现机体细胞免疫明显受抑制。这包括T淋巴细胞减少，迟发性超敏反应和记忆性免疫应答受到抑制。淋巴细胞增殖在G1期被阻断，在营养不良儿童中尤为显著。从而导致继发感染引起死亡。 MV主要通过透明质酸（HA）与表面受体CD46结合，然后经F蛋白与细胞膜融合而感染呼吸道上皮细胞。并通过淋巴组织扩散，在扁桃体、咽部可见典型的合胞体或多核巨细胞。感染的DCs可表达F蛋白和HA，产生低水平的病毒颗粒（2103pfu/106DC ）2. MV通过Fas途径，引起DC凋亡和合
15、胞体形成，抑制DC产生IL12和激活T细胞的能力。MV能促使DC成熟并释放与DC成熟有关IFN-。MV能抑制CD40L依赖的DCs成熟，下调CD25、CD69、CD71、CD80、CD86、CD83的表达，在mRNA水平减少IL12、IL1/合成，增加IL10合成。说明DC在病毒感染时具有双重作用。增加机体的抗病毒反应和免疫抑制。3. MV能抑制DC对T细胞的激活作用。MV感染的DC与T细胞共培养，1-2天就出现T细胞增殖明显下降。 正常情况下，DC通过CD40信号途径产生IL12，而感染MV的DC产生IL12的能力下降70 （三）.DC-SIGN在其它病毒感染中作用在埃博拉热病毒、西尼罗河病
16、毒、CMV、HHV8、登革热病毒的表面都表达高甘露糖的，因此可以被高表达DC-SIGN的未成熟DC识别，从而内摄进而逃避机体免疫监视。DC-SIGN DC-SIGN 识别的病原体及其配体识别的病原体及其配体四、四、DCDC与细菌免疫与细菌免疫1. 结合分枝杆菌（Mt）DC-SIGN能特异性与BCG结合，使Mt侵入DC，干扰DC细胞内有Toll样受体（TLR）介导的信号通路，进而抑制Mt和细菌的LPS诱导DC成熟，以及特异性抗结核细胞免疫应答的产生。2. 百日咳杆菌在DC的3个主要亚型中，CD11c+、CD8a-、CD11bhigh DC对CTL的激活作用最强，具有完整结构的百日咳病毒毒素cyaA可通过CD11b/CD18受体与CD11bhigh DC 结合，诱导DC成熟分化。DC胞内NF-B 水平上升，IL12、TNF及表面分子表达显著增加。及CD40辅助下提呈抗原。激活naive T细胞增殖分化成CTL，产生特异的免疫。3. 炭疽杆菌（Bacillus anthracis）炭疽杆菌借助其致死性毒素可以破坏DC细胞内丝裂酶原激活的蛋白激酶（MAP）信号网络，从而抑制DC表达共刺激分子，DC刺激抗原特异性T细胞增殖的能力减弱。DC细胞内MAP信号网络的破坏可能是炭疽杆菌发病的重要机制。Thankyou!
