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1、肺动脉高压肺动脉高压(goy)(goy)最新展望和挑战最新展望和挑战第一页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战概概 述述o肺动脉高压是一类严重危害人类身心健康的心肺动脉高压是一类严重危害人类身心健康的心血管疾病，近几年来研究进展很快。血管疾病，近几年来研究进展很快。o20062006年美国胸科学会年美国胸科学会(ATS)(ATS)会议和欧洲心脏病学会议和欧洲心脏病学会会(ESC)(ESC)会议均对此领域会议均对此领域(ln y)(ln y)给予密切关注，发给予密切关注，发表了很多最新有关肺动脉高压的研究。表了很多最新有关肺动脉高压的研究。o了解这些研究进展对提高我国肺动脉高压研究了解这些研究进展
2、对提高我国肺动脉高压研究具有重要意义。具有重要意义。第二页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战PAHPAH的发病的发病(f bng)(f bng)机制研究进展（一）机制研究进展（一）o肺动脉高压患者的肺血管平滑肌细胞收缩、增肺动脉高压患者的肺血管平滑肌细胞收缩、增殖、凋亡抵抗等可导致肺动脉壁重构甚至闭塞，殖、凋亡抵抗等可导致肺动脉壁重构甚至闭塞，同时电压门控钾通道同时电压门控钾通道(Kv1.5)转录活性下调转录活性下调 ;o钾通道转录活性下调可能是由于活化钾通道转录活性下调可能是由于活化T淋巴细淋巴细胞核因子胞核因子(ynz)(NFAT)激活所致激活所致 ;o因此因此NFAT有望成为肺动脉高压的
3、治疗靶点和生有望成为肺动脉高压的治疗靶点和生化标记物。化标记物。 第三页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战PAHPAH的发病的发病(f bng)(f bng)机制研究进展（二）机制研究进展（二）oK. Asosingh等人采用内皮细胞集落形成单位等人采用内皮细胞集落形成单位测试方法研究发现测试方法研究发现: 特发性肺动脉高压患者体特发性肺动脉高压患者体内循环内皮干细胞明显增多。内循环内皮干细胞明显增多。o由于这些内皮干细胞具有促进由于这些内皮干细胞具有促进(cjn)血管新生的血管新生的作用，因此可能在肺动脉高压的发病机制中作用，因此可能在肺动脉高压的发病机制中起作用。起作用。 第四页，共二十六
4、页。肺动脉高压展望和挑战PAHPAH的发病的发病(f bng)(f bng)机制研究进展（三）机制研究进展（三）o加拿大加拿大S.E. Orfanos等人的研究发现，特发等人的研究发现，特发性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的肺毛细血管内皮结合型血管紧张素压患者的肺毛细血管内皮结合型血管紧张素转化酶转化酶(ACE)活性均较正常对照低；活性均较正常对照低；o提示提示(tsh)肺动脉高压患者存在明显的内皮功能肺动脉高压患者存在明显的内皮功能紊乱和有功能的内皮面积减少。紊乱和有功能的内皮面积减少。第五页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战PAHPAH的遗
5、传学研究进展（一）的遗传学研究进展（一）oBMPR2基因突变是部分基因突变是部分(b fen)家族性肺动脉高压和特发家族性肺动脉高压和特发性肺动脉高压患者的遗传学基础；性肺动脉高压患者的遗传学基础；o修饰基因在肺动脉高压的发病机制中也起重要作用。修饰基因在肺动脉高压的发病机制中也起重要作用。o S.I. Said等人通过对等人通过对VIP基因敲除小鼠模型进行研究发现，基因敲除小鼠模型进行研究发现，基因敲除后小鼠表现为右室压力明显升高；右室腔扩大；主基因敲除后小鼠表现为右室压力明显升高；右室腔扩大；主肺动脉及其分支管壁增厚、管腔狭窄等改变，提示肺动脉及其分支管壁增厚、管腔狭窄等改变，提示VIP基
6、因基因可能是特发性肺动脉高压的重要修饰基因。可能是特发性肺动脉高压的重要修饰基因。 第六页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战PAHPAH的遗传学研究进展（二）的遗传学研究进展（二）oD.N. Grigoryev等人通过等人通过(tnggu)对血管新生和对血管新生和调亡相关基因与硬皮病相关性肺动脉高压的调亡相关基因与硬皮病相关性肺动脉高压的关系进行研究发现，关系进行研究发现，PBMC、VEGF、ANPEP、 AGGF1、IER3、SERPINB2等基等基因与肺动脉高压的严重程度相关。因与肺动脉高压的严重程度相关。第七页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战PAHPAH的遗传学研究进展（三）的遗传学研
7、究进展（三）o当前研究表明肺血管反应性与内皮当前研究表明肺血管反应性与内皮NO合酶基合酶基因多态性有关；因多态性有关；o捷克捷克Jansa等人对等人对35例心功能例心功能级和级和级的特级的特发性肺动脉高压患者进行基因多态性分析，结发性肺动脉高压患者进行基因多态性分析，结果发现果发现eNOS基因基因Glu298Asp基因型患者的急基因型患者的急性药物试验阳性率更低，因而性药物试验阳性率更低，因而(yn r)治疗效果及治疗效果及预后可能也更差。预后可能也更差。第八页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战诊断诊断(zhndun)(zhndun)技术研究进展技术研究进展-超声心动图超声心动图 o尽管目前已
8、知尽管目前已知ALK-1基因突变是基因突变是HHT的遗传的遗传学基础，但如何对此类相关性肺动脉高压进学基础，但如何对此类相关性肺动脉高压进行诊断仍比较棘手；行诊断仍比较棘手； o德国吉森大学德国吉森大学F. Reichenberger等人对等人对7例例HHT患者进行的研究发现，运动超声心动图患者进行的研究发现，运动超声心动图检查的敏感性高，因此超声心动图是筛查此检查的敏感性高，因此超声心动图是筛查此类患者是否合并肺动脉高压的可靠类患者是否合并肺动脉高压的可靠(kko)无创无创检查手段检查手段 。第九页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战诊断技术诊断技术(jsh)(jsh)研究进展研究进展-肺通气
9、灌注扫描肺通气灌注扫描 oA. Angan等人对等人对2000年年1月至月至2004年年1月期间月期间既接受肺通气灌注扫描又接受超声心动图检既接受肺通气灌注扫描又接受超声心动图检查的查的64例肺栓塞患者进行研究；例肺栓塞患者进行研究；o结果表明肺通气灌注扫描发现结果表明肺通气灌注扫描发现(fxin)的血管闭塞的血管闭塞程度并不能提示右室功能的情况，因此不能程度并不能提示右室功能的情况，因此不能作为判断患者预后的指标。作为判断患者预后的指标。 第十页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战诊断诊断(zhndun)技术研究进展技术研究进展-多排螺旋多排螺旋CT造造影影 oH. Shimizu等人以等人以
10、21例例CTEPH和和8例肺动脉高压例肺动脉高压(PAH)患者为研究对象，采用多排螺旋患者为研究对象，采用多排螺旋CT造影方法评价支气造影方法评价支气管动脉直径是否有助于评价管动脉直径是否有助于评价CTEPH患者的手术疗效；患者的手术疗效；o结果表明，结果表明，CTEPH患者的支气管动脉总直径较患者的支气管动脉总直径较PAH患者明显患者明显扩张扩张(kuzhng)，并且支气管动脉总直径和平均直径与，并且支气管动脉总直径和平均直径与PET术后术后动脉血氧饱和度改善相关；动脉血氧饱和度改善相关；o因此评价支气管动脉直径有助于肺动脉高压的分类诊断及评价因此评价支气管动脉直径有助于肺动脉高压的分类诊断
11、及评价患者手术后的疗效。患者手术后的疗效。第十一页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战心电图研究进展心电图研究进展o急性药物试验敏感的特发性肺动脉高压患者，长期应用钙离急性药物试验敏感的特发性肺动脉高压患者，长期应用钙离子拮抗剂治疗可明显改善临床症状及血流动力学参数，但这子拮抗剂治疗可明显改善临床症状及血流动力学参数，但这些患者的心电图变化目前尚未见研究报道。些患者的心电图变化目前尚未见研究报道。o意大利意大利Manes等人对等人对21例长期钙离子拮抗剂敏感的特发性肺例长期钙离子拮抗剂敏感的特发性肺动脉高压患者的心电图进行研究发现，平均治疗动脉高压患者的心电图进行研究发现，平均治疗11.49.0
12、月月后后II导联导联P波的高度波的高度(god)、电轴右偏的程度及、电轴右偏的程度及V1导联导联R波的高波的高度度(god)均较基线状态显著下降，提示钙离子拮抗剂长期敏感均较基线状态显著下降，提示钙离子拮抗剂长期敏感患者的右房扩大及右室肥厚可得到逆转。患者的右房扩大及右室肥厚可得到逆转。第十二页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战联合治疗联合治疗- 吸入伊洛吸入伊洛(y lu)前列素、波生坦前列素、波生坦oHoeper 2003，第一个阳性第一个阳性(yngxng)结果的安慰剂对结果的安慰剂对照的双盲研究：联合治疗耐受性好，治疗有效；照的双盲研究：联合治疗耐受性好，治疗有效；*o双盲、安慰剂对照
13、的试验（双盲、安慰剂对照的试验（STEP）：联合治疗的耐受）：联合治疗的耐受性良好，临床指标改善，如纽约心脏协心会功能分级、性良好，临床指标改善，如纽约心脏协心会功能分级、血液动力学和到达临床临床恶化的时间。血液动力学和到达临床临床恶化的时间。 o在美国，据在美国，据STEP研究结果，在吸入伊洛前列素的药研究结果，在吸入伊洛前列素的药物说明书上加注了可与波生坦联合治疗；物说明书上加注了可与波生坦联合治疗；o在德国一项关于波生坦和吸入伊洛前列素联合治疗的随在德国一项关于波生坦和吸入伊洛前列素联合治疗的随机研究仍在进行中。机研究仍在进行中。* Hoeper MM et al. Eur. Respi
14、r. J. (2003);22: pp. 330334.第十三页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战联合治疗联合治疗- 吸入伊洛吸入伊洛(y lu)前列素和前列素和5型磷酸型磷酸二酯酶抑制剂二酯酶抑制剂 3 3项研究提示：联合治疗组优于任一单独用药项研究提示：联合治疗组优于任一单独用药(yn yo)(yn yo)组，组，联合用药期间未发生副反应：联合用药期间未发生副反应：oWilkens H et al., “Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertensio
15、n” Circulation (2001);104: pp. 1,2181,222.oGhofrani HA et al., “Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension”,Ann. Intern. Med. (2002);136: pp. 515522.oGhofrani HA et al., “Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe p
16、ulmonary arterial hypertension”, J. Am. Coll. Cardiol. (2003);42: pp. 15864.第十四页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战联合联合(linh)治疗治疗- 波生坦、西地那非波生坦、西地那非o只有一篇发表的只有一篇发表的9例例IPAH病人研究，提示阳性结果，因此病人研究，提示阳性结果，因此经验稀少；经验稀少；*o波生坦和西地那非的联合是先前唯一强调有显著药物相互波生坦和西地那非的联合是先前唯一强调有显著药物相互作用的一个联合，这些相互作用导致波生坦和西地那非的作用的一个联合，这些相互作用导致波生坦和西地那非的血浆浓度分别血浆浓
17、度分别(fnbi)增加和下降增加和下降50%。* *Hoeper MM et al., Eur. Respir. J. (2004);24: pp. 1,0071,010.* Hoeper et al., Drugs. (2005);65(10): pp. 1,3371,354.第十五页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战新药治疗新药治疗(zhlio)研究研究o血管血管(xugun)内皮素受体内皮素受体ETA拮抗剂：拮抗剂：Sitaxsentan和和ambrisentano长效磷酸二酯酶长效磷酸二酯酶-5抑制剂：抑制剂：tadalafilo曲前列环素吸入制剂和口服制剂曲前列环素吸入制剂和口服制剂
18、第十六页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战房间隔造口研究进展房间隔造口研究进展o肺动脉高压往往伴随交感神经兴奋性增强，心房低氧可使肺动脉肺动脉高压往往伴随交感神经兴奋性增强，心房低氧可使肺动脉高压患者的交感神经进一步兴奋。高压患者的交感神经进一步兴奋。o房间隔造口虽然可因右向左分流使心房血氧和度下降，但可房间隔造口虽然可因右向左分流使心房血氧和度下降，但可改善肺动脉高压患者的症状改善肺动脉高压患者的症状(zhngzhung)。o房间隔造口后是否会导致交感神经进一步兴奋呢？房间隔造口后是否会导致交感神经进一步兴奋呢？o比利时比利时Ciarka等人进行的研究表明，房间隔造口并不会引起交等人进行的研
19、究表明，房间隔造口并不会引起交感神经兴奋性增加，但导致的低氧血症可阻碍心率的下降。感神经兴奋性增加，但导致的低氧血症可阻碍心率的下降。第十七页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战中国特发性肺动脉高压注册中国特发性肺动脉高压注册(zhc)登记研究登记研究o阜外医院的荆志成等人首次报道阜外医院的荆志成等人首次报道(bodo)了我国特发性肺动脉高压了我国特发性肺动脉高压注册登记研究结果：注册登记研究结果：o 该研究共入选该研究共入选72例特发性肺动脉高压患者，所有患者均接受例特发性肺动脉高压患者，所有患者均接受传统治疗，无一例接受最新药物治疗。传统治疗，无一例接受最新药物治疗。o 结果发现我国患者入选
20、时的平均年龄为结果发现我国患者入选时的平均年龄为35.8岁，男女性别比为岁，男女性别比为1：2.4。o随访研究发现我国特发性肺动脉高压的随访研究发现我国特发性肺动脉高压的1年、年、2年、年、3年和年和5年年生存率分别为生存率分别为68.0%、56.9%、38.9%和和20.8%，与美国上世，与美国上世纪八十年代的生存率研究结果相似。纪八十年代的生存率研究结果相似。o缺乏有效治疗药物是导致我国特发性肺动脉高压患者生存率低的缺乏有效治疗药物是导致我国特发性肺动脉高压患者生存率低的主要原因。主要原因。 第十八页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战法国法国(f u)肺动脉高压的生存率研究肺动脉高压的生存
21、率研究o法国法国Z.C. JING等人对近等人对近20年来收治的年来收治的648例肺动脉高压患者例肺动脉高压患者根据不同治疗时间分为根据不同治疗时间分为3个时代：个时代：o1992年以前的传统治疗时代年以前的传统治疗时代(118例例)；o1993-1998年依前列醇治疗时代年依前列醇治疗时代(259例例)；o1999年以后年以后(yhu)的最新治疗及联合治疗时代的最新治疗及联合治疗时代(271例例)。o生存分析发现，生存分析发现，1993年以后肺动脉高压患者的生存率较年以后肺动脉高压患者的生存率较传统治疗时代明显改善，但后两个时代的生存率比较没传统治疗时代明显改善，但后两个时代的生存率比较没有
22、明显差异。有明显差异。 第十九页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战英国英国(yn u)(yn u)儿童肺动脉高压防治网络研究儿童肺动脉高压防治网络研究(1)(1)oHislop等人公布了英国最新儿童肺动脉高压的等人公布了英国最新儿童肺动脉高压的防治网络研究结果。防治网络研究结果。 o该研究在该研究在2001年年4月至月至2005年年6月期间月期间(qjin)共入共入选选178例儿童肺动脉高压患者，其中特发性肺例儿童肺动脉高压患者，其中特发性肺动脉高压动脉高压46例，其它为继发于心脏疾病例，其它为继发于心脏疾病(70%)、呼吸系统疾病呼吸系统疾病(19%)和结缔组织病和结缔组织病(11%)的肺动
23、的肺动脉高压患者；脉高压患者；第二十页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战英国英国(yn u)(yn u)儿童肺动脉高压防治网络研究儿童肺动脉高压防治网络研究(2)(2)oKaplan-Meier生存分析表明，所有特发性肺生存分析表明，所有特发性肺动脉高压患者的动脉高压患者的1年和年和3年生存率分别为年生存率分别为84%和和76%，平均生存时间为，平均生存时间为3.32年；年；o接受波生坦和接受波生坦和/或依前列醇治疗的或依前列醇治疗的36例患者的例患者的平均生存时间提高到平均生存时间提高到3.8年；年；o而未应用而未应用(yngyng)血管扩张剂治疗前的生存率还血管扩张剂治疗前的生存率还不到不
24、到1年；年；第二十一页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战英国儿童英国儿童(r tng)(r tng)肺动脉高压防治网络研究肺动脉高压防治网络研究(3)(3)o继发于其它疾病肺动脉高压患者的生存率受继发于其它疾病肺动脉高压患者的生存率受基础疾病的影响，平均基础疾病的影响，平均(pngjn)生存时间为生存时间为3.46年；年；o该研究表明建立一个有效的防治网络可有效该研究表明建立一个有效的防治网络可有效改善儿童肺动脉高压患者的预后。改善儿童肺动脉高压患者的预后。第二十二页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战英国英国(yn u)肺动脉高压生存率研究肺动脉高压生存率研究 (1)o英国英国J. Sunth
25、aralingam等人对等人对1994-2005年间的年间的35例远端例远端肺栓塞和肺栓塞和96例特发性肺动脉高压患者的生存率进行研究。例特发性肺动脉高压患者的生存率进行研究。o结果发现远端肺栓塞和特发性肺动脉高压的发病年龄分别结果发现远端肺栓塞和特发性肺动脉高压的发病年龄分别(fnbi)为为55.9岁和岁和46.1岁岁 (p=0.002)；男性所占的比例分别；男性所占的比例分别(fnbi)为为42.9% 和和 29.2% (p0.05)；平均肺动脉压分别；平均肺动脉压分别(fnbi)为为47.3mmHg 和和54.8mmHg (p=0.003)；总肺血管阻力分别；总肺血管阻力分别(fnbi)
26、为为12.9WU 和和 18.4WU (p=0.001)；第二十三页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战英国英国(yn u)(yn u)肺动脉高压生存率研究肺动脉高压生存率研究 (2) (2)o其余指标如其余指标如WHO功能分级、功能分级、6分钟步行距离、分钟步行距离、肺功能检查、血流动力学参数及治疗均无差异；肺功能检查、血流动力学参数及治疗均无差异；o结果两组患者的生存率无明显差异；结果两组患者的生存率无明显差异；o该研究提示远端肺栓塞应当引起临床该研究提示远端肺栓塞应当引起临床(ln chun)医医师的高度重视，积极探索有效的治疗方案有助师的高度重视，积极探索有效的治疗方案有助于提高该类肺动
27、脉高压患者的生存率。于提高该类肺动脉高压患者的生存率。第二十四页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战小 结o2006年的年的ATS会议和会议和ESC会议对肺动脉高压这会议对肺动脉高压这一肺血管疾病给予高度重视，公布了大量肺动一肺血管疾病给予高度重视，公布了大量肺动脉高压最新研究的结果脉高压最新研究的结果(ji gu)，这必将对我国肺，这必将对我国肺动脉高压研究起到积极的推动作用；动脉高压研究起到积极的推动作用；o希望国内医学界和科研人员能够高度关注肺动希望国内医学界和科研人员能够高度关注肺动脉高压领域，加强与国际医学界的沟通和交流，脉高压领域，加强与国际医学界的沟通和交流，促进我国肺动脉高压的全
28、面进步，必将对我国促进我国肺动脉高压的全面进步，必将对我国患者带来更大益处。患者带来更大益处。第二十五页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战内容(nirng)总结肺动脉高压最新展望和挑战。结果表明肺通气灌注扫描发现的血管闭塞程度并不能提示右室功能的情况，因此不能作为判断患者(hunzh)预后的指标。因此评价支气管动脉直径有助于肺动脉高压的分类诊断及评价患者(hunzh)手术后的疗效。接受波生坦和/或依前列醇治疗的36例患者(hunzh)的平均生存时间提高到3.8年。该研究提示远端肺栓塞应当引起临床医师的高度重视，积极探索有效的治疗方案有助于提高该类肺动脉高压患者(hunzh)的生存率第二十六页，共二十六页。肺动脉高压展望和挑战
