Steroidal Hormones)Steroidal Hormones) v激素：激素：是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质入血液或淋巴液的化学信使物质v天然激素天然激素是人体内源性是人体内源性活性活性物质它们的物质它们的分泌过程由分泌过程由神经神经——内分泌内分泌双重调节双重调节 概述概述 下丘脑下丘脑分泌分泌促激素释放激素促激素释放激素，使，使垂体垂体前叶前叶分泌各种分泌各种“促激素促激素”，，“促激素促激素”使使靶器官靶器官分泌细胞分泌出分泌细胞分泌出“真正的真正的”起作用的起作用的激素激素这一分泌作用经过这一分泌作用经过长短长短两种反馈机制两种反馈机制进行调节进行调节 ProstaglandinsProstaglandins ★★ 20 20个碳的酸个碳的酸脂环上有取代基脂环上有取代基15α羟基羟基双键双键 根据分子中根据分子中五元脂环五元脂环上取代基（主要是上取代基（主要是羟基羟基及及氧氧）不同将）不同将PGPG分为分为A A、、B B、、C C、、D D、、E E、、F F等类型，用等类型，用PGAPGA、、PGBPGB…………PGFPGF表示表示 分子中侧链的分子中侧链的双键数双键数则标在则标在E E或或F F等的右下角等的右下角 - - 如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGFPGF2 2和和PGEPGE2 2 脂环上脂环上9 9位的立体情况位的立体情况在命名时加上在命名时加上α α、、β β在数字之后在数字之后 ９９９９９９９９９９９９９９９９９９ vPGE和和PGF类类衍生物衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产用于终止妊娠和催产。
vPGE1、、PGE2和和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎vPGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓形成药物研究的重要对象栓形成药物研究的重要对象vPGS为炎症介质为炎症介质PG的生理功能的生理功能 促使血小板凝聚形成血栓促使血小板凝聚形成血栓抑制血栓的形成抑制血栓的形成 因为天然因为天然PGEPGE1 1通过血液流过肺和肝脏一次，失活通过血液流过肺和肝脏一次，失活80%80%，，因而半衰期只有因而半衰期只有1min1min - -主要原因是在主要原因是在15-15-羟前列腺素脱氢酶羟前列腺素脱氢酶的作用下，的作用下，C- 15C- 15的羟的羟基基被氧化成酮基被氧化成酮基而失活 - -再进一步受再进一步受△△13 13还原酶还原酶的作用使的作用使双键还原双键还原 - -再进行再进行ββ及及ωω氧化氧化成成代谢产物代谢产物从尿中排泄从尿中排泄 代谢代谢尿中排泄尿中排泄 ( (±±)-11α)-11α，，16-16-二羟基二羟基-16--16-甲基甲基-9--9-氧氧前前列烷列烷-13--13-（反式）烯酸（反式）烯酸甲酯甲酯( (±±)-Methyl-(13E)-11α)-Methyl-(13E)-11α，，16-dihyroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-encate16-dihyroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-encateMisoprostolMisoprostol 米索前列醇米索前列醇药用品药用品是两对消旋体的混合物（是两对消旋体的混合物（1 1：：1 1））药效成分药效成分 米索前列醇是米索前列醇是PGEPGE1 1 类似物类似物15151515C-9C-9氧氧911C-11αC-11α羟基羟基 水解水解氧化氧化起作用的活性形式起作用的活性形式失活失活氧化氧化米索前列醇临床应用米索前列醇临床应用 抑制胃酸分泌，保护胃粘膜抑制胃酸分泌，保护胃粘膜 用于消化道溃疡和妊娠早期流产用于消化道溃疡和妊娠早期流产米索前列酸米索前列酸 8 88 8室温室温 差向异构化差向异构化C-8差向异构体差向异构体1111脱水脱水异构化异构化 为防止为防止PGEPGE1 1 在体内在体内代谢快代谢快现象，而进行的现象，而进行的结构改变结构改变。
- -当当C-15C-15羟基羟基移位移位到到C-16C-16之后，同时又之后，同时又引入了甲基引入了甲基，使该碳上，使该碳上的的羟基羟基因位阻增加因位阻增加，，C-16C-16羟基羟基已不可能已不可能受酶的影响而氧化受酶的影响而氧化 代谢失活的时间变慢，作用时间延长而且口服有效代谢失活的时间变慢，作用时间延长而且口服有效PGE1PGE1米索前列醇米索前列醇15151616 Peptide HormonesPeptide Hormones v肽类激素肽类激素由氨基酸通过由氨基酸通过肽键肽键连接而成连接而成 v肽类激素肽类激素主要主要分泌器官分泌器官是是下丘脑下丘脑及及脑垂体脑垂体，，还有胃肠道、脑组织、肺以及心脏等还有胃肠道、脑组织、肺以及心脏等v肽类激素肽类激素按分子量分为多肽激素和蛋白质激按分子量分为多肽激素和蛋白质激素（分子量素（分子量> >5000） 简介简介分子量分子量<5000<5000 v具酸碱性具酸碱性v往往具紫外吸收，可用于鉴定往往具紫外吸收，可用于鉴定v有旋光性有旋光性v在室温条件下，纯品多肽或合成物是稳定的在室温条件下，纯品多肽或合成物是稳定的 v寡肽在水中有一定溶解度。
分子量大的多肽在寡肽在水中有一定溶解度分子量大的多肽在水中通常不溶，但能形成溶胶水中通常不溶，但能形成溶胶v一般不作口服用药一般不作口服用药 理化性质理化性质 用脏器为原料提取用脏器为原料提取 - -大分子量大分子量的蛋白质激素，目前只能依靠的蛋白质激素，目前只能依靠天然来源天然来源 用全合成法制得用全合成法制得 - -2020肽左右肽左右的多肽激素的多肽激素全合成法全合成法则越来越重要则越来越重要 如降钙素如降钙素 现在正设法用基因工程的技术来生产现在正设法用基因工程的技术来生产 - -主要生产主要生产天然来源很少天然来源很少，全合成又，全合成又十分困难十分困难的多肽激素的多肽激素 组合化学是肽类药物研究的重要方法组合化学是肽类药物研究的重要方法 一级结构式一级结构式 - -按国际惯例将按国际惯例将氨基酸的英文名氨基酸的英文名缩写缩写 自左至右排列自左至右排列 - -左边为左边为氨基末端（氨基末端（N-N-末端）；末端）； 右边为右边为羧基末端（羧基末端（C-C-末端）末端） 环状多肽激素结构环状多肽激素结构 - -可通过可通过肽键肽键或通过或通过半胱氨酸巯基半胱氨酸巯基成成二硫键二硫键而环合而环合 - -从环状接头的从环状接头的氨基酸氨基酸为第一个氨基酸为第一个氨基酸 羧羧 胰岛素胰岛素 缩宫素缩宫素 促皮质素促皮质素 绒促性素绒促性素 降钙素降钙素 促黄体激素促黄体激素 加压素加压素 生长激素生长激素 人人胰岛素胰岛素分子量为分子量为5807.695807.69 其分子量其分子量>5000>5000InsulinInsulin 是胰脏是胰脏β－细胞－细胞受受内源性内源性或或外源性外源性物质如：葡萄糖、乳糖、核物质如：葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激刺激而而分泌分泌的一种的一种蛋白质激素蛋白质激素 v在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶。
在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶v能与鱼精蛋白或组蛋白等碱性蛋白形成分子量能与鱼精蛋白或组蛋白等碱性蛋白形成分子量更大的复盐，在水中的溶解度降低，作用持续更大的复盐，在水中的溶解度降低，作用持续时间延长，可制成长效制剂时间延长，可制成长效制剂 vInsuiln，两性，等电点，两性，等电点 pH 5.35 - 5.45 v溶液中的溶液中的 Insulin 不稳定 理化性质理化性质 胰岛素由胰岛素由A A、、B B两个肽链组成两个肽链组成 人胰岛素共人胰岛素共1616种种5151个氨基酸组成个氨基酸组成 -A -A 链有链有11 11种种21 21个氨基酸个氨基酸 -B -B 链有链有15 15种种3030个氨基酸个氨基酸 其中有其中有6 6个自由羧基及两个自由碱基个自由羧基及两个自由碱基A7A7（（CysCys））-B7-B7（（CysCys）、）、A20A20（（CysCys））-B19-B19（（CysCys）四个）四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A A、、B B两链连两链连接起来此外，接起来。
此外，A A链中链中A6A6（（CysCys）与）与A11A11（（CysCys）之间尚）之间尚存在一个二硫键存在一个二硫键A6A11 胰岛素与胰岛素与氯化锌氯化锌形成结晶胰岛素的形成结晶胰岛素的金属蛋白复合物金属蛋白复合物 - -随随PHPH变化成不同的晶型变化成不同的晶型 - -在水溶液中又解离成单体而起作用在水溶液中又解离成单体而起作用 胰岛素的自由羧基与胰岛素的自由羧基与鱼精蛋白或组蛋白鱼精蛋白或组蛋白等碱性蛋白形成等碱性蛋白形成分子分子量更大复盐量更大复盐 - -在水中的溶解度降低在水中的溶解度降低 - -作用持续时间长，可制成长效制剂作用持续时间长，可制成长效制剂2个个Zn2+与与6个个胰岛胰岛素分子组成的结晶素分子组成的结晶 人、猪、牛胰岛素比较不同种族动物（人、牛、羊、猪等）不同种族动物（人、牛、羊、猪等）胰岛素胰岛素分分子中的子中的氨基酸种类氨基酸种类稍有差异，稍有差异，猪与人猪与人的胰岛素的胰岛素最为最为相似相似，仅，仅B B链链C-C-末端末端一个氨基酸的差别一个氨基酸的差别 - -猪的猪的末端为末端为Ala Ala 人的人的为为ThrThr 胰岛素原胰岛素原是是81 81个氨基酸的长链多肽个氨基酸的长链多肽C C链链胰岛素胰岛素进入血液而起作用进入血液而起作用 vInsulin在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。
与其他药物如三磷酸腺苷（的有效药物与其他药物如三磷酸腺苷（ATP））辅酶辅酶A制成制成复合制剂复合制剂用于治疗消耗性疾病用于治疗消耗性疾病v替代品：替代品：猪胰岛素猪胰岛素 ，但应控制其它，但应控制其它多肽成分，减多肽成分，减少免疫反应少免疫反应 胰岛素的用途胰岛素的用途 临床上用得最多临床上用得最多 对某些病人会产生对某些病人会产生免疫反应免疫反应及一系列及一系列副作用 - -引起自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式引起自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式 - -加重糖尿病人微血管病变，加速病人胰功能衰竭加重糖尿病人微血管病变，加速病人胰功能衰竭 - -引起过敏等引起过敏等 产品中常杂有来自胰脏中的其它多肽成分产品中常杂有来自胰脏中的其它多肽成分 - -胰高血糖素胰高血糖素 、、 胰多肽胰多肽 、、 血管肠多肽血管肠多肽 、、 胰岛素原等不纯物质胰岛素原等不纯物质 - -因种族差异所致因种族差异所致 将将猪胰岛素猪胰岛素用用酶化学酶化学和和半合成法半合成法，使，使B B链链C-C-末端末端的的丙氨酸丙氨酸转变成转变成苏氨酸苏氨酸，成为，成为人胰岛素。
人胰岛素 - -已实现了已实现了工业化生产工业化生产并有商品上市并有商品上市 人胰岛素人胰岛素已收入已收入美国药典美国药典(XXIII(XXIII版版) )和和英国药典英国药典(1993(1993版版) ) 中国药典中国药典（（2000年版）已收入年版）已收入重组人胰岛素重组人胰岛素 - -是基因工程获得的产品是基因工程获得的产品 A1A1维持活性不可少氨基酸残基维持活性不可少氨基酸残基胰蛋白水解酶胰蛋白水解酶B键的键的C末端末端8肽肽 鲑鱼降钙素的一级结构鲑鱼降钙素的一级结构 现在商品应用现在商品应用 - -人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、AsuAsu1,71,7- -鳗鱼降钙素鳗鱼降钙素 最常用的是最常用的是人和鲑鱼人和鲑鱼降钙素降钙素 - -均用均用合成法制得合成法制得 用于治疗高血钙症及骨质疏松症用于治疗高血钙症及骨质疏松症 降钙素是由降钙素是由14 14种种3232个氨基酸组成个氨基酸组成 不能口服不能口服A1A1A7A7一个酸性谷氨酸一个酸性谷氨酸一个碱性精氨酸一个碱性精氨酸一个组氨酸一个组氨酸氨基端氨基端 降钙素的生物活性，因种属不同有很大差异降钙素的生物活性，因种属不同有很大差异 Asu1,7Asu1,7鳗鱼降钙素鳗鱼降钙素是是半合成多肽半合成多肽替代替代NHNH2 2 所有所有3232个氨基酸残基都必需存在个氨基酸残基都必需存在 尚未发现与活性相关的特殊位点尚未发现与活性相关的特殊位点 目前目前仅限于对分子进行修饰而使其活性不降低仅限于对分子进行修饰而使其活性不降低活性依赖活性依赖7 7个氨基酸残基个氨基酸残基组成的环，二硫键不是组成的环，二硫键不是必需，可以断开或替代必需，可以断开或替代羧基末端的酰胺应该是活性必需羧基末端的酰胺应该是活性必需 具具有有相相同同的的氨氨基基酸酸个个数数，，仅仅种种类类有有所所不不同同 熟悉前列腺素类化合物的基本化学结构。
了解前列熟悉前列腺素类化合物的基本化学结构了解前列腺素类药物在临床上用途了解米索前列醇的结构腺素类药物在临床上用途了解米索前列醇的结构特点及用途特点及用途 了解胰岛素和降钙素的结构特点及用途了解多肽了解胰岛素和降钙素的结构特点及用途了解多肽类药物的结构特点和特殊的理化性质，及其生产、类药物的结构特点和特殊的理化性质，及其生产、制剂和使用的影响制剂和使用的影响 1 1、激素、激素（（hormonehormone）：）：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的一种化学信使物质液或淋巴液的一种化学信使物质 2 2、甾类激素：、甾类激素：指激素中含有甾核的一类物质，其生理活性极为指激素中含有甾核的一类物质，其生理活性极为广泛分为性激素（雌激素、孕激素和雄激素）和皮质激素分为性激素（雌激素、孕激素和雄激素）和皮质激素 3 3、抗激素、抗激素（（antihormoneantihormone）：）：可以和激素受体结合，但不发生可以和激素受体结合，但不发生激素效应的药物临床用于治疗内源性激素作用过强的疾病激素效应的药物临床用于治疗内源性激素作用过强的疾病。
4 4、甾体雌激素、甾体雌激素（（steroid estrogenssteroid estrogens）：）：由雌性动物卵巢所分由雌性动物卵巢所分泌的能促进雌性动物第二性征的发育和性器官成熟的物质泌的能促进雌性动物第二性征的发育和性器官成熟的物质 5 5、结合雌激素、结合雌激素（（conjugated estrogensconjugated estrogens）：）：从孕母马尿中提从孕母马尿中提取制得的混合物，以雌酮硫酸单钠盐，马烯雌酮硫酸单钠盐为取制得的混合物，以雌酮硫酸单钠盐，马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成分，尚存少量主要成分，尚存少量17α-17α-雌二醇，马萘雌酮，马萘雌酚及它们雌二醇，马萘雌酮，马萘雌酚及它们的硫酸酯单钠盐，还含少量其他成分，是一种口服的雌激素药的硫酸酯单钠盐，还含少量其他成分，是一种口服的雌激素药物 6 6、雄性激素、雄性激素（（androgensandrogens）：）：由雄性动物睾丸所分泌的用于维由雄性动物睾丸所分泌的用于维持雄性生殖器官发育和促进第二性征发育的物质持雄性生殖器官发育和促进第二性征发育的物质 7 7、蛋白同化作用、蛋白同化作用（（protein assimilationprotein assimilation）：）：雄激素通过拮抗雄激素通过拮抗糖皮质激素对蛋白质的分解，直接刺激蛋白质的合成，增加红糖皮质激素对蛋白质的分解，直接刺激蛋白质的合成，增加红细胞产生，促进中枢神经的功能，促进肌肉生长的作用。
细胞产生，促进中枢神经的功能，促进肌肉生长的作用8 8、肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素（（adrenocortical hormonesadrenocortical hormones）：）：它是肾上它是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素可分为糖代谢激素和矿质代谢激素两类可分为糖代谢激素和矿质代谢激素两类9 9、孕激素、孕激素（（progestronesprogestrones）：）：雌性动物卵泡排卵后形成的黄体雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素所分泌的激素。