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1、临床实验质量控制与临床实验质量控制与质量保证质量保证成都中医药大学附属医院成都中医药大学附属医院国家药品临床研讨基地国家药品临床研讨基地一.概述 国家药监局于1999年9月1日正式发布了我国GCP，这标志着我国开场实施对临床实验的GCP管理，也表达了我国今后的新药临床实验将进入一个崭新的阶段，并逐渐与国际协调会议ICH的要求接轨。 实施GCP管理有多个环节，首先是要有一个好的经伦理委员会同意的临床实验方案，再者是如何保证准确地、不折不扣地去实施这个方案。后者就提出了对临床实验的质量控制和质量保证的问题。一一为什么要什么要对临床床实验进展展质量控制和量控制和质量保量保证？ 临床床实验特特别是多中
2、心是多中心临床床实验是一个复是一个复杂过程，其程，其质量量控制是控制是临床床实验结果可靠的保果可靠的保证。 目前，对很多临床实验来说，目前，对很多临床实验来说，申办者、研讨者甚至监视管理者只申办者、研讨者甚至监视管理者只注重提供药品和研讨经费以及资料注重提供药品和研讨经费以及资料总结两个方面，缺乏临床实验过程总结两个方面，缺乏临床实验过程中的质量控制和监视，这是当前临中的质量控制和监视，这是当前临床实验程度不高的重要缘由之一。床实验程度不高的重要缘由之一。 临床实验的质量是临床实验能否能到达实验设计目的的关键。 质量监控的关键： 1.各级研讨人员认识到质控的重要性。 2.主要研讨人员对质控的高
3、度注重。 保证临床实验的质量是经过临床实验的质量控制和质量保证来进展的。二临床实验的质量控制二临床实验的质量控制 及质量保证的定义及质量保证的定义1.1.临床实验质量控制临床实验质量控制Quality ControlQuality Controll系指用以保证与临床实验相关活动的质量系指用以保证与临床实验相关活动的质量到达要求的操作性技术和规程。到达要求的操作性技术和规程。l主要经过制定临床实验规范操作规程主要经过制定临床实验规范操作规程SOPSOP，确保临床实验自始自终遵照，确保临床实验自始自终遵照SOPSOP的操作的操作规程规程2.2.临床实验的质量保证临床实验的质量保证l曾经建立的系统、
4、过程及质控步骤，曾经建立的系统、过程及质控步骤，以保证实验的执行和数据的生成符以保证实验的执行和数据的生成符合临床实验规范。包括将要遵照的合临床实验规范。包括将要遵照的规定如品德和专业行为、规范操作规定如品德和专业行为、规范操作规范、报告及专业人员的资历。规范、报告及专业人员的资历。临床实验的质量保证临床实验的质量保证l主要经过独立于临床实验部门的质量保主要经过独立于临床实验部门的质量保证部门实施。证部门实施。l稽查员应按照稽查员应按照SOPSOP进展系统检查，起到进展系统检查，起到了解、反响指点、评价和确认的作用。了解、反响指点、评价和确认的作用。l只需实施良好的质量控制，才干到达较只需实施
5、良好的质量控制，才干到达较好的质量保证。好的质量保证。三三 质量控制与质量保证的质量控制与质量保证的 目的及重要性目的及重要性 目的：目的： 确保实验遵照临床实验方案和管理法规确保实验遵照临床实验方案和管理法规 保证临床实验中受试者的权益保证临床实验中受试者的权益 确保实验记录和报告数据准确、完好可信确保实验记录和报告数据准确、完好可信 重要性：重要性： 确保临床实验的质量确保临床实验的质量二二. .临床实验质量控制临床实验质量控制一质量控制的目的一质量控制的目的1.1.可靠性可靠性2.2.真实性真实性3.3.可比性可比性4.4.完好性完好性1.1.可靠性可靠性 又名反复性、准确性，其又名反复
6、性、准确性，其对立面是随机误差，也叫抽对立面是随机误差，也叫抽样误差，故在研讨中应尽量样误差，故在研讨中应尽量采取措施减少抽样误差。采取措施减少抽样误差。2.2.真实性真实性 即准确度，指临床实验实即准确度，指临床实验实施中所获取的有关数据必需施中所获取的有关数据必需符合受试对象有关的临床察符合受试对象有关的临床察看和检测的真实情况。也即看和检测的真实情况。也即采用数据的准确、可靠性。采用数据的准确、可靠性。3.3.可比性可比性 即平衡性。它的对立面是即平衡性。它的对立面是不平衡性。在实验组和对照组不平衡性。在实验组和对照组比较时，除处置要素不同之外，比较时，除处置要素不同之外，其他非处置要素
7、均应使其齐同其他非处置要素均应使其齐同普通达不到绝对一样。普通达不到绝对一样。4.4.完好性完好性 资料的完好性指搜集的资资料的完好性指搜集的资料包括与药物有效性、平安性料包括与药物有效性、平安性评价相关的一切重要的个体特评价相关的一切重要的个体特征和临床资料。征和临床资料。 二如何制定二如何制定SOPSOP？1.1.临床床实验规范操作范操作规程程SOPSOPl1 1系指系指为有效地有效地实施和完成施和完成临床床实验中每中每项任任务所所拟定的定的规范和范和详细的操作的操作规程程l2 2SOPSOP应是可操作的，有是可操作的，有详细的操的操作步作步骤以便服从。以便服从。 2. 临床实验前应对一切
8、参试人员进展相关的SOP培训，并在实验开场阶段仔细监查SOP的执行，在执行中应对SOP的适用性和有效性进展系统的检查，对确认不适用的SOP进展修正和补充。 3.临床实验过程的每项任务都应根据GCP、有关法规及管理规定、任务职责、该任务的技术规范和该实验方案的要求制定该项任务的规范操作规程。需制定SOP的任务工程一l1.1.实验方案设计实验方案设计l2.2.知情赞同书预备知情赞同书预备l3.3.伦理委员会申报和审批伦理委员会申报和审批l4.4.研讨者手册的预备研讨者手册的预备l5.5.研讨者的选择和访问研讨者的选择和访问需制定需制定SOPSOP的任务工程二的任务工程二l6.6.临床实验程序临床实
9、验程序l7.7.实验室实验室l8.8.实验室质控实验室质控l9.9.实验用药品的管理实验用药品的管理l10.10.不良事件记录及严重不良事件报告不良事件记录及严重不良事件报告需制定需制定SOPSOP的任务工程三的任务工程三l11.11.数据处置和检查数据处置和检查l12.12.数据统计与检查数据统计与检查l13.13.研讨档案保管和管理研讨档案保管和管理l14.14.研讨报告的撰写研讨报告的撰写 4.在临床实验过程中，申办者、CRO及研讨者均应制定相应的SOP。即SOP不是仅针对研讨者而言的。四四临床床实验规范操作范操作规程程CSOPCSOP实例例 以以2 2期期临床床实验为例，例，作作为主要
10、研主要研讨者如何制定者如何制定CSOPCSOP？ 分分为：临床床实验开开场前前 临床床实验进展中展中 临床床实验终了后了后1.1.临床床实验开开场前前l1 1有国家有国家药品品监视管理局批文和管理局批文和药检部部门签发的的药质量量量量检验报告。告。l2 2由申由申办者提供研者提供研讨者手册及其他有者手册及其他有关关资料料l3 3与申与申办者者讨论并并设计临床床实验方案方案及及实验中所用的各种文件和中所用的各种文件和记录表格。表格。1.1.临床床实验开开场前前l4 4主持召开主持召开临床床实验布置会申布置会申办者、者、牵头单位及参与位及参与单位的主要研位的主要研讨人人员和和监查员参与，参与，讨论
11、实验方案，分配方案，分配义务。l5 5修定方案，制定随机表。修定方案，制定随机表。l6 6有关文件有关文件临床床实验批文、批文、药品品检验报告、方案等送告、方案等送伦理委理委员会会审批，并批，并获书面同意面同意书。1.1.临床床实验开开场前前l7 7与申与申办者者签署合同。署合同。l8 8实验药品的品的预备：分配、：分配、验收、收、储存、登存、登记等。等。l9 9实验场一切必要的医一切必要的医疗设备、急救、急救药品和措施。品和措施。2.实验进展中l1 1按按实验方案方案规定的定的规范入范入选病例病例随机、盲法。随机、盲法。l2 2入入选受受试者者签署知情署知情赞同同书。l3 3按按规定的流程定
12、的流程图进展展临床床实验，包，包括各括各项检查。按。按规定定时间填写病例及病填写病例及病例例报告表。告表。2.2.实验进展中展中l4 4监查员与参与与参与临床床实验单位位亲密密联络，作好数据核，作好数据核对及其他及其他联络任任务，并，并与研与研讨者者坚持持经常常联络。l5 5研研讨者与个参与者与个参与单位位坚持持经常的常的联络，掌握，掌握临床床实验进度和度和进展情况，展情况，协助助处理理实验中的各种中的各种问题，并做好，并做好记录。2.2.实验进展中展中l6 6实验方案中方案中规定的特殊定的特殊检查工程，工程，各参与各参与单位位应及及时将将标本送至指定本送至指定单位位检查。l7 7临床床实验进
13、程中根据申程中根据申办者提供的者提供的有关有关临床床实验新的信息新的信息资料情况及料情况及时通通报有关参与人有关参与人员。2.2.实验进展中展中l8 8临床床实验进程中如程中如对实验方案、知方案、知情情赞同同书，或向受，或向受试者提供的信息者提供的信息资料料有新的修正有新的修正补充充时，均，均应申申报伦理委理委员会会审批，并批，并获书面面赞同。同。l9 9临床床实验进程中如程中如药政管理部政管理部门对有关法有关法规有有补充意充意见时，应及及时对实验方案做相方案做相应修正，并向修正，并向伦理委理委员会会报告。告。2.2.实验进展中展中l1010发生不良事件生不良事件时，应在在规定定时间内内报告主
14、要研告主要研讨者、申者、申办者及者及药政管理政管理部部门和和伦理委理委员会，及会，及时给予适当予适当处置置并作好并作好记录。l1111进展中期小展中期小结及及评价，如价，如发现问题需需对实验方案方案进展展调整或修正整或修正时，应送交送交伦理委理委员会会审批后批后执行。行。3.3.实验终了后了后l1 1有有牵头单位通知各参与位通知各参与单位停位停顿临床床实验的的时间。l2 2收收齐一切一切资料，由料，由实验担任人及担任人及监查员审核后核后签字。字。l3 3按按实验方案中的方案中的规定程序揭盲、定程序揭盲、统计、分析。、分析。3.3.实验终了后了后l4 4各参与各参与单位作好位作好实验报告，告，连
15、同原同原始始资料交料交牵头单位。位。l5 5召集各参与召集各参与单位位讨论总结报告，并告，并进展修正展修正补充。充。3.3.实验终了后实验终了后l6 6对疗效作出评价，对不良事件或严重对疗效作出评价，对不良事件或严重不良事件作出评价和阐明，并对实验药品的不良事件作出评价和阐明，并对实验药品的平安性作出评价。平安性作出评价。l7 7按申报要求写出临床实验总结，连同按申报要求写出临床实验总结，连同各参与单位的实验报告，送交申办者。各参与单位的实验报告，送交申办者。l8 8原始资料归档。原始资料归档。l9 9预备争辩。预备争辩。三质量控制的措施三质量控制的措施 1.实验设计或实施实验任务之前，要对能
16、够产生的各种误差有清醒的认识，有预见才干有预防。 2.实验对象和变量要给予明确的规定。 3.实验对象的选择和分配要做到随机化。 4. 4.尽能够作到盲法实验，特别是以尽能够作到盲法实验，特别是以客观察看目的为主的实验最好用双盲实客观察看目的为主的实验最好用双盲实验。验。 5. 5.做到实验组与对照组的平衡性。做到实验组与对照组的平衡性。 6. 6.参与研讨的实验人员要有一定水参与研讨的实验人员要有一定水准，必要时组长单位要召集实验人员进准，必要时组长单位要召集实验人员进展一致技术培训和技术考核。展一致技术培训和技术考核。 7. 7.运用的丈量仪器要达标，并事先运用的丈量仪器要达标，并事先予以校
17、准。予以校准。 8. 8.丈量的数据尽能够地量化，特别丈量的数据尽能够地量化，特别是一些客观察看的工程，假设将定性是一些客观察看的工程，假设将定性的数据换成定量或半定量的数据更好。的数据换成定量或半定量的数据更好。 9. 9.适当加大研讨样本容量，或减少适当加大研讨样本容量，或减少数据之间的变异度来添加样本的可靠数据之间的变异度来添加样本的可靠性，即降低随机误差以提高丈量的精性，即降低随机误差以提高丈量的精细度。细度。 10. 10.新药临床实验进展中或终了时，新药临床实验进展中或终了时，要随时检查实验进程能否严厉按照设计要随时检查实验进程能否严厉按照设计方案要求去执行，特别是对误差和偏倚方案
18、要求去执行，特别是对误差和偏倚的控制能否贯彻一直，临床病例报告表的控制能否贯彻一直，临床病例报告表的填写能否符合要求，临床多中心间对的填写能否符合要求，临床多中心间对各种规范的掌握能否一致，能否执行了各种规范的掌握能否一致，能否执行了一致的质量控制措施等。一致的质量控制措施等。 11. 11.牵头单位应制定规章制度以牵头单位应制定规章制度以保证质量要求，并有组织措施和监视保证质量要求，并有组织措施和监视管理制度，申办者应有监查员，随时管理制度，申办者应有监查员，随时检查实验单位实验执行情况。检查实验单位实验执行情况。 12. 12.研讨者该当尽量设法减少病人研讨者该当尽量设法减少病人中途退出治
19、疗。为了病人的利益，有中途退出治疗。为了病人的利益，有时必需改动病人的治疗方案，如对癌时必需改动病人的治疗方案，如对癌证病人用化疗毒性反响过大等，但必证病人用化疗毒性反响过大等，但必需有充分根据。对于退出治疗的病人需有充分根据。对于退出治疗的病人仍应对其病情进展随访以便进展分析。仍应对其病情进展随访以便进展分析。 13. 13.由于病人不够协作等缘由未由于病人不够协作等缘由未参与一切随访而导致数据缺失，普通参与一切随访而导致数据缺失，普通说来是随机的，去除随机的数据对分说来是随机的，去除随机的数据对分析结果的影响不大。但应留意，假设析结果的影响不大。但应留意，假设病人是因病情过重等而未随访，那
20、么病人是因病情过重等而未随访，那么会产生偏性。会产生偏性。三三. .临床实验的监查临床实验的监查一国家一国家药品品监视管理局管理局 中第七章第中第七章第4444条条第第4646条条专门对“监查员的的职责进展了要求，明确地提出展了要求，明确地提出了了监查的目的。的目的。 监查是为了保证临床实验中受试者的权益遭到保证，实验记录与报告的数据准确、完好无误，保证实验遵照已同意的方案、药品临床实验管理规范和有关法规。 第44条二设立监查员的意义二设立监查员的意义 实施GCP管理有多个环节。在整个过程中除了研讨者和申办者的仔细努力外，按照GCP的要求设立监查员，并真实执行其职责是至关重要的。 经过监查使申
21、办者得以随时了解实验执行过程中的情况，及时发现和矫正存在的问题，从而在最大程度上控制临床实验的质量。三在实施三在实施GCPGCP管理中管理中如何做好监查员的任务如何做好监查员的任务 1.1.仔细挑选合格的监查员仔细挑选合格的监查员 监查员是申办者与研讨者之间的主要联络人 具有适当的医学、药学或相关专业学历和知识有大专学历和3-5年从事临床研讨任务的实际 经过必要的培训 1.1.仔细挑选合格的监查员仔细挑选合格的监查员l熟习熟习GCPGCP和有关法规熟习实验用药品的有和有关法规熟习实验用药品的有关资料和临床实验方案及其相关文件关资料和临床实验方案及其相关文件l对统计学知识有一定了解对统计学知识有
22、一定了解 l有公关才干有公关才干 l身体安康，能吃苦耐劳身体安康，能吃苦耐劳 l任务仔细，办事担任任务仔细，办事担任 2.2.监查员访视监查员访视SOPSOPl1.1.监查的时间安排监查的时间安排l 根据临床实验方案和估计进度，制根据临床实验方案和估计进度，制定访视时间表定访视时间表l2.2.访视前，复习实验方案、研讨者手册访视前，复习实验方案、研讨者手册及相关资料及相关资料2.2.监查员访视监查员访视SOPSOPl3.3.根据监查工程表进展监查根据监查工程表进展监查l 根据实验进度、受试者入组情况及根据实验进度、受试者入组情况及相关检查工程的完成情况，制定监查程相关检查工程的完成情况，制定监
23、查程序和工程表，定期监查，并撰写监查报序和工程表，定期监查，并撰写监查报告。告。l4.4.加强与各实验单位的联络加强与各实验单位的联络l5.5.原始资料审核原始资料审核l 实验终了后，与研讨者一同对实验实验终了后，与研讨者一同对实验病例、病例报告表的数据和内容进展审病例、病例报告表的数据和内容进展审核。核。3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l1 1在临床实验前，确认各实验承当单在临床实验前，确认各实验承当单位已具有适当的条件，包括人员配备与训位已具有适当的条件，包括人员配备与训练，各种与实验有关的检查、实验设备齐练，各种与实验有关的检查、实验设备齐全，任务情况良好，估计有足够数量
24、的受全，任务情况良好，估计有足够数量的受试者，了解研讨人员分工，承当义务，熟试者，了解研讨人员分工，承当义务，熟实验方案情况，参与申办者和研讨者签署实验方案情况，参与申办者和研讨者签署实验合同书。实验合同书。 3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l确认受试者的入选符合伦理学原确认受试者的入选符合伦理学原那么，监查知情赞同过程及知情赞同书那么，监查知情赞同过程及知情赞同书签字日期与入选日期、签名情况。签字日期与入选日期、签名情况。l检查受试者的原始记录，将检查受试者的原始记录，将CRFCRF表表与原始记录核对，标出疑问数据，请研与原始记录核对，标出疑问数据，请研讨人员确认或更正，保证
25、数据的完好准讨人员确认或更正，保证数据的完好准确、真实可靠。确、真实可靠。3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l4 4确认受试者符合实验方案的诊断规范、确认受试者符合实验方案的诊断规范、辨证规范和纳入规范，不符合排除规范。辨证规范和纳入规范，不符合排除规范。证候总积分计算正确，病情程度判别正确。证候总积分计算正确，病情程度判别正确。l5 5确认合并疾病及合并用药已照实记录。确认合并疾病及合并用药已照实记录。3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l6 6确确认药品管理品管理员按患者就按患者就诊顺序及序及根据根据药物物编码顺序序发药，并按，并按“实验用用药运用运用记录表表规定
26、工程正确定工程正确记录。确。确认患者剩余患者剩余实验药品已回收，依从性品已回收，依从性计算算正确。正确。l7 7受受试者能否按者能否按规定要求定要求进展展访视，有无拖延或脱漏。有无拖延或脱漏。3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l8 8确确认CRFCRF表中一切工程填写完好，数表中一切工程填写完好，数据据记录真真实准确，无空准确，无空项、漏、漏项，记录前前后的一致性，有无矛盾或脱漏。后的一致性，有无矛盾或脱漏。l9 9 实验室室检查工程工程齐全，原始全，原始检验报告均粘告均粘贴在在“化化验单粘粘贴页上，并已正上，并已正确填写确填写“实验室室检查结果果报告表。告表。3.3.监查内容监
27、查员的职责监查内容监查员的职责l1010实验室检查结果，尤其是异常结实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。对细微异常且疑果的记录和追踪情况。对细微异常且疑心有检验误差的实验室检查工程曾经复心有检验误差的实验室检查工程曾经复核原始单据或复查相关工程。核原始单据或复查相关工程。l1111已完成实验病例的已完成实验病例的CRFCRF表，已交研表，已交研讨担任人审核签字并集中保管。讨担任人审核签字并集中保管。3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l1212确认一切不良事件均记录在案，确认一切不良事件均记录在案，严重不良事件在严重不良事件在2424小时内作出报告，紧小时内作出报告，紧
28、急情况下对个别受试者的破盲已记录并急情况下对个别受试者的破盲已记录并述明理由。确认受试者的退出与失访均述明理由。确认受试者的退出与失访均已记录并阐明理由。已记录并阐明理由。l1313确认疗效与平安性评价判别正确。确认疗效与平安性评价判别正确。3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l1414确确认CRFCRF表表书写正确，如有写正确，如有错误发生，已作正确修正或注明，必要生，已作正确修正或注明，必要时阐明明更改理由。更改理由。l1515对实验药品的品的检查l 检查药品的保管和品的保管和记录情况，确情况，确认实验用用药品已按照有关法品已按照有关法规进展供展供应、贮藏、分藏、分发、收回，并
29、做相、收回，并做相应的的记录；3.3.监查内容监查员的职责监查内容监查员的职责l 检查药品数量与记录的数量核对，患者用药记录卡齐全；l 检查盲码信封；l 检查药物运用情况的记录，能否违反方案要求。4.4.临床实验监查报告内容临床实验监查报告内容监查员每次监查后要及时填写临床实验监查报告监查员每次监查后要及时填写临床实验监查报告1 1国家药品监视管理局批件号。国家药品监视管理局批件号。2 2被监查病例的药物编号：被监查病例的药物编号：000000号号-000-000号号3 3被监查研讨单位：被监查研讨单位：4 4监查工程：按照上述内容逐一记录。监查工程：按照上述内容逐一记录。4.4.临床实验监查
30、报告内容临床实验监查报告内容l5 5监查结果：监查的发现以及对错误、漏监查结果：监查的发现以及对错误、漏项作出的纠正。确认监查合格的病例例数，需项作出的纠正。确认监查合格的病例例数，需求完善的病例例数。求完善的病例例数。l6 6实验进度：已完成实验病例数，已入组实验进度：已完成实验病例数，已入组正在进展实验察看的病例数，尚未入组的病例正在进展实验察看的病例数，尚未入组的病例数。数。l7 7需求协助研讨者进展的相关事宜。需求协助研讨者进展的相关事宜。l8 8监查员签字。监查员签字。l9 9监查日期。监查日期。 5.访视中常见的问题l 我国当前的临床实验虽然设立了不少的临床药理实验基地，但都不是专
31、门从事新药临床实验的医院，医院里的医务人员把日常看病视为正业，而往往把所承当的新药临床实验看作是“副业或额外负担，而新药临床实验要求又高，所填表格名目繁多，确实给研讨者增添了不少费事。5.5.访视中常见的问题访视中常见的问题l加之加之GCPGCP刚开场正式实施，还缺乏详细实刚开场正式实施，还缺乏详细实际阅历，因此，在实验中出现一些这样际阅历，因此，在实验中出现一些这样那样的问题在所难免。但只需仔细对待，那样的问题在所难免。但只需仔细对待，及时纠正，仍可保证临床实验顺利地进及时纠正，仍可保证临床实验顺利地进展。展。5.5.访视中常见的问题访视中常见的问题l1 1分分组包干包干l2 2“顶替随机号
32、替随机号l3 3治前治前检查漏漏项/ /治后未复治后未复查l4 4化化验单顶替替l5 5病例病例报告表未及告表未及时填写填写5.5.访视中常见的问题访视中常见的问题l6 6不敢让病人签署知情赞同书不敢让病人签署知情赞同书l7 7数字错了随意涂改数字错了随意涂改l8 8未读实验方案就盲目进展实验未读实验方案就盲目进展实验l9 9随访率低随访率低l 四四. .临床实验的稽查临床实验的稽查l 稽查是指由药政监视管理部门、申办者委托不直接涉及该临床实验的人员所进展的一种系统性检查，以断定实验的实施、数据的记录和分析能否与实验方案、药品临床实验规范与法规要求相符。稽查是临床实验质量保证不可短少的重要部分
33、。 良好的临床稽查需求投入充分的时间。稽查良好的临床稽查需求投入充分的时间。稽查不是简单地访问实验单位，再粗略写份报告。而不是简单地访问实验单位，再粗略写份报告。而是应充分方案，仔细记录。用从稽查得到的数据是应充分方案，仔细记录。用从稽查得到的数据来评价临床进展的有效性和可靠性，并确定今后来评价临床进展的有效性和可靠性，并确定今后的进展趋势。的进展趋势。 稽查结果有助于发现不合格的数据，改良临床稽查结果有助于发现不合格的数据，改良临床实验进程，明确能否需求培训或采取进一步的措实验进程，明确能否需求培训或采取进一步的措施。有助于验证新药恳求中包括的数据能否符合施。有助于验证新药恳求中包括的数据能
34、否符合SDASDA的要求。的要求。 一稽查人员资历要求一稽查人员资历要求l1.1.是独立的察看者。是独立的察看者。l2.2.了解研讨规定和了解研讨规定和GCPGCP要求。要求。l3.3.了解公司制度和程序。了解公司制度和程序。l4.4.了解实验方案。了解实验方案。l5.5.了解实验药品知识和研讨资料。了解实验药品知识和研讨资料。l6.6.具具有有实实验验药药品品及及其其顺顺应应症症方方面面的的医医学学专业知识。专业知识。 一稽查人员资历要求一稽查人员资历要求l7.7.有评价文档资料的才干和阅历。有评价文档资料的才干和阅历。l8.8.有有与与监监查查员员、工工程程经经理理和和研研讨讨人人员员交交
35、流而了解实验的才干。流而了解实验的才干。l9.9.可编定有效稽查方案。可编定有效稽查方案。l10.10.具有有效评价和处理实践问题的才干。具有有效评价和处理实践问题的才干。l11.11.了解实验的全面情况和要求。了解实验的全面情况和要求。l12.12.有团队协作的精神和才干。有团队协作的精神和才干。 二稽查方式二稽查方式l1.1.临床实验常规稽查临床实验常规稽查l2.2.临床实验重点稽查临床实验重点稽查1.1.临床实验常规稽查临床实验常规稽查l1 1办公室内的文件稽查：一切的临床办公室内的文件稽查：一切的临床实验文件和监查报告。实验文件和监查报告。 l2 2实验现场的稽查：原始文件、病例实验现
36、场的稽查：原始文件、病例报告表、实验药品、知情赞同书、人员报告表、实验药品、知情赞同书、人员和设备的稽查。和设备的稽查。 2.2.临床实验重点稽查临床实验重点稽查l 对监查人员报告的某些问题或其他理由进展的稽查，通常是对临床实验的某一环节进展稽查。常见的有：方案依从性的稽查、不良事件的稽查、数据记录的稽查等。 三稽查的次数和时间三稽查的次数和时间l1 1次数：次数：1 1次次22次次/ /年年l2 2时间：l 前期稽前期稽查：在完成受：在完成受试者入者入选20%20%或或50%50%的的时候候进展。展。 l 后期稽后期稽查：在工程完成：在工程完成预备递交交资料料时进展展 四临床实验稽查程序四临
37、床实验稽查程序 l1.1.明确实验方案中的关键要素；明确实验方案中的关键要素；l2.2.确定资料来源；确定资料来源；l3.3.预备资料数据搜集表；预备资料数据搜集表；l4.4.设计稽查；设计稽查；l5.5.评价来自内部原始资料的数据资料；评价来自内部原始资料的数据资料；四临床实验稽查程序四临床实验稽查程序l6. 6. 搜集来自实验单位的信息；搜集来自实验单位的信息；l7. 7. 编辑、编码、制表和分析数据；编辑、编码、制表和分析数据；l8. 8. 提出意见建议；提出意见建议；l9. 9. 预备报告草案；预备报告草案；l10. 10. 完成最终报告。完成最终报告。 1.1.明确实验方案中的关键要
38、素明确实验方案中的关键要素l 明确实验方案中直接影响实验结果的关键要素，这些要素为稽查提供了范畴及重点，使稽查有的放矢。 2.2.确定资料来源确定资料来源l 列好满足临床实验目的要求的资料列好满足临床实验目的要求的资料清单，在公司内部能够获得的资料包括清单，在公司内部能够获得的资料包括入选和排除规范、研讨人员手册、信函、入选和排除规范、研讨人员手册、信函、监查员报告、实验室规范、药品收发记监查员报告、实验室规范、药品收发记录、数据打印结果、与监查员的讨论、录、数据打印结果、与监查员的讨论、实验单位的历史、既往的研讨者，以及实验单位的历史、既往的研讨者，以及监查报告记录。监查报告记录。 3.3.
39、预备资料数据搜集表预备资料数据搜集表l 当稽查员在内部记录里找不到他们需求的资料时，他们应必需方案到实验单位搜集。这就需求编制资料数据搜集表。 4.4.设计稽查设计稽查l稽查经过评价数据来表达。稽查经过评价数据来表达。l 评价数据的两种常用方法：评价数据的两种常用方法：l1 1概率性评价：包括简单的随机取样，指概率性评价：包括简单的随机取样，指的是从组内一系列的变量或工程中系统地抽样，的是从组内一系列的变量或工程中系统地抽样，按照某个特征在组内分层，再随机地选取某些按照某个特征在组内分层，再随机地选取某些层。层。l2 2非概率性评价：指经过判别选取数据变非概率性评价：指经过判别选取数据变量。量
40、。 5.5.评价来自内部原始资料的数评价来自内部原始资料的数据资料据资料l审阅实验方案及已完成病例报告表的样本、监审阅实验方案及已完成病例报告表的样本、监查员访问报告、内部备忘录、机构审查委员会、查员访问报告、内部备忘录、机构审查委员会、临床实验前访问报告、实验室正常值、证书以临床实验前访问报告、实验室正常值、证书以及临床实验有关的医疗文件。记录在实验单位及临床实验有关的医疗文件。记录在实验单位访视发现的一切不符之处。包括：知情赞同书、访视发现的一切不符之处。包括：知情赞同书、原始资料与原始资料与CRFCRF之间、实验方案与之间、实验方案与CRFCRF之间能否之间能否有不符之处，检查有不符之处
41、，检查CRFCRF的填写如笔迹有无涂的填写如笔迹有无涂改、能否整洁等，检查不良事件、伴随用药、改、能否整洁等，检查不良事件、伴随用药、药物发放和药品清点的记录等。药物发放和药品清点的记录等。 6. 6. 搜集来自实验单位的信息搜集来自实验单位的信息l查访前，稽查人员应明确稽查目的，查访前，稽查人员应明确稽查目的，要有针对性地提问，有针对性地回答，要有针对性地提问，有针对性地回答，附带评论以及解释会有助于了解稽查附带评论以及解释会有助于了解稽查的最终结果。的最终结果。 7. 7. 编辑、编码、制表和分析数据编辑、编码、制表和分析数据l稽查人员经过数据分析得出结论、提出稽查人员经过数据分析得出结论
42、、提出建议并做出决议建议并做出决议 。l对任何显著性差别要进展解释。对任何显著性差别要进展解释。 8.8.提出意见建议提出意见建议l经过稽查数据得出结论后，稽查人员经过稽查数据得出结论后，稽查人员假设具有资历并且没有规定限制应提假设具有资历并且没有规定限制应提出建议。通常要求了解临床实验的实践出建议。通常要求了解临床实验的实践细节。只需从临床实验目的出发得出的细节。只需从临床实验目的出发得出的结论才是有意义的。结论才是有意义的。 l建议必需从现实为根底建议必需从现实为根底 ，思索其能否符，思索其能否符合规章要求，临床医师执行它的可行性，合规章要求，临床医师执行它的可行性，以及采取建议措施的收益
43、与风险。以及采取建议措施的收益与风险。 8.8.提出意见建议提出意见建议l稽稽查查很很少少能能提提供供绝绝对对答答案案。大大部部分分临临床床实实验验和和涉涉及及问问题题的的复复杂杂性性阐阐明明没没有有单单一一、简简单单和和最最终终的的答答案案。稽稽查查很很少少产产生生绝绝对对的因果证据。的因果证据。l建建议议的的有有效效性性取取决决于于稽稽查查的的设设计计。在在最最后后的的分分析析中中，建建议议胜胜利利与与否否很很大大程程度度上上取取决决于于对对稽稽查查所所要要处处理理的的问问题题给给予予定定义义的明确程度。的明确程度。 9.9.预备报告草案预备报告草案 l给给接接受受稽稽查查的的每每位位研研
44、讨讨人人员员和和每每个个临临床床实实验验单单位位预预备备一一份份书书面面稽稽查查报报告告。一一份份好好的的报报告告应应该该描描画画临临床床实实验验的的实实施施或或进进程程，包包括括实实验验方方案案的的偏偏离离、规规那那么么或或指指点点原原那那么么，以以及及/ /或或者者公公司司政政策策和和规规程程。稽稽查查报报告告应应在在指指出出所所发发现现问问题题情情况况的的根根底底上上，提提出出随随后后应应采采取取的的有有效效行行动动方方案案和定期的情况报告。和定期的情况报告。10.10.预备最终报告预备最终报告 l 质保质保QAQA管理人员审查草案后，管理人员审查草案后，结合他们的意见修正，预备一份分发单结合他们的意见修正，预备一份分发单位名单。分发单位是基于稽查中发现问位名单。分发单位是基于稽查中发现问题的严重性和知晓的必要性来决议的。题的严重性和知晓的必要性来决议的。例如，假设在临床稽查中发现了有关临例如，假设在临床稽查中发现了有关临床供应的问题，就应抄送临床供应部门。床供应的问题，就应抄送临床供应部门。
