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1、 第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 药动学药动学 （Pharmacokinetics） 1 12 2第一节第一节 药物分子的跨膜运动药物分子的跨膜运动 生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。体膜等的总称。 药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时都要通过各种细胞膜都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是生物膜，有的是 具有单层结构的膜具有单层结构的膜（小肠），小肠）， 具有多层结构的膜（皮肤）。具有多层结构的膜（皮肤）。3 3简单扩散载
2、体转运 l主动转运 l易化扩散一、一、 药物跨膜转运的类型：药物跨膜转运的类型：4 4 （一）滤过（一）滤过（ 被动转运）被动转运）又称水溶扩散又称水溶扩散 （二）简单扩散（二）简单扩散 (simplee diffusion) 又称又称脂溶扩散脂溶扩散(1ipiddiffusion) （三）载体转运（三）载体转运: 有主有主动转动转运和易化运和易化扩扩散两散两种方式种方式。 （四）膜动转运（四）膜动转运5 56 6二、影响药物通透细胞膜的因素二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液酸碱度（一）药物的解离度和体液酸碱度（一）药物的解离度和体液酸碱度（一）药物的解离度和体液酸碱度分子（
3、非解离型）分子（非解离型） 极性低，疏水，溶于脂，极性低，疏水，溶于脂，可通过膜的分子多，通过膜的药物越多可通过膜的分子多，通过膜的药物越多 离子离子（解离型）（解离型） 极性高，亲水，不溶于极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物少，少，难以扩散。难以扩散。 因而被限制在膜的一侧因而被限制在膜的一侧，此种现象称为此种现象称为离子障离子障(ion trapping)。7 7弱弱 酸酸 性性 药：药：HAH+ + AKaKa =H+ AHAlogKa = log H+ + log AHA-logKa =- log H+ - log AHApKa
4、= -logKapH = -logH+pKa = pH - logAHApH - pKa = log HAA pH-pKa 10=AHA解离型未解离型8 8弱弱 碱碱 性性 药：药：BH+H+ + BKaKa =H+ BBH+logKa = log H+ + log BBH+-logKa =- log H+ - log BBH+pKa = pH - logBBH+pKa - pH = log BBH+ pKa -pH 10=BH+B解离型未解离型NH4+ H+ + NH39 9解离度对药物吸收的影响：解离度对药物吸收的影响： （1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，）弱酸性药物在胃液中非离子型多，
5、在胃在胃中即可被吸收。中即可被吸收。 如阿司匹林如阿司匹林 （2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主主要在小肠要在小肠（肠液肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为吸收。如：利舍平为弱碱，弱碱，pKa为为6.6， （3） 强酸、强碱，强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。收。pH = pKa 50% 解离1010（二）（二）Fick定律定律细胞膜面积、血流速度、细胞膜面积、血流速度、 pH、药浓度差、药物脂、药浓度差、药物脂溶度等溶度等1111第二节第二节 药物的体内过程药
6、物的体内过程 一、吸收一、吸收(absorption)药药物从用物从用药药部位部位进进入入血液循血液循环环的的过过程程 （一）胃肠道给药一）胃肠道给药 首关消除首关消除(first pass elimination) 胃肠道各部位的吸收面大小(m(m2) ) 口腔口腔 0.5-l .0 0.5-l .0 直肠直肠 0.02 0.02 胃胃 0.1-0.20.1-0.2选择性小肠小肠 100 100 大肠大肠 0.04-0.070.04-0.071212（二）吸入（二）吸入（ 呼吸道呼吸道给药给药） 肺泡表面肺泡表面积积大大( (达达200200m2)m2)），鼻咽部的，鼻咽部的局部治局部治疗疗
7、，如抗菌、消炎、祛痰，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂喷雾剂（三）局部用药（三）局部用药 经皮经皮( (transdermaltransdermal) )给药可把给药可把药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂（四）舌下四）舌下给药给药（五（五）注射）注射给药给药1313二、分布二、分布(distribution)及影响因素及影响因素 药物吸收后，通过各种生理屏障药物吸收后，通过各种生理屏障,经血液转经血液转运到组织器官的过程称分布。运到组织器官的过程称分布。（一）血浆蛋白结合率（一）血浆蛋白结合率 D + P DP 竞争置换竞争置换 结合型结合型99% 游离型游离型1% 结合
8、型结合型98% 游离型游离型2%影响：影响：药动学药动学 药效学药效学14141515 （二）（二） 局部器官血流量局部器官血流量 硫喷妥钠硫喷妥钠 再分布再分布（三）（三） 组织的亲和力组织的亲和力 （四）体液（四）体液pH和药物的解离度和药物的解离度 1616 解解 脂脂 透透 吸吸 扩扩 细细 细细 尿排尿排 离离 溶溶 过过 收收 散散 胞胞 胞胞 出量出量 度度 性性 膜膜 力力 内内 外外弱酸药弱酸药 酸酸 碱碱 弱碱药弱碱药 碱碱 酸酸 体液体液pH对药物解离度影响作用对药物解离度影响作用1717（五）（五）. 体体内屏障内屏障 1 1、血、血脑脑屏屏障障（BBBBBB）血血-
9、-脑脑、血血- -脑脑脊液脊液脑脑脊液脊液- -脑脑 三种屏障三种屏障的的总总称称1818 药理学意义药理学意义 n 大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP、解离型解离型药药物物不能不能通过通过n 有中枢作用的药物脂溶度一定高。有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺例如磺胺胺嘧啶嘧啶治治疗脑疗脑膜炎膜炎n 可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有，大剂量青霉素有效效 2 2、胎、胎盘盘屏障屏障( (placenta barrier)placenta barrier)是胎是胎盘绒盘绒毛与子毛与子宫宫血血窦间窦间的屏障，的屏障， 3 3、血眼屏障、血眼屏障; ;吸收入血的吸收入血的
10、药药物在房水、晶物在房水、晶体、玻璃体的体、玻璃体的浓浓度明度明显显低于血低于血浓浓度，度， 1919三、药物代谢三、药物代谢 （drug metabolism）（一）药物代谢意义：（一）药物代谢意义： 转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为生物转化与排泄统称为消除消除(elimination)。 由活性药物转化为无活性的代谢物，由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活称代谢灭活 由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，药物，称代谢活化称代谢活化 毒性增加（毒性增加（致畸、
11、突变、癌）致畸、突变、癌） 20202121（二）药物代谢部位（二）药物代谢部位 主要部位：肝脏部位：肝脏 微粒体微粒体 主要酶系：细胞色素主要酶系：细胞色素P450酶系统酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）临床意义：临床意义： 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂药物相互作用药物相互作用2222（三）药物代谢步骤（三）药物代谢步骤：药药物代物代谢谢多数多数药药物物发发生生在吸收之后、排泄之前在吸收之后、排泄之前1 1、I I相反相反应应（Phase IPhase I）包括包括 氧化、还原、水氧化、还原、水解引入或脱去基团解引入或脱去基团(-
12、OH(-OH、-CH-CH3 3、-NH-NH2 2、-SH )-SH ) 极性增加极性增加2 2、IIII相反应相反应（Phase IIPhase II）： 主主要要与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸、硫硫酸酸等等结结合合，极极性性进进一步增加。一步增加。2323细胞色素细胞色素P-450 单单氧化酶系氧化酶系2424 （四）药物代谢酶的诱导与抑制（四）药物代谢酶的诱导与抑制 肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变（性易发生改变（）。）。 (1)(1)酶的诱导与酶诱导剂：酶的诱导与酶诱导剂： 如苯妥英、保如苯妥英、保泰松、苯巴比妥泰松、苯巴比妥( (pheno
13、barbitalphenobarbital) )、利福平利福平( (rifampicinrifampicin) )、乙醇等反复应用而被诱导，导乙醇等反复应用而被诱导，导致酶活性增高。致酶活性增高。 自身诱导的临床意义？自身诱导的临床意义？ 25252626（2 2）酶抑制剂）酶抑制剂 有些药物可抑制有些药物可抑制 CYP450CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢，酶活性，使肝药酶或降解减慢，使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂 酶抑制剂：氯霉素酶抑制剂：氯霉素 与苯妥英钠与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，
14、疗效增强或出英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出现毒性反应。现毒性反应。272728282929 四、排泄四、排泄(excretion) （一）肾脏排泄一）肾脏排泄 1.肾小球过滤肾小球过滤 滤过滤过速度取决于速度取决于药药物分子量和血物分子量和血浆浆内内药药物物浓浓度度及及血血浆浆蛋白蛋白结结合合率率2 2肾肾小管分泌小管分泌 经经同一机制分泌的同一机制分泌的药药物可物可竞竞争争转转运运载载体而体而发发生生竞竞争性抑制，丙磺舒和青霉争性抑制，丙磺舒和青霉素素3 3、肾肾小管重吸收小管重吸收 尿液pH 碱化尿液使酸性碱化尿液使酸性药药物物重吸收重吸收 酸化尿液使碱性酸化尿液使碱性药药物物重吸收重吸
15、收 3030图图2-3 2-3 尿液酸碱度尿液酸碱度对对弱酸性（水弱酸性（水杨杨酸）及弱碱性酸）及弱碱性（苯丙胺）（苯丙胺）药药物在物在肾肾小管内再吸收的影响小管内再吸收的影响3131（二）消化道（二）消化道 胆汁排泄胆汁排泄 肝肝肠肠循循环环( (hepatoenteralhepatoenteral circulation) circulation)。 在胆道引流病人，在胆道引流病人，药药物的血物的血浆浆半衰期将半衰期将显显著著缩缩短，如短，如氯氯霉素、洋地黄等霉素、洋地黄等（三）其他途径排泄（三）其他途径排泄 乳汁乳汁 挥发挥发性性药药物的主要排泄途径物的主要排泄途径是肺是肺 药药物也可自
16、唾液物也可自唾液（甲硝唑）、（甲硝唑）、汗液汗液、粪粪3232血血 浆浆游离型 药物结合型药物代谢产物储 存作 用 部 位分布分布肾肝吸吸 收收重吸收重吸收胆肠排出排出排出排出转运转运主被3333第三节第三节 房室模型房室模型 compartment model 药物转运迅速应用房室模型能分析药物在体药物转运迅速应用房室模型能分析药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态过程内的吸收、分布、代谢、排泄的动态过程 在多数情况下药物可进出房室故称开放性房在多数情况下药物可进出房室故称开放性房室模型系统（室模型系统（一室、二室一室、二室）。）。 若转运到周边室的速率过程仍有较明显的快若转运到周边室的速
17、率过程仍有较明显的快慢之分，就成为慢之分，就成为三室模型三室模型。34343535一室模型将机体视为一个均匀的系统，药物进入机体即迅速分布，瞬间达到平衡。 只有一个中央室因为分布迅速，只考虑消除消除呈线性36363737 属于开放性二室模型的药物，属于开放性二室模型的药物，静脉注射药静脉注射药物的时量（对数标尺）关系并非直线，物的时量（对数标尺）关系并非直线， 早期一段快速下降，早期一段快速下降，后来后来才逐渐稳定缓慢才逐渐稳定缓慢下降。即药时曲线成双指数衰减。下降。即药时曲线成双指数衰减。 前一段直线前一段直线主要反映分布过程，称为分布主要反映分布过程，称为分布相（相（相）；相）； 后一段直线后一段直线主要反映消除过程。分布渐达主要反映消除过程。分布渐达平衡平衡,此时血浆浓度缓慢下降，称消除相（此时血浆浓度缓慢下降，称消除相（相）相）。二室模型38383939 二室模型动力学过程的数学公式：二室模型动力学过程的数学公式： 式中的式中的A、B、均用二乘法均用二乘法（回归方程）计算得到。（回归方程）计算得到。 4040
