非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 来源l头孢菌属（Cephalosporium）真菌 产生的天然Cephalosporins–Cephalosporium与青霉素近缘–天然品有 头孢菌素C 及 头霉素C2 l头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应l头霉素C对β-内酰胺酶较稳定l作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素3 头孢菌素C l Cephalosporin C4 结构特点l母核–四元的β-内酰胺环 并合 六元的氢化噻嗪环l7-NH2侧链–a-氨基己二酸单酰胺 5 从结构看稳定性l头孢菌素类：四元环并六元环l青霉素类：四元环并五元环l头孢菌素比青霉素类稳定：–头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；–头孢菌素类β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭头孢菌素头孢菌素C C青霉素青霉素G G6 C-３位乙酰氧基引起活性降低l较好的离去基团–C-2,3间的双键及β-内酰胺环 成 较大的共轭体系–易接受亲核试剂 对β-内酰胺羰基的进攻 lC-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β-内酰胺环开环lCephalosporins失活 l配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。
7 进入体内，易被酯酶水解，活性丧失进入体内，易被酯酶水解，活性丧失C-C-３位乙酰氧基引起活性降低３位乙酰氧基引起活性降低8 提高稳定性的方法lC-7位侧链lC-3位取代基9 7-ACA(7-氨基头孢烷酸）的制备l化学裂解法–化学方法比较复杂，收率低 l酶水解法 –酶法难度比较大 10 结构改造的位置决决定定抗抗菌菌谱谱影响抗生素效力和药物动力学的性质影响抗生素效力和药物动力学的性质影响抗菌效力影响抗菌效力影响对影响对β-β-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性11 与青霉素相比l可修饰部位 较多 l上市的药物 较多12 cephalosporins在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代抗生素的分代抗生素的分代第一代第一代cephalosporinscephalosporins是是6060年代初开始上市的年代初开始上市的第一代头孢菌素对革兰阴性菌的第一代头孢菌素对革兰阴性菌的ββ- -内酰胺酶的内酰胺酶的抵抗力较弱，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄抵抗力较弱，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。
球菌的感染13 l第二代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好主要特点为抗酶性能强，可用于对第一代cephalosporins产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效14 l第三代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株l第四代cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性 15 头孢氨苄 lCefalexinl先锋霉素Ⅳ，头孢力新16 结构和化学名l（6R， 7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-l5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 一水合物17 发现-苯甘氨酸侧链lPenicillins 结构改造的经验 l将Ampicillin、Amoxicillin的侧链苯甘氨酸与7-ACA相接l口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨 18 发现-头孢甘氨l能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 l 使用较高浓度 l在临床上不再使用–易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物 19 发现- Cefalexin l将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin l比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 –Cefalexin无C-3的乙酰氧基20 C-3位取代基的重要性lC-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 l使口服吸收更好l对一些G-活性更强21 以以-CH3，，-Cl或含或含氮杂环取代，除氮杂环取代，除改进口服吸收外改进口服吸收外还扩大抗菌谱。
还扩大抗菌谱酰胺酰胺α-位引入亲水位引入亲水性基团性基团-SO3H,-NH2,-COOH,可扩大抗可扩大抗菌谱菌谱.22 作用l对G+效果较好l对G-效果 差 l用于敏感菌所致感染的治疗–呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 23 过敏反应l比Penicillins过敏反应发生率低l彼此不引起交叉过敏反应 –Cephalosporins过敏反应中没有共同的抗原簇–β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基–生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇24 头孢噻肟钠 lCefotaxime Sodium25 结构和化学名l（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐26 结构特点l第一个临床使用的第三代Cephalosporinl7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基l连有一个2-氨基噻唑的基团27 耐酶和广谱的解释l甲氧肟基–对β-内酰胺酶有高度的稳定作用l2-氨基噻唑基团–可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力28 立体异构和活性l甲氧肟基通常是顺式构型（Cis）lCis：Trans = 40~100倍29 稳定性l光照，顺式向反式异构体转化–钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体 –4小时后，可达到95%的损失 l 需避光保存l在临用前加注射水溶解后立即使用 30 抗菌谱lCefotaxime对G-活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强 – （包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）l对大多数厌氧菌有强效抑制作用 31 作用l用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 l可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗 32 其他头孢类抗生素l 由于Cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中很容易被水解，因此设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。
33 头孢示例头孢噻肟钠头孢噻肟钠头孢磺啶头孢磺啶拉氧头孢拉氧头孢头孢替坦头孢替坦34 Cephalosporins的构效关系35 l一、青霉素类l二、头孢菌素类l三、β-内酰胺酶抑制剂及非经典的β-内酰胺抗生素36 非经典的β-内酰胺抗生素l碳青霉烯 l青霉烯 l氧青霉烷l和单环β-内酰胺抗生素37 β-内酰胺酶l细菌产生的保护性酶–使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 l产生耐药性的主要原因 38 β-内酰胺酶抑制剂l针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 l 对β-内酰胺酶有很强的抑制作用l易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物 l也具 抗菌活性 39 克拉维酸钾lClavulanate Potassiuml棒酸40 结构和化学名l（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾41 发现l从链霉菌发酵得到l非经典的β-内酰胺抗生素l第一个用于临床的“自杀性”的β-内酰胺酶抑制剂 42 结构特点l由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合 l在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个SP2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构lC-6 无酰胺侧链存在 43 酶抑制剂的结构lClavulanic Acid的环张力比Penicillins要大得多 –易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻l作用机制：能与β-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使β-内酰胺酶失活。
l抗酶性强，对G＋和G－菌产生的β-内酰胺酶均有效44 奥格门汀 lClavulanic Acid + Amoxicillin–Augmentin –Clavulanic Acid的抗菌活性微弱，单独使用无效–常与Penicillins药物联合应用以提高疗效l可使阿莫西林增效130倍l可使头孢菌素类增效2 ～ 8倍l不稳定，碱性条件下易降解l治疗耐Ａmoxicillin细菌所引起的感染 45 舒巴坦 l青霉烷砜类l临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将S氧化成为砜得到l广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差l口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好46 l舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1：2的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效l将氨苄西林与舒巴坦以1：1形式，以次甲基相连形成双酯结构的化合物，称为舒他西林l口服后迅速吸收，生物利用度＞80%l体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦舒他西林舒他西林sultamicillin---互联体前药互联体前药47 其它β-内酰胺酶抑制剂沙纳霉素沙纳霉素三唑巴坦三唑巴坦48 碳青霉烯类抗生素l亚胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。
几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；临床上用于严重的和难治的G＋菌、G－菌及厌氧菌的感染49 l20世纪70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第 一 个 碳 青 霉 烯 化 合 物 即 沙 纳 霉 素（thienamycin），又称为硫霉素沙纳霉素沙纳霉素50 lthienamycin与penicillins类抗生素在结构上的差别在于噻唑环上的硫原子被亚甲基取代，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之C2-C3间存在双键，使二 氢 吡 咯 环 成 一 个 平 面 结 构 ， 从 而 使 得thienamycin不稳定l另外，3位侧链末端的氨基会进攻β-内酰胺环的羰基，导致其开环失活因此，thienamycin未能在临床使用thienamycin的6位氢原子处于β构型，而penicillins的6位氢为α构型 51 l通过对thienamycin进行结构改造，得到亚胺培南（imipenem） ，亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。
亚胺培南亚胺培南西司他丁西司他丁52 氨曲南 lAztreonam53 结构和化学名l[2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸54 结构特点l在N原子上连有强吸电子磺酸基团–有利于β-内酰胺环打开 lC-2位的α-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性 l在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基 55 抗菌谱l对需氧的G-有很强的活性–包括绿脓杆菌l对需氧的G+和厌氧菌作用较小l对各种β-内酰胺酶稳定l能透过血脑屏障副反应少 56 临床l用于呼吸道感染l尿路感染l软组织感染l败血症等 57 Aztreonam’s 特点l耐受性好l副作用发生机会少 l未发生过敏性反应–与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应l为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向58 小结l重点药物–青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾l半合成青霉素和半合成头孢菌素–6-APA、7-ACA、分类特点l β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系l β-内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂59 警惕黑暗时代—“后抗生素时代”出现 l抗生素的耐药性问题 抗生素是指治疗细菌、真菌或立克次体感染的药物 耐药菌的出现是人类发明以及不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代” ：回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代。
60 自然界对人类的报复 l疫苗、抗生素以及现代医疗技术的飞速发展，造成了一种我们几乎不受疾病影响的假象 l与此同时，许多可怕的毁灭性新生或再生性传染疾病正在世界各个角落出现，某些传染性疾病又有卷土重来的势头 l例如，目前全球已有17亿人感染了结核杆菌，约有2000万结核病病人，现在每年新增加结核病病例800万，死亡300万人，高居传染病死亡人数之首 61 l抗生素投入使用至今的仅60多年间，很多细菌就对抗生素产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药l耐药菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、超广谱β-内酰胺酶、AmpC酶与金属β-内酰胺酶产生菌、多种耐药性结核杆菌等的出现，给临床治疗造成严重困难 62 l耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”l绿脓杆菌对氨苄西林、阿莫西林、西力欣（头孢呋辛 ）等8种抗生素的耐药性达100%l肺炎克雷伯菌对西力欣、复达欣（头孢他啶）等16 种高档抗生素的耐药性高达51.85% ～ 100% l1992年，美国首次发现了可对万古霉素产生耐药性的MRSA，这几乎将医生逼到无药可用的尴尬境地 63 美国哈佛大学：当前抗生素使用的频度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方，其中有一半抗生素是用于处理中耳炎等问题的正常使用，而有12%是用在感冒等并不需要使用抗生素的感染治疗。
美国医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的 美国在1982年至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，其主要原因是耐药菌带来的治疗困难，仅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐药性细菌感染64 法国：每年有900万～1000万人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用 此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗 65 我国的细菌耐药性问题 l我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位除了耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌等多种耐药菌外，喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年，其耐药率已经达60%～70% l据不完全统计，上海、武汉、杭州、重庆、成都等大城市每年药物总费用中，抗生素约占30%～40%，一直居所有药物首位l上海人群感染的金黄色葡萄球菌中，80%已经产生了对青霉素的耐药性凯福隆(头孢噻肟)、头孢三嗪(头孢曲松)等第三代头孢类菌抗生素的应用已日趋普遍，抗生素品种选用明显超前。