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1、注射制剂无菌保证工艺注射制剂无菌保证工艺研究的主要内容研究的主要内容 1提提 纲纲1目的和意义目的和意义2灭菌工艺选择的基本原则灭菌工艺选择的基本原则3无菌保证工艺研究的基本内容无菌保证工艺研究的基本内容4无菌保证工艺研究中存在的问题和对策无菌保证工艺研究中存在的问题和对策5总结总结2一、目的和意义一、目的和意义n注射剂的质量风险注射剂的质量风险n无菌保证无菌保证n热源或细菌内毒素污染热源或细菌内毒素污染n无菌工艺研究的目的和意义消除风险无菌工艺研究的目的和意义消除风险n为产品无菌保证提供工艺保障为产品无菌保证提供工艺保障n为选择的工艺提供科学依据为选择的工艺提供科学依据n灭菌前工艺控制微生物
2、污染灭菌前工艺控制微生物污染n灭菌前工艺控制化学反应要素灭菌前工艺控制化学反应要素n灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性n产品稳定性质量和安全性产品稳定性质量和安全性3二、灭菌工艺选择的基本原则二、灭菌工艺选择的基本原则n基本原则多视角的质量风险评估和决策基本原则多视角的质量风险评估和决策n从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺n权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益n基本矛盾：无菌质量与产品稳定性基本矛盾：无菌质量与产品稳定性n无菌质量无法靠检验结果体现无菌
3、质量无法靠检验结果体现n通常无菌质量处于优先保证的地位通常无菌质量处于优先保证的地位n需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭菌工艺菌工艺4EMEAEMEA灭菌工艺的决策树灭菌工艺的决策树能否能否121121，1515分钟分钟 湿热灭菌湿热灭菌121121，1515分钟湿分钟湿热灭菌热灭菌是否能否采用能否采用F F0 08 8的湿热灭菌，的湿热灭菌，以达到以达到SAL10SAL10-6-6采用采用F F0 08 8的湿热灭菌，以的湿热灭菌，以达到达到SAL10SAL10-6-6是否能否对药液除菌过滤能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封药液除菌过滤及无
4、菌灌封无菌原料，无菌配制无菌原料，无菌配制无菌灌封无菌灌封是否5F F0 0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSALF F0 0/D /D lgN lgN0 0nSAL:SAL:无菌保证值，残存污染概率的负无菌保证值，残存污染概率的负对数对数nF F0 0: :灭菌工艺的标准灭菌时间灭菌工艺的标准灭菌时间nD D：121121度下污染菌的耐热参数度下污染菌的耐热参数nNoNo：灭菌开始前的污染菌数：灭菌开始前的污染菌数6决定无菌保证的主要环节决定无菌保证的主要环节无菌保证无菌保证灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌前微生物污染灭灭菌菌设设备备灭灭菌菌工工艺艺验验证证
5、二二次次污污染染包装密封性包装密封性原原料料设设备备和和生生产产过过程程生生产产环环境境生生产产时时限限无菌保证管理体系无菌保证管理体系7灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物控制要求灭菌前微生物控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F012低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工最终灭菌工艺，无菌保艺，无菌保证值证值6残存概率残存概率F08高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准滤器，应有原料微生物标准F08很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌很高，必须采用除菌过滤，每批监控
6、灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批灌装区的环境灌装区的环境非最终灭菌非最终灭菌工艺（无菌工艺（无菌生产工艺）生产工艺）无菌保证值无菌保证值38灭菌工艺选择的依据灭菌工艺选择的依据灭菌工艺灭菌工艺选择依据选择依据过度杀灭过度杀灭F012 热稳定性很好，同类产品已采用热稳定性很好，同类产品已采用残存概率残存概率F08热稳定性较好，同类产品已采用热稳定性较好，同类产品已采用F0817其它化学反应其它化学反应n聚合、环合、水解反应聚合、环合、水解反应n受灭菌工艺的影响受灭菌工艺的影响n同样的同样的Fo值，较高的温度和较短的时间组合，有利值，较高的温度和较短的时
7、间组合，有利于降低化学反应量于降低化学反应量n选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限制热分布和热穿透较难控制制热分布和热穿透较难控制n通常通常pH的影响显著的影响显著n放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究18放弃最终灭菌工艺的前提放弃最终灭菌工艺的前提n同类产品没有最终灭菌工艺的先例同类产品没有最终灭菌工艺的先例n已深入研究相关化学反应的机理已深入研究相关化学反应的机理n已穷尽技术方法试图阻止化学反应发生已穷尽技术方法试图阻止化学反应发生n证明合理技术条件下无法有效阻止化学反证明合理技术条件下无法有效阻止化学反应应n
8、确有研制注射剂的临床需要确有研制注射剂的临床需要19灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌工艺或无菌生产工艺的验证n灭菌设备的适用性灭菌设备的适用性n能提供足够精确的热穿透能提供足够精确的热穿透F F0 0n适用于灭菌工艺适用于灭菌工艺F F0 0范围范围n灭菌工艺的适用性灭菌工艺的适用性n达到无菌保证水平达到无菌保证水平n达到理化标准达到理化标准n无菌生产工艺的适用性无菌生产工艺的适用性20灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌工艺或无菌生产工艺的验证n灭菌工艺灭菌工艺n过度杀灭灭菌工艺过度杀灭灭菌工艺n用热穿透试验证明用热穿透试验证明12F0平均值平均值 3STD 上限上限n残存概率灭菌工艺残存概率灭
9、菌工艺n灭菌工艺参数灭菌工艺参数n灭菌温度和灭菌温度和F0范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性n热穿透试验证明热穿透试验证明8F0平均值平均值 3STD 上限上限n用微生物挑战试验证明在灭菌前污染菌数量和污染用微生物挑战试验证明在灭菌前污染菌数量和污染菌的菌的D值符合预定限度前提下，灭菌工艺能保证产值符合预定限度前提下，灭菌工艺能保证产品的残存污染概率不超过品的残存污染概率不超过10-621灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌工艺或无菌生产工艺的验证n无菌生产工艺无菌生产工艺n验证生产设备、药品容器等的灭菌工艺验证生产设备、药品容器等的灭菌工艺n验证除菌过滤器对特定药液中的
10、缺陷假单胞菌验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单胞菌的截留能力的截留能力107/cm2n培养基灌装试验培养基灌装试验22存在的问题存在的问题n轻易地放弃最终灭菌工艺轻易地放弃最终灭菌工艺n没有深入分析活性成分热不稳定的原因没有深入分析活性成分热不稳定的原因n没有认真地采取措施阻止化学反应的进行没有认真地采取措施阻止化学反应的进行n缺乏无菌保证工艺的验证技术缺乏无菌保证工艺的验证技术n存在众多治疗性大输液存在众多治疗性大输液n灭菌不充分灭菌不充分n未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等n擅自增加活性成分投料量擅自增加活性成分投料量23例：复方氨基酸注射液例：复方氨基酸注
11、射液n主要问题主要问题n灭菌不充分，灭菌不充分，110 下下15分钟，无菌保证分钟，无菌保证有缺陷有缺陷n大量加入抗氧化剂大量加入抗氧化剂 500ppm，诱发变态反诱发变态反应如哮喘应如哮喘n因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多降解产物，却难以定性定量降解产物，却难以定性定量n成品质量标准水平低，含量范围宽成品质量标准水平低，含量范围宽80-120%24对对 策策n进行深入的工艺研究，改进生产工艺进行深入的工艺研究，改进生产工艺n采用可靠的除氧技术和控制方法实现：采用可靠的除氧技术和控制方法实现：n100%按处方投料，抗氧化剂按处方投料，抗氧化剂500m
12、g/ln灭菌工艺灭菌工艺121，8 F0 12n各成分含量各成分含量90-110%，稳定性很好，稳定性很好25对对 策策n强化强化GMP，加强灭菌前微生物污染的控制，加强灭菌前微生物污染的控制n补充工艺研究，从根本上提高无菌保证水补充工艺研究，从根本上提高无菌保证水平平n重新审核无菌保证工艺，及时纠正重新审核无菌保证工艺，及时纠正n以低风险的剂型代替高风险的剂型以低风险的剂型代替高风险的剂型26总 结n无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）灭菌工艺（无菌生产工艺）n按照灭菌工艺决策树选择无菌保证工艺按照灭菌工艺决策树选择无菌保证工艺n无菌保证工艺研究主要是为选择灭菌工艺无菌保证工艺研究主要是为选择灭菌工艺而作的研究，应着重分析热不稳定的内因而作的研究，应着重分析热不稳定的内因和外因，有针对性地采取措施提高稳定性和外因，有针对性地采取措施提高稳定性n研究应以使产品适用最终灭菌工艺为目标研究应以使产品适用最终灭菌工艺为目标n应将工艺研究和产品质量评价密切结合应将工艺研究和产品质量评价密切结合27
