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1、从药害事件的发生,看实施GMP的重要性第一部分人类历史上药物灾难事件导致GMP的诞生从药害事件的发生,看实施GMP的重要性 GMP的由来n n人类社会发生的药物灾难，促成了人类社会发生的药物灾难，促成了GMPGMPGMPGMP的诞生。的诞生。20202020世纪世界范围内发生世纪世界范围内发生12121212次较大药物伤害事件。次较大药物伤害事件。 n n本世纪初，美国一本本世纪初，美国一本从林从林之书，揭露食品生之书，揭露食品生产不卫生状况，美国国会产不卫生状况，美国国会1906190619061906年制定了世界上第年制定了世界上第一部食品药品管理法。一部食品药品管理法。 要求产品必须检验
2、才能要求产品必须检验才能销售。销售。n n30303030年代美国发生磺胺类药物中毒事件，造成年代美国发生磺胺类药物中毒事件，造成107107107107人死亡，人死亡，1938193819381938年美国国会修改年美国国会修改食品、药品和化食品、药品和化妆品法妆品法，要求生产厂商在产品上市前必须是安，要求生产厂商在产品上市前必须是安全的。全的。2007-5-83从药害事件的发生,看实施GMP的重要性 GMP的由来n n60年代欧洲发生反应停事件，在17个国家造成12000多例畸形婴儿，美国由于严格的审查制度，避免了此次灾难。但引起了美国药品管理局的警觉。n nGMP最初由美国坦普尔大学6名
3、教授编写，1963年由美国FDA颁布实施，其理念、原则至今仍被采用。2007-5-84从药害事件的发生,看实施GMP的重要性GMP的概念和理解n nGMP是“良好制造规范”的英文缩写词，最早在医药行业实施；n n目前食品、化妆品、兽药等行业也在推行GMP；n n药品生产质量管理规范简称“药品GMP”。n nGMP是对药品生产和质量管理过程的最低要求。2007-5-85从药害事件的发生,看实施GMP的重要性实施GMP的目的n n把影响药品质量的人为差错减少到最低程度把影响药品质量的人为差错减少到最低程度n n防止一切对药品污染现象的发生以保证药品质量防止一切对药品污染现象的发生以保证药品质量n
4、n建立健全完善的生产质量管理体系建立健全完善的生产质量管理体系n n所有法律、法规、规则和指导大纲都是为了一个所有法律、法规、规则和指导大纲都是为了一个目标：控制目标：控制 - -要控制你的生产工艺要控制你的生产工艺 - -要控制你的供应商要控制你的供应商 - -要控制你的质量要控制你的质量2007-5-86从药害事件的发生,看实施GMP的重要性实施GMP的作用和意义n n实施GMP向传统的经验管理提出了挑战，向规范化、科学化、制度化管理迈进。n n实施GMP已走向法制化轨道，成为企业进入市场的先决条件。n n实施GMP强调全员、全过程管理，保证生产出百分之百合格的药品。n n实施GMP是与国
5、际接轨的必然要求，是药品国际贸易中的质量保证。2007-5-87从药害事件的发生,看实施GMP的重要性第二部分对药害事件的剖析从药害事件的发生,看实施GMP的重要性问题思考？n n20062006年，我国相继发生了年，我国相继发生了“ “齐二药齐二药” ”、“ “欣弗欣弗” ”、“ “鱼腥鱼腥草草” ”、“ “广东佰易广东佰易” ”等不良事件，严重损害了公众的等不良事件，严重损害了公众的生命安全，在社会上引起强烈反响。生命安全，在社会上引起强烈反响。 n n从从“ “齐二药齐二药” ”事件到事件到“ “欣弗欣弗” ”事件，公众、媒体都发出事件，公众、媒体都发出了这样的疑问，为什么通过了了这样的
6、疑问，为什么通过了GMPGMP认证的药品生认证的药品生产企业，生产的药品仍然会出问题？是企业管理产企业，生产的药品仍然会出问题？是企业管理的问题？还是药品监管的问题？我们应该从中吸的问题？还是药品监管的问题？我们应该从中吸取什么什么教训？取什么什么教训？n n国家食品药品监督管理局局长邵明立承认：国家食品药品监督管理局局长邵明立承认：“ “药害药害事件暴露出药品研制、生产、流通和使用环节存事件暴露出药品研制、生产、流通和使用环节存在的突出问题，反映了当前药品市场秩序的混乱在的突出问题，反映了当前药品市场秩序的混乱局面，也暴露出药品监管工作存在的漏洞。局面，也暴露出药品监管工作存在的漏洞。” ”
7、2007-5-89从药害事件的发生,看实施GMP的重要性当前药品监管面临的形势n n我们正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，我们正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断大药害频发，小药害不断。n n人民群众日益增长的药品需求和相对落后的社会人民群众日益增长的药品需求和相对落后的社会生产力之间矛盾还比较突出，发达国家在经济转生产力之间矛盾还比较突出，发达国家在经济转轨阶段出现的药品安全风险在我国现阶段比较集轨阶段出现的药品安全风险在我国现阶段比较集中地出现和暴露。中地出现和暴露。n n药品监管体制存在漏洞，法规体系和制度亟待完药品监管体制存在漏洞，法规体系和制度亟待完善。善
8、。n n产业结构不尽合理，产业结构不尽合理，“ “多、小、散、乱多、小、散、乱” ”的企业结的企业结构没有改变，低水平重复生产现象严重。构没有改变，低水平重复生产现象严重。n n药品市场秩序的混乱局面尚未根本好转，企业法药品市场秩序的混乱局面尚未根本好转，企业法律意识、质量意识、自律意识不强。律意识、质量意识、自律意识不强。2007-5-810从药害事件的发生,看实施GMP的重要性齐二药一个国营老药厂的悲剧n n齐齐哈尔第二制药公司是一家拥有齐齐哈尔第二制药公司是一家拥有300300多名职工的多名职工的正规药厂，其前身是一家国有企业，正规药厂，其前身是一家国有企业，20052005年改制年改制
9、为民营药厂为民营药厂n n作为黑龙江省西部地区最大的水针剂生产厂作为黑龙江省西部地区最大的水针剂生产厂20022002年通过了药品年通过了药品GMPGMP认证认证 n n转制之后，齐二药进入了一个转制之后，齐二药进入了一个“ “多事之秋多事之秋” ”，大批，大批老工人老工人“ “回家回家” ”，新进厂的人不培训就上岗，管理，新进厂的人不培训就上岗，管理人员用谁不用谁老板一个人说了算，化验室人员用谁不用谁老板一个人说了算，化验室1111名名职工无一人会进行红外图谱分析操作。为了节省职工无一人会进行红外图谱分析操作。为了节省成本，工厂大量解聘正式工人，而用工资水平低成本，工厂大量解聘正式工人，而用
10、工资水平低的临时工来替代。的临时工来替代。 n n结局：结局：5 5种假药现身市场，种假药现身市场，1111名病人被夺去生命，名病人被夺去生命，药品生产许可证药品生产许可证被吊销，企业被关闭，职工被吊销，企业被关闭，职工失业。失业。 2007-5-811从药害事件的发生,看实施GMP的重要性1：1920倍的惨痛代价n n“ “齐二药齐二药” ”事件由辅料引起，用工业原料二甘醇替代事件由辅料引起，用工业原料二甘醇替代药用辅料丙二醇生产药用辅料丙二醇生产“ “亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液” ”。n n工业二甘醇每吨工业二甘醇每吨60006000元，药用丙二醇每吨元，药用丙二醇每吨170001700
11、0元，元，齐二药购入一吨工业二甘醇节省资金齐二药购入一吨工业二甘醇节省资金1万元。万元。n n黑龙江省食品药品监管局对齐二药处罚结果：没黑龙江省食品药品监管局对齐二药处罚结果：没收查封扣押的假药；没收其违法所得收查封扣押的假药；没收其违法所得238238万元，并万元，并处货值金额处货值金额5 5倍罚款倍罚款16821682万元，罚没款合计万元，罚没款合计1920万万元；吊销其元；吊销其药品生产许可证药品生产许可证，撤销其，撤销其129129个药个药品批准文号，收回品批准文号，收回GMPGMP认证证书。认证证书。n n国务院对国务院对2121名有关责任人员作出处理，其中移交名有关责任人员作出处理
12、，其中移交司法机关处理司法机关处理1010人，给予党纪政纪处分人，给予党纪政纪处分1111人。人。 2007-5-812从药害事件的发生,看实施GMP的重要性问题产生的原因n n亮菌甲素注射液，是齐齐哈尔第二制药厂2006年3月才推出的一个新的品种，使用工业二甘醇代替丙二醇作为溶剂生产亮菌甲素注射液，二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害。n n国家局调查结果表明：“齐二药”生产和质量管理混乱，检验环节失控，检验人员将二甘醇判为丙二醇投料生产，造成假药案件的发生。2007-5-813从药害事件的发生,看实施GMP的重要性“欣弗”不“幸福”n n一个和一个和“ “幸福幸福” ”几乎同音的词汇，几乎
13、同音的词汇，“ “欣弗欣弗” ”药品通用名药品通用名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽华源称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽华源生物药业有限公司生产，自生物药业有限公司生产，自20062006年年6 6月份以来，月份以来，“ “安徽华源安徽华源” ”共生产共生产“ “欣弗欣弗” ”370370万瓶，流向全国万瓶，流向全国2626个省个省份。由于使用它造成的上百例严重不良反应，其份。由于使用它造成的上百例严重不良反应，其中中8 8人不幸死亡。人不幸死亡。n n8 8月月3 3日卫生部叫停日卫生部叫停“ “欣弗欣弗” ”，安徽华源药厂全面停产，安徽华源药厂全面停产，近两千多名员工停工回家。
14、近两千多名员工停工回家。n n停产后，其母公司上海华源股份有限公司开盘后停产后，其母公司上海华源股份有限公司开盘后跌停，公司损失了跌停，公司损失了1.9671.967亿元市值。亿元市值。 2007-5-814从药害事件的发生,看实施GMP的重要性问题产生的原因n n国家食品药品监督管理局调查结果：安徽华源生国家食品药品监督管理局调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。该公司事件的主要原因。该公司20062006年年6 6月至月至7 7月生产的月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参克林霉素磷酸酯葡萄糖注射
15、液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。菌检查和热原检查不符合规定。 2007-5-815从药害事件的发生,看实施GMP的重要性鱼腥草引发中药注射剂安全的思考n n20062006年年6 6月月1 1日，由于中药注射剂不良反应事件的日，由于中药注射剂不良反应事件的一再发生，引发多名儿童死亡，国家食品药品监一再发生，引发多名儿童死亡，国家食品
16、药品监督管理局做出决定，暂停使用鱼腥草类注射液的督管理局做出决定，暂停使用鱼腥草类注射液的7 7个品种。中药注射剂，这个传统中药没有的剂型，个品种。中药注射剂，这个传统中药没有的剂型，发展陷入了低谷期。发展陷入了低谷期。n n“ “鱼腥草事件鱼腥草事件” ”共涉及共涉及135135家企业的家企业的262262个批准文号，个批准文号，停产给企业造成停产给企业造成2020亿元经济损失。此后，肌注鱼亿元经济损失。此后，肌注鱼腥草注射液有条件恢复使用，但给药途径为静脉腥草注射液有条件恢复使用，但给药途径为静脉滴注的含鱼腥草注射剂仍在滴注的含鱼腥草注射剂仍在“ “被禁被禁” ”之列。之列。n n“ “鱼
17、腥草事件鱼腥草事件” ”不是质量问题，是典型的药品不良不是质量问题，是典型的药品不良反应，但其中暴露了中药注射剂的安全隐患，生反应，但其中暴露了中药注射剂的安全隐患，生产工艺落后，成分复杂，质量不可控。产工艺落后，成分复杂，质量不可控。 2007-5-816从药害事件的发生,看实施GMP的重要性佰易违规生产偶然中的必然n n广广东东佰佰易易药药业业有有限限公公司司前前身身是是广广东东省省血血液液制制品品所所，有有4040年年血血液液制制品品生生产产历历史史，20062006年年1111月月通通过过国国家家局局组组织织的的GMPGMP认认证五年到期复查。证五年到期复查。n n今年年初，佰易药业生
18、产的药品今年年初，佰易药业生产的药品“ “静注人免疫球蛋白静注人免疫球蛋白” ”，导，导致部分患者检验出丙肝抗体呈阳性。致部分患者检验出丙肝抗体呈阳性。n n国国家家局局和和卫卫生生部部迅迅速速采采取取行行动动，调调查查表表明明，佰佰易易公公司司在在生生产产“ “静静注注人人免免疫疫球球蛋蛋白白” ”过过程程中中，非非法法购购进进血血浆浆原原料料、不不能能提提供供有有效效完完整整的的生生产产记记录录和和检检验验记记录录、套套用用正正常常生生产产批批号号上市销售；涉嫌药品已销往全国各地。上市销售；涉嫌药品已销往全国各地。n n涉涉案案药药品品市市场场流流通通量量大大于于批批生生产产记记录录产产量
19、量，即即实实际际销销售售量量大大于于生生产产量量。故故意意造造假假，套套用用正正常常产产品品的的批批号号生生产产并并上上市市销销售售，妄妄图图逃逃避避监监管管，把把非非法法产产品品合合法法化化，把把违违法法行行为为隐隐秘化。秘化。n n结局：收回结局：收回“ “药品药品GMPGMP” ”证书，停止生产和销售产品。证书，停止生产和销售产品。 2007-5-817从药害事件的发生,看实施GMP的重要性应该吸取的教训n n企业法人不能只重视市场、效益，而忽视企业管理。企业法人不能只重视市场、效益，而忽视企业管理。n n要时刻绷紧要时刻绷紧“ “质量质量” ”这根弦，这根弦，“ “齐二药齐二药” ”和
20、安徽华源药业都是和安徽华源药业都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。代价。n n企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题的主要原因。的主要原因。n n不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。n n制度不能形同虚设，要有效地贯彻实施制度不能形同虚设，要有效地贯彻实施 。“ “齐二药齐二药” ”在原料在原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华源药业违采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华源药业违反规定生产，降低灭菌温度
21、，缩短灭菌时间，导致不合格反规定生产，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出违规生产问题。产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出违规生产问题。n n实施实施GMPGMP不能流于形式，要变成企业自觉的行为。不能流于形式，要变成企业自觉的行为。2007-5-818从药害事件的发生,看实施GMP的重要性全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案n n针对相继发生的药害事件，为了严厉打击制售假劣药品违针对相继发生的药害事件，为了严厉打击制售假劣药品违法犯罪活动，保障公众用药安全，国务院将用一年左右时法犯罪活动，保障公众用药安全，国务院将用一年左右时间在全国范围深入开展整顿和规
22、范药品市场秩序专项行动。间在全国范围深入开展整顿和规范药品市场秩序专项行动。n n根据这一行动方案，今后一年中，有关部门将坚持整顿与根据这一行动方案，今后一年中，有关部门将坚持整顿与规范相结合，围绕药品研制、生产、流通、使用四个环节，规范相结合，围绕药品研制、生产、流通、使用四个环节，突出重点品种和重点地区，严格准入管理，强化日常监管，突出重点品种和重点地区，严格准入管理，强化日常监管，打击违法犯罪，查处失职渎职，推动行业自律。打击违法犯罪，查处失职渎职，推动行业自律。 n n药品生产环节重点是消除注射剂高风险产品的隐患，实施药品生产环节重点是消除注射剂高风险产品的隐患，实施驻厂监督员制度，继
23、续开展飞行检查和专向检查，防止药驻厂监督员制度，继续开展飞行检查和专向检查，防止药害事件发生。害事件发生。n n此次专项行动，范围之广、力度之大、前所未有，必将对此次专项行动，范围之广、力度之大、前所未有，必将对药品安全形势和药品监管工作带来深远影响药品安全形势和药品监管工作带来深远影响 。2007-5-819从药害事件的发生,看实施GMP的重要性第三部分在法律的底线上,保证GMP的贯彻实施从药害事件的发生,看实施GMP的重要性实施GMP的基本要求n n认识到实施认识到实施GMPGMPGMPGMP的重要性和意义，变成企业的自觉行动的重要性和意义，变成企业的自觉行动n n实施实施GMPGMPGM
24、PGMP不仅仅是投入、增加成本，而且会产生效益、提不仅仅是投入、增加成本，而且会产生效益、提高企业信誉高企业信誉n n实施药品是一个系统工程，对药品生产全过程的各实施药品是一个系统工程，对药品生产全过程的各个环节，即从物料、生产、质量、以及销售等环节均有明个环节，即从物料、生产、质量、以及销售等环节均有明确规定。作为药品的实施主体，药品生产企业必须确规定。作为药品的实施主体，药品生产企业必须把药品要求贯彻始终、常抓不懈，细小环节的疏忽把药品要求贯彻始终、常抓不懈，细小环节的疏忽和放松都会产生安全隐患。和放松都会产生安全隐患。n n实施实施GMPGMPGMPGMP注意三句话：来源合法、生产规范、
25、控制严格注意三句话：来源合法、生产规范、控制严格 -原料来源要合法，购入的原料药要有药品批准文号，原料来源要合法，购入的原料药要有药品批准文号，决不能用化工原料代替化学原料药，中药饮片要从有决不能用化工原料代替化学原料药，中药饮片要从有药药品生产许可证品生产许可证企业购进，不能从中药材市场购进中药饮企业购进，不能从中药材市场购进中药饮片，接触药品的包材要有药包材注册证；片，接触药品的包材要有药包材注册证； -生产管理要规范，按生产管理要规范，按GMPGMPGMPGMP要求组织生产，养成良好的习要求组织生产，养成良好的习惯，生产过程及时记录，生产变更要进行验证；惯，生产过程及时记录，生产变更要进
26、行验证； -质量控制要严格，对出厂的产品要按法定标准进行全质量控制要严格，对出厂的产品要按法定标准进行全项检验，合格后方可出厂放行。项检验，合格后方可出厂放行。2007-5-821从药害事件的发生,看实施GMP的重要性GMP生产现场管理模式n n清清洁洁清清除除现现场场内内的的污污染染物物，防防止止污污染染，环环境境整洁整洁n n整齐整齐将物品按规定摆放整齐，明确标识将物品按规定摆放整齐，明确标识n n规范规范按按SOPSOP规范化操作，确保药品质量规范化操作，确保药品质量n n素质素质员工形成良好习惯，工作认真负责员工形成良好习惯，工作认真负责n n安全安全按安全技术要求操作，防止事故发生按
27、安全技术要求操作，防止事故发生n n协调协调各工序有序衔接，避免差错发生各工序有序衔接，避免差错发生n n监督监督建立监督检查机制，规范生产操作行为建立监督检查机制，规范生产操作行为2007-5-822从药害事件的发生,看实施GMP的重要性企业法人在实施GMP的作用n n了解：企业法人是药品质量的第一责任人，因此，了解：企业法人是药品质量的第一责任人，因此，必须学法、知法、守法，了解国家关于药品监管必须学法、知法、守法，了解国家关于药品监管的法律法规规定。的法律法规规定。n n管理：树立质量第一的思想，加强企业内部管理，管理：树立质量第一的思想，加强企业内部管理，提高企业管理水平。提高企业管理
28、水平。n n授权：健全企业组织结构，明确部门分工，确保授权：健全企业组织结构，明确部门分工，确保质量管理部门履行管理职责。质量管理部门履行管理职责。n n重视：加强员工培训，带头参加学习，提高企业重视：加强员工培训，带头参加学习，提高企业整体素质。整体素质。n n执行：建立实施执行：建立实施GMPGMP的规章制度，监督实施，避的规章制度，监督实施，避免流于形式免流于形式2007-5-823从药害事件的发生,看实施GMP的重要性对药品质量的正确理解n n药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法
29、和用量人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。血液制品和诊断药品等。n n药品是一种特殊的商品，药品的质量直接关系到百姓生命药品是一种特殊的商品，药品的质量直接关系到百姓生命安全和身体健康。安全和身体健康。n n生产药品不仅要保证外在质量合格（指按标准检验合格），生产药品不仅要保证外在质量合格（指按标准检验合格），而且要保证内在质量合格（指药品的安全、有效），在某而
30、且要保证内在质量合格（指药品的安全、有效），在某种意义上讲，内在质量的合格要比外在质量的合格更为重种意义上讲，内在质量的合格要比外在质量的合格更为重要要n n检验合格的产品不一定是合格的药品，药品生产不仅最终检验合格的产品不一定是合格的药品，药品生产不仅最终质量要合格，而且生产过程和形式还要合法。质量要合格，而且生产过程和形式还要合法。2007-5-824从药害事件的发生,看实施GMP的重要性生产药品的基本要求n n生产药品必须获得法律的许可，取得准入资质，如取得药品生产许可证、药品批准文号、通过GMP认证等n n要遵循法律的规定，规范药品生产行为，承担相应的义务n nGMP的法律基础是药品管
31、理法，实施GMP最起码要做到依法组织生产。n n违法的生产行为必将受到法律的严惩。2007-5-825从药害事件的发生,看实施GMP的重要性从假药定义规范药品生产行为从药害事件的发生,看实施GMP的重要性药品所含成分与标准不符的n n错贴标签：以他种药品冒充此种药品的错贴标签：以他种药品冒充此种药品的n n错投料：以他种原料冒充此种原料的、错投料：以他种原料冒充此种原料的、 生产管理混乱，原料使用发生差错，清生产管理混乱，原料使用发生差错，清场不彻底，混入其它原料场不彻底，混入其它原料 以他种药材冒充此种药材的（人工牛黄以他种药材冒充此种药材的（人工牛黄替代体外培育牛黄、龙血竭替代血竭、黄羊角
32、替替代体外培育牛黄、龙血竭替代血竭、黄羊角替代羚羊角、狗骨替代豹骨、非药用部分替代药用代羚羊角、狗骨替代豹骨、非药用部分替代药用部分、不同科属药材替代）部分、不同科属药材替代）n n不投料：贵细药材不投料、成品无检验项目药材不投料：贵细药材不投料、成品无检验项目药材不投料不投料n n中药添加西药：降糖药、降压药、风湿药、壮阳中药添加西药：降糖药、降压药、风湿药、壮阳药等药等2007-5-827从药害事件的发生,看实施GMP的重要性国家规定禁止使用的n n禁止进口的药品n n危害人体健康禁止使用的（如关木通、PPA）n n禁用的保护野生资源（虎骨、犀牛角）2007-5-828从药害事件的发生,看
33、实施GMP的重要性依据药品管理法规定必须批准生产的n n药品生产必须取得批准文号（中药材、中药饮片药品生产必须取得批准文号（中药材、中药饮片除外）除外）n n品种整顿后，是否仍拥有合法文号品种整顿后，是否仍拥有合法文号n n未申请中药保护未申请中药保护文号将被中止文号将被中止n n已被撤消文号的产品是否仍然生产已被撤消文号的产品是否仍然生产n n与批准的标准内容不符与批准的标准内容不符 - -生产的规格与批准的规格不符生产的规格与批准的规格不符 - -给药途径与批准的内容不符给药途径与批准的内容不符 - -执行的标准与现行的不符，标准提高后不执行新执行的标准与现行的不符，标准提高后不执行新的标
34、准的标准2007-5-829从药害事件的发生,看实施GMP的重要性成品未经检验即销售的n n成品必须按规定进行全项检验n n除动物试验外，成品其它检验项目不得委托检验。n n无相应检测仪器，无法完成个别检测项目的检验n n未到检验周期要求，即出厂（无菌14天、过敏试验21天）n n检验方法与标准要求不一致 2007-5-830从药害事件的发生,看实施GMP的重要性所使用的原料药必须有批准文号n n企业自己生产用于制剂的原料药也要取得批准文号n n中药原料国家核发文号的，要从有批准文号的合法单位购进，有质量标准无批准文号的（提取物、挥发油）要从有药品生产许可证的企业购进n n特别要注意仿制药使用
35、的原料药，是否从合法渠道购入2007-5-831从药害事件的发生,看实施GMP的重要性所标明的适应症或功能主治超出规定范围的n n标签n n说明书n n小盒或中盒n n不能扩大和改变适应症或功能主治2007-5-832从药害事件的发生,看实施GMP的重要性其它假药行为：n n变质的n n被污染的2007-5-833从药害事件的发生,看实施GMP的重要性从 “劣药”定义规范药品生产行为从药害事件的发生,看实施GMP的重要性药品成分含量不符合国家标准的n n少投料n n低限度投料n n投料折算错误n n中药材用毛料投料 n n中药生产过程中出现涨料2007-5-835从药害事件的发生,看实施GMP
36、的重要性直接接触药品包装材料未经批准的n n直接接触药品的包装材料要取得注册批准文号直接接触药品的包装材料要取得注册批准文号n n企业自己生产接触药品的包材也要注册（塑料瓶企业自己生产接触药品的包材也要注册（塑料瓶大输液）大输液）n n安瓶不得用于粉针剂和冻干粉针剂安瓶不得用于粉针剂和冻干粉针剂n n天然胶塞不得用于注射剂天然胶塞不得用于注射剂n n非易折安瓶不得用于小容量注射剂和口服液非易折安瓶不得用于小容量注射剂和口服液 n n塑料瓶塞木塞、填纸、塞棉花是不允许的塑料瓶塞木塞、填纸、塞棉花是不允许的n n软膏剂不得使用锡铅管软膏剂不得使用锡铅管n n原料药内包装袋是否经过注册原料药内包装袋
37、是否经过注册n n直接接触药品的干燥剂也要注册直接接触药品的干燥剂也要注册2007-5-836从药害事件的发生,看实施GMP的重要性其它n n未注明有效期或更改有效期的未注明有效期或更改有效期的n n不注明或者更改生产批号的不注明或者更改生产批号的n n超过有效期的超过有效期的n n擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的的n n其它不符合药品标准规定的其它不符合药品标准规定的 - -药品标识上没有标明药品通用名称、成份、规药品标识上没有标明药品通用名称、成份、规格、有效期、用法、用量、禁忌、不良反应等格、有效期、用法、用量、禁忌、不良反应等 -
38、-使用原料、药材不符合标准规定的使用原料、药材不符合标准规定的 - -中药材未按规定炮制加工中药材未按规定炮制加工 - -未按法定工艺进行生产的未按法定工艺进行生产的2007-5-837从药害事件的发生,看实施GMP的重要性无药品生产许可证生产药品n n超出许可证生产范围生产药品超出许可证生产范围生产药品 青霉素、头孢菌素在相应剂型后单列、激素类、青霉素、头孢菌素在相应剂型后单列、激素类、抗肿瘤类药品也要单独列出抗肿瘤类药品也要单独列出 丸剂细划分为：蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、水丸、丸剂细划分为：蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、水丸、微丸、糊丸、糖丸等。微丸、糊丸、糖丸等。n n实际生产地址与许可证生产地址
39、不符实际生产地址与许可证生产地址不符n n生物制品、原料药许可证要列出全部品种，生物制品、原料药许可证要列出全部品种，n n中药饮片也要持证生产中药饮片也要持证生产n n新建车间、新增生产线要通过新建车间、新增生产线要通过GMPGMP认证后方可生认证后方可生产产2007-5-838从药害事件的发生,看实施GMP的重要性药品委托加工n n药品委托加工必须经药品监督管理部门批准，生物制品、注射剂、跨省委托由国家局审批，其它药品委托加工由省药监局审批n n药品委托加工未经审批，对委托双方均按生产假药论处n n中药前处理和提取委托加工也要经审批2007-5-839从药害事件的发生,看实施GMP的重要性
40、对药品生产过程存在的质量问题的分析n n对原料控制存在的问题：对原料控制存在的问题： -中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格；生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格； -中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材少投料。鉴别项目的药材少投料。 -中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；质量没有保证； -提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏提取工艺不合理或质量标准
41、制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的量波动较大，生产过程的“ “涨料涨料” ”问题不能有效解决问题不能有效解决 -挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；油，外购挥发油渠道不合法； -化学原料药不按含量折算投料，低限投料；化学原料药不按含量折算投料，低限投料；2007-5-840从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n包装材料选择存在的问题： -直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用淘汰落后的包装； -包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标； -胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标；
42、 -灭菌制剂使用回收的容器 -自制包装容器没有按规定注册 -擅自包装物内放入其他未经注册的物品2007-5-841从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n生产过程存在问题：生产过程存在问题： -直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；致微生物限度超标； -药材炮炙方法不当，没有起到减毒增效的作用药材炮炙方法不当，没有起到减毒增效的作用 -不按规定对药材进行提取不按规定对药材进行提取, , , ,直接以生药粉碎入药直接以生药粉碎入药 -浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，浸膏发生浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，浸膏
43、发生“ “炭化炭化” ”颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；导致性状不合格； -批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀； -在制粒过程加入易挥发成分，干燥后有效成分损失；在制粒过程加入易挥发成分，干燥后有效成分损失； -口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格；导致澄明度不合格； -对设备的计量、容量校验不准确，导致重量差异、装对
44、设备的计量、容量校验不准确，导致重量差异、装量不合格量不合格 -灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底破坏或灭菌不彻底 -工艺随意改变，不进行有效验证，质量没有保证。工艺随意改变，不进行有效验证，质量没有保证。2007-5-842从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n质量控制存在问题：质量控制存在问题： - -产品不按规定进行全项检验；产品不按规定进行全项检验； - -缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试剂等；剂等； - -检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、检验方
45、法不对、检品数量不对、检验次数不对、计算方法不对；计算方法不对； - -不按检验周期出检验报告；不按检验周期出检验报告； - -不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题2007-5-843从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n其它违法违规生产的问题其它违法违规生产的问题 - -未经审批，擅自委托加工未经审批，擅自委托加工 - -擅自更改批号、生产日期擅自更改批号、生产日期 - -超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、激素类药物是否通过了认证）激素类药物是否通过了认证） - -不在不在GMPGMP认证
46、的车间内生产认证的车间内生产 - -从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉 - -无批准文号自己生产原料药无批准文号自己生产原料药 - -包装印刷不符合国家有关规定包装印刷不符合国家有关规定2007-5-844从药害事件的发生,看实施GMP的重要性第四部分飞行检查发现了什么问题从药害事件的发生,看实施GMP的重要性飞行检查的方式n n药品管理法药品管理法规定：药品监督管理部门应当按照规定，规定：药品监督管理部门应当按照规定，依据依据药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规药品经营质量管理规范范，对经其认证合格的药品生产企业、药品
47、经营企业进，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认证后的跟踪检查。行认证后的跟踪检查。n n飞行检查是跟踪检查的一种形式，指事先不通知被检查企飞行检查是跟踪检查的一种形式，指事先不通知被检查企业实施的现场检查。其核心是突然性，目的是核查企业药业实施的现场检查。其核心是突然性，目的是核查企业药品生产质量管理方面的即时状况或真实情况。品生产质量管理方面的即时状况或真实情况。n n飞行检查到达企业后在第一时间进入车间、仓库、化验室，飞行检查到达企业后在第一时间进入车间、仓库、化验室，按照按照GMPGMP跟踪检查的内容对企业实施跟踪检查的内容对企业实施GMPGMP情况进行全面情况进行全面检查
48、。由于不提前告知，企业事先没有准备，检查中暴露检查。由于不提前告知，企业事先没有准备，检查中暴露出的问题也比较多，查到了企业的真实生产状况。出的问题也比较多，查到了企业的真实生产状况。n n飞行检查带有突击性、随机性和不确定性。范围主要为被飞行检查带有突击性、随机性和不确定性。范围主要为被举报的企业、有不良记录企业和无菌药品生产企业。举报的企业、有不良记录企业和无菌药品生产企业。2007-5-846从药害事件的发生,看实施GMP的重要性飞行检查的特点n n一一是是检检查查计计划划具具有有保保密密性性。飞飞行行检检查查的的企企业业主主要要是是有有因因举举报涉嫌违规生产和有不良行为记录的企业。报涉
49、嫌违规生产和有不良行为记录的企业。n n二二检检查查行行动动具具有有突突然然性性。由由于于飞飞行行检检查查不不事事先先通通知知企企业业，企企业业没没有有任任何何准准备备，检检查查组组到到达达企企业业后后第第一一时时间间进进入入现现场场，看看到到的的是是企企业业真真实实的的生生产产管管理理状状况况，暴暴露露出出的的问问题题也也比比较较多。多。n n三三是是检检查查内内容容具具有有针针对对性性。检检查查组组根根据据现现场场实实际际情情况况确确定定检检查查的的重重点点和和内内容容，即即时时填填写写飞飞行行检检查查记记录录，做做好好调调查查取取证证工工作作，检检查查时时间间和和检检查查内内容容由由检检
50、查查组组灵灵活活安安排排，以以查查清清查实问题为目的，保证了检查质量。查实问题为目的，保证了检查质量。n n四四是是检检查查安安排排具具有有绝绝缘缘性性。飞飞行行检检查查时时不不坐坐企企业业车车、不不吃吃企企业业饭饭、不不用用企企业业安安排排住住宿宿、不不与与企企业业私私下下接接触触，食食宿宿和和交交通通费费用用全全部部由由药药品品认认证证中中心心支支付付，一一切切行行动动从从简简，杜杜绝绝了人为因素的干扰。了人为因素的干扰。2007-5-847从药害事件的发生,看实施GMP的重要性飞行检查的重点n n企业是否按企业是否按GMPGMP要求组织生产要求组织生产n n委托生产、委托检验是否符合要求
51、委托生产、委托检验是否符合要求n n是否有违法、违规生产问题是否有违法、违规生产问题n n使用原料药、直接接触药品的包装材料来源是否合法使用原料药、直接接触药品的包装材料来源是否合法n n标签、说明书印刷内容是否符合规定标签、说明书印刷内容是否符合规定n n是否按规定是否按规定100%100%投料投料n n企业是否有超范围、擅自变更生产地址的生产行为企业是否有超范围、擅自变更生产地址的生产行为n n是否有擅自委托和接受委托的生产行为是否有擅自委托和接受委托的生产行为n n是否更改批号和生产日期是否更改批号和生产日期n n是否使用国家禁止使用和淘汰的原料生产药品是否使用国家禁止使用和淘汰的原料生
52、产药品n n生产的药品是否经过批准生产的药品是否经过批准n n成品是否按标准进行了全项检验成品是否按标准进行了全项检验 2007-5-848从药害事件的发生,看实施GMP的重要性飞行检查要达到的目的n n规范药品生产行为，巩固GMP认证成果，促进企业健康发展n n突出威慑力，打击制售假劣药品的违法行为n n强化企业自律意识，使实施GMP变成企业的自觉行动n n不流于形式，使实施GMP落到实处2007-5-849从药害事件的发生,看实施GMP的重要性飞行检查的基本情况n n飞行检查由由国家局和省局统一组织，省药品认证中心负责省内飞行检查的实施工作。n n2006年共依法吊销4家企业的药品生产许可
53、证、收回GMP认证证书86张、责令停产停业整顿药品生产企业142家 ，力度之大，前所未有。n n真正起到了打击假劣药品生产，规范药品生产秩序的作用。 2007-5-850从药害事件的发生,看实施GMP的重要性飞行检查发现的问题n n部分企业法律意识淡薄，质量意识较差，不能按部分企业法律意识淡薄，质量意识较差，不能按GMPGMP要求要求组织生产，为了追求效益，存在违法生产药品的问题。组织生产，为了追求效益，存在违法生产药品的问题。 - -只重视市场，不注重质量，市场需要什么就生产什么，只重视市场，不注重质量，市场需要什么就生产什么，让市场牵着鼻子走，一味迎合销售商的要求让市场牵着鼻子走，一味迎合
54、销售商的要求 - -车间承包给个人，忽视管理，产品质量屡屡出现问题车间承包给个人，忽视管理，产品质量屡屡出现问题 - -为了追求利润，生产假劣药品，中药添加西药、细贵药为了追求利润，生产假劣药品，中药添加西药、细贵药材不投料、退回药品更改批号、擅自委托加工材不投料、退回药品更改批号、擅自委托加工n n一些药品生产企业一味追求降低成本，购买、使用质量低一些药品生产企业一味追求降低成本，购买、使用质量低劣、无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天劣、无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天不足，药品质量问题频频发生。不足，药品质量问题频频发生。 - -购买低劣中药材，中药饮片从无证企业
55、购进购买低劣中药材，中药饮片从无证企业购进 - -购买的原料药无批准文号，用工业原料替代药用原料购买的原料药无批准文号，用工业原料替代药用原料 - -直接接触药品的包装材料无批准文号，大输液生产使用直接接触药品的包装材料无批准文号，大输液生产使用回收瓶回收瓶2007-5-851从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n有的药品生产企业技术人员比例偏低，素质不高，不能适有的药品生产企业技术人员比例偏低，素质不高，不能适应药品生产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变应药品生产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实施动，影响了实施GMPGMP的稳定性和连续性。的稳定性和连续性。
56、- -检验人员少，不能保证检验工作正常开展检验人员少，不能保证检验工作正常开展 - -技术人员待遇偏低，人员流动大，管理工作没有连续性技术人员待遇偏低，人员流动大，管理工作没有连续性 - -缺乏有经验的管理人员，人员责任心不强缺乏有经验的管理人员，人员责任心不强n n企业在企业在GMPGMP改造时舍得投入，后期管理却不愿花钱维护，改造时舍得投入，后期管理却不愿花钱维护，有的洁净区地面破裂，灯具、风口等设施损坏，设备破旧，有的洁净区地面破裂，灯具、风口等设施损坏，设备破旧，不能及时修复和更换，给药品生产质量留下隐患。不能及时修复和更换，给药品生产质量留下隐患。n n企业不重视质量管理工作，质量管
57、理部门在物料采购、不企业不重视质量管理工作，质量管理部门在物料采购、不合格品处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行合格品处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行使权力，不按规定对物料和产品进行检验，产品质量得不使权力，不按规定对物料和产品进行检验，产品质量得不到保证。到保证。2007-5-852从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n企业认证后擅自改变洁净区布局，关键生产设施变更后不企业认证后擅自改变洁净区布局，关键生产设施变更后不按规定备案，在未通过按规定备案，在未通过GMPGMP认证的车间内生产。认证的车间内生产。 - -应在洁净区的生产操作，改在一般区完成应在洁净区的生产操
58、作，改在一般区完成 - -认证时淘汰的设备，重新搬进洁净区认证时淘汰的设备，重新搬进洁净区 - -为降低生产成本，采取手工操作，如手工充填胶囊、手为降低生产成本，采取手工操作，如手工充填胶囊、手工灌装等工灌装等n n有的企业不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随有的企业不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规意性很大，改变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规程不经过审批。程不经过审批。 - -质量标准先天不足，新产品开发与生产脱节，生产无法质量标准先天不足，新产品开发与生产脱节，生产无法实施实施 - -不按工艺要求组织生产，随便改变工艺条
59、件，产品质量不按工艺要求组织生产，随便改变工艺条件，产品质量不稳定不稳定 - -中药不按规定炮制，该洗的不洗，该切的不切中药不按规定炮制，该洗的不洗，该切的不切2007-5-853从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n不按期开展再验证工作，到期的空气净化系统、水系统、不按期开展再验证工作，到期的空气净化系统、水系统、灭菌等主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再灭菌等主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再验证工作，验证工作水平有待于提高。验证工作，验证工作水平有待于提高。 - -验证工作编造数据，不认真开展验证工作编造数据，不认真开展 - -关键设备、新产品投产没有进行验证关键
60、设备、新产品投产没有进行验证n n标签、说明书印刷不规范，滥用注册商标，误导消费者。标签、说明书印刷不规范，滥用注册商标，误导消费者。有的企业一个规格的产品，印刷了几种标签、说明书的式有的企业一个规格的产品，印刷了几种标签、说明书的式样，使用多个样，使用多个“ “TMTM商标商标” ”。n n对供应商审计不严格，物料的来源渠道不规范。有的购进对供应商审计不严格，物料的来源渠道不规范。有的购进渠道不合法，不具备相应资质，有的采取以药换货的方式，渠道不合法，不具备相应资质，有的采取以药换货的方式，原料质量没有保证。原料质量没有保证。 - -供应商审计流于形式，重要供应商不到现场考核供应商审计流于形
61、式，重要供应商不到现场考核 - -随意变更供应商，有的供应商不具有合法资质随意变更供应商，有的供应商不具有合法资质2007-5-854从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n物料储存条件不符合要求，有特殊储存要求的物料、中间物料储存条件不符合要求，有特殊储存要求的物料、中间产品、成品不能按规定条件储存。产品、成品不能按规定条件储存。n n批生产记录不完整，缺乏可追踪性。有的批生产记录格式批生产记录不完整，缺乏可追踪性。有的批生产记录格式设计的不合理，不能追踪各阶段所使用的物料、中间产品设计的不合理，不能追踪各阶段所使用的物料、中间产品的批号：有的批生产记录与实际情况不符，记录的数据不的批号
62、：有的批生产记录与实际情况不符，记录的数据不准确，错误时随意更改。准确，错误时随意更改。 -编造批生产记录，与实际生产情况不符编造批生产记录，与实际生产情况不符 -有的批号产品无批生产记录有的批号产品无批生产记录n n不按批建立销售记录，销售记录内容不完整，出现质量问不按批建立销售记录，销售记录内容不完整，出现质量问题，不能根据销售记录追查到每批产品的销售去向。题，不能根据销售记录追查到每批产品的销售去向。n n不认真开展自检工作，对企业管理存在的问题视而不见。不认真开展自检工作，对企业管理存在的问题视而不见。2007-5-855从药害事件的发生,看实施GMP的重要性n n通过飞行检查暴露许多
63、问题，有的问题相当严重。通过飞行检查暴露许多问题，有的问题相当严重。说明我省通过说明我省通过GMPGMP认证的企业存在管理滑坡问题，认证的企业存在管理滑坡问题，部分企业实施部分企业实施GMPGMP流于形式，重市场、轻管理，流于形式，重市场、轻管理，重效益、轻质量，药品质量不能得到有效保证，重效益、轻质量，药品质量不能得到有效保证，影响了全省医药产业的健康发展。同时也说明药影响了全省医药产业的健康发展。同时也说明药品监管的形势还很严峻，监管的任务还很繁重，品监管的形势还很严峻，监管的任务还很繁重，今后要对质量问题较多和有违法违规不良记录的今后要对质量问题较多和有违法违规不良记录的企业加大检查频次和监管力度，要将日常检查与企业加大检查频次和监管力度，要将日常检查与飞行检查相结合，药品抽验与现场检查相结合，飞行检查相结合，药品抽验与现场检查相结合，完善监督机制，强化企业完善监督机制，强化企业GMPGMP认证后的监管，使认证后的监管，使实施实施GMPGMP变成企业自觉行动。变成企业自觉行动。 2007-5-856从药害事件的发生,看实施GMP的重要性
