医学专题：原料药资料技术要求

《医学专题：原料药资料技术要求》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学专题：原料药资料技术要求（284页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所一一.概概述述( (一一) )原料药的概念原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制成的成的,用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分，简称简称API（activepharmaceuticalingredient）。）。vAPI（ActivityP

2、harmaceuticalIngredient）：）：v用于药品生产的一种物质或混合物。当用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。人体的功能结构的一种物质。(二二)国内外原料药的注册管理方式国内外原料药的注册管理方式中国中国-实行批文号管理。药品生产企业实行批文号管理。药品生产企业,独立注册

3、申独立注册申报报,获得产品批准文号。获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。除外）。 药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条：单独申：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药医药产品注册证产品注册证，且必须通过合法的途径获得。，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、研究用原料药不具有药品批准文号、进口药进口药品注册证品注册证或者或者医药产品注册证医药产品注册证的，必须的，必须经国家食品药品

4、监督管理局批准。经国家食品药品监督管理局批准。 药品注册管理办法药品注册管理办法第九十五条第九十五条: :“申请申请进口药品制剂，进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。范的研究资料。” v附件附件2规定规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：明文件，包括：-原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件-药品质量标准药品质量标准-检验报告检验报告-原料药生产企业的三证

5、（营业执照、原料药生产企业的三证（营业执照、药品生药品生产许可证产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书）-销售发票销售发票-供货协议供货协议v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请将将不予批准不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；议的；b单独申请注册药物制剂，在

6、药品注册过程中单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销产企业已被吊销药品生产许可证药品生产许可证的；的；c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照性和有效性的。例如对于注

7、射剂所用原辅料未按照“化学化学药品注射剂基本技术标准药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技已有国家标准药品研究技术指导原则术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及起

8、草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标国外国外(欧美、加拿大等欧美、加拿大等)- 一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文

9、号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)DMFDMF资料的要求资料的要求药品主卷（药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。品的有关保密资料。共分四类共分四类-I类：原料药类：原料药/药物活性成分药物活性成分还包括

10、在药物活性成分（还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体）合成中的中间体II类：包装材料类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品类：药品还包括药品中间体还包括药品中间体药品主控文件内容药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分）部分“保密保密”部部分分原料药原料药+3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产+3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图和

11、简要描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究生产工艺研究+药品主文件内容药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分3.2.S.3特性描述特性描述+3.2.S.3.1解释解释+3.2.S.3.2杂质杂质+3.2.S.4原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+3.2.S.

12、7稳定性稳定性+3.2.A附属设备附属设备3.2.A.1生产车间及设备生产车间及设备+3.2.A.2外来物安全性评估外来物安全性评估+DMF公开部分公开部分生产方法概要生产方法概要v合成路线概述（流程图）合成路线概述（流程图）v包括纯化方法在内的简要描述包括纯化方法在内的简要描述v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）v未使用动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分保密部分生产方法的详细描述生产方法的详细描述v合成路线或生产工艺的详细流程图。合成路线或生产工艺的详细流程图。v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反详细

13、描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。和一批有代表性的工业化生产批量收率。v应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工。重新加工。v生产工艺中使用的所有原材料质量标准。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。v每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。准。v研磨设备详细情况及工艺参数。研磨设备详细情况及工艺参数。DMF保密部分保密部分发酵工艺发酵工艺应提供的其它资料：应提供的其它资料

14、：v微生物来源及分类微生物来源及分类v培养基组成培养基组成v前体前体v防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方v用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述DMF保密部分保密部分植物提取植物提取应提供的其它资料：应提供的其它资料：植物种类及提取部位植物种类及提取部位产地及采集时间产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性结构解析及确证结构解析及确证v对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论v清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和和MSv如

15、果有药典标准品，应同时获得如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比与药典参比标准品的标准品的UV和和IR光谱图。光谱图。理化性质理化性质v粒度分布粒度分布对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物粒度分布结果粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查查杂质研究杂质研究药典标准药典标准有关物质有关物质内控杂质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过未说明或

16、未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂残留溶剂催化剂催化剂原料药质量控制原料药质量控制质量标准质量标准性状性状鉴别鉴别含量测定含量测定杂质杂质其它特殊检验项目其它特殊检验项目分析方法及验证分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验应稳定以支持稳定性试验批分析批分析符合质量标准要求符合质量标准要求包装包装尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准稳定性稳定性参照参照ICHQ1A进行的稳定性考察结果进行的稳定性考察结果实际数值结果实际数值结果使用商品包装使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次承诺继续考察批次无菌无菌API的其它要求的其它要求质

17、量标准中应包括的检验项目质量标准中应包括的检验项目重金属检验重金属检验细菌内毒素检验细菌内毒素检验无菌检验无菌检验API以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一级接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证包装材料）的灭菌工艺验证符合符合GMP要求要求运输考察运输考察药物主控资料药物主控资料统计资料统计资料已经有超过已经有超过3300份份DMF上报至加拿大卫生部。上报至加拿大卫生部。DMF来自来自40个国家（美国、意大利、西班牙、个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等等）,超超过过840家公司家公司每年超过每年超过250份新的份新的

18、DMF上报给加拿大卫生上报给加拿大卫生部（部（10年前为年前为50份）份）多数为多数为I类药类药DMF（API）正在对正在对DMF指导原则进行评审指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序修订当前的指导原则和管理程序加拿大卫生部加拿大卫生部DMF系统优势系统优势v为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;v资料仅评审一次，评审程序更加高效资料仅评审一次，评审程序更加高效;v与其它药政管理机构（如欧盟与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致）保持一致;药品主控文件药品主控文件

19、主要不足主要不足I类药品主控文件类药品主控文件缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂起始原材料太复杂缺乏合成缺乏合成/生产方法生产方法/纯化步骤的详细内容（如纯化步骤的详细内容（如收率、批量）收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料部杂质（名称和结构）的资料缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据毒性杂质等）的相应依据限

20、度无法接受（不符合限度无法接受（不符合ICH或药典标准）或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体或潜在双立体异构体的质量控制的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）制）缺乏对参照标准特性的描述缺乏对参照标准特性的描述COS/CEP的资料要求的资料要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现场状态及同意进行现场核查的声明、质量标准核查的声明、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料： 详细的生产工艺

21、详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法的验证 杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与工药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度艺相关）的限度COS/CEPCOS/CEP资料的特点资料的特点1.CEP只能用于只能用于Ph.Eur.收载的原料药收载的原料

22、药2.独立申请独立申请,集中评估集中评估3.申请人可以是生产商申请人可以是生产商,贸易商或代理商贸易商或代理商4.需需符合原料药符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5.执行现场检查执行现场检查vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写要求文件的编写要求- - CTD格式CTD的背景介绍的背景介绍什么是什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件；2001年年8月，月，ICH(人用药品注册技术要求国际人

23、用药品注册技术要求国际协调会协调会)发行文件发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式请文件提供了一个通用技术文件格式v该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达就药品注册的格式达成统一意见；成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；药也接受这个格式；总目录总目录1

24、.1M1目录目录或或总目录总目录,包括包括M12.1CTD总目录总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录编号系统编号系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录2.1CTD目录目录(Mod2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module1Module3

25、Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究质量研究非临床研究非临床研究报告报告临床研究临床研究报告报告Module2申请文件的构成申请文件的构成v模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息对于美国对于美国DMF文件，模块文件，模块1的要求应包括的要求应包括-（1）COVERLETTER（首页）首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5）LetterofA

26、uthorization（授权信）（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受（新持有人的接受函）函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消与关闭）的取消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）（专利声明）v欧洲欧洲CEP证书申请：证书申请：（1）申请表申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisn

27、ottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）模

28、块模块2部分部分v模块模块2文件综述文件综述v本模块是对药物质量，非临床和临床实验本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称方面内容的高度总结概括，也称专家报告专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。文件。编号系统编号系统:M2模块模块3部分部分模块模块3：质量部分：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息息模块模块M3模块模块4部分部分v模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告v提供原料药和制剂在毒理学和药理学实提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容验方面的内容模块模块5

29、部分部分v模块模块5：临床研究报告：临床研究报告v提供制剂在临床实验方面的内容提供制剂在临床实验方面的内容20102010年年9 9月月 ,SFDA:,SFDA: 起草起草药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定及其相关附件及其相关附件, ,并公开征求意见并公开征求意见v近期拟发布管理规定正文近期拟发布管理规定正文v 配套指导原则陆续发布配套指导原则陆续发布v 给予较长时间的过渡期给予较长时间的过渡期我国实施审批制度的问题我国实施审批制度的问题v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使料质量审计的主动性不高，药用

30、原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件用只能主要依赖于其批准证明文件v药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高检查不能溯源、监管效率不高v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任理部门承担了企业应当承担的责任建立我国建立我国DMF制度的目标制度的目标我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我

31、国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：v自愿报送原则自愿报送原则v分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则v不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则v持有者授权使用原则持有者授权使用原则v变更控制的原则变更控制的原则我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、药：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。容器。v程序程序：按照要求提交符合：

32、按照要求提交符合CTD格式技格式技术资料的过程。术资料的过程。v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。范围的技术资料提交。v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v2010年年5月月5日发布了日发布了关于对关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086号）号）v2010年年9月月30日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTD格式申报

33、资料撰写要求格式申报资料撰写要求（国食药监注（国食药监注2010387号）号）化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求vCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）重点专注重点专注.原料药原料药CTD格式申报资料格式申报资料撰写要求撰写要求原料药质量控制体系原料药质量控制体系物料控制物料控制 / 包装包装材料控制材料控制生产过程控制生

34、产过程控制终产品控制终产品控制工艺参数工艺参数环境控制环境控制过程控制过程控制中间体控制中间体控制和检测和检测原料药原料药基本信息基本信息特性鉴定特性鉴定原料药的控制原料药的控制生产信息生产信息对照品对照品包装材料和容器包装材料和容器稳定性稳定性CTDCTD格式申报资料的格式申报资料的推行与最新要求推行与最新要求v强调强调: : 对药品研发的影响对药品研发的影响五大亮点五大亮点 重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性; ; 重视对晶型研究的系统性重视对晶型研究的系统性; ; 杂质的定性与溯源杂质的定性与溯源; ; 强化对原辅料的理化强化对原辅料的理化性

35、质性质的研究的研究; ; 引入了国外的放行标准概念引入了国外的放行标准概念; ;二二.原料药制备工艺研究的原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点主要内容及评价要点原料药生产的特点原料药生产的特点v往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反应设备有时会于不同的反应同一反应设备有时会于不同的反应v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、

36、过自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多程分析技术的应用越来越多v有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中随着工艺带到别的设备中确定目标化合物确定目标化合物设计合成路线设计合成路线制备目标化合物制备目标化合物结构确证结构确证工艺优化工艺优化中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产研究的一般过程研究的一般过程需关注的重点问题需关注的重点问题 1. 1. 合成路线的选择合成路线的选择与设计要与设计要有依据有依据； 2

37、. 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要起始原料、试剂和有机溶剂要有标有标准准; ; 3. 3. 制备工艺的全过程要进行制备工艺的全过程要进行监控监控; ; 4 4 工艺的研究要重视工艺的研究要重视放大与验证放大与验证; ;关注之一关注之一: :合成路线的选择合成路线的选择与设计与设计要有依据要有依据强调：强调：合理性合理性新的化学实体新的化学实体根据其结构特征，综合考虑：根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短合成步骤的长短;c.收率的高低收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、

38、环保要求;确定合理的合成路线。确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物结构已知的药物通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：个全面的了解，重点关注：a. a. 可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b. b. 可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控）c. c. 稳定性稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定

39、）（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d. d. 先进性先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）（所采用路线与文献路线比较的先进性）e. e. 合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） v 工艺路线的确定是工艺研究的第一步工艺路线的确定是工艺研究的第一步, ,也也是至关重要的一步是至关重要的一步, ,直接决定了后续的各环直接决定了后续的各环节和研究内容。工艺路线的确定也是其他节和研究内容。工艺路线的确定也是其他几个环节综合考虑的结果。几个环节综合考虑的结果。v 工艺路线确定的主要考虑因素工艺路线确定的主要考虑因素: : (1)

40、(1)工业化生产的可能性和可行性工业化生产的可能性和可行性; ; (2) (2)成本成本( (合成策略合成策略 路线长短路线长短 收率收率) ) (3) (3)环保和劳保环保和劳保v 注意注意: : 充分调研充分调研 反复论证反复论证 深入研究深入研究 综合评估综合评估 慎重确定慎重确定实例实例1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上

41、溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。须有相应的安全措施，而使生产受到限制。FriedelCrafts反应线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。带来环境污

42、染和设备腐蚀等问题。线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体反应来合成关键中间体25。尽管。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts实例实例2.头孢类头孢类3异构体异构体7-ACA母环结构如下：母环结构

43、如下：头孢吡肟合成过程中产生头孢吡肟合成过程中产生3异构体异构体的可能机制的可能机制产生产生3异构体的途径异构体的途径-v途径之一途径之一:由起始原料中引入的由起始原料中引入的措施措施 -加强对加强对起始原料质量控制起始原料质量控制, ,对异构体制订严格的对异构体制订严格的内控指标内控指标v途径之二途径之二:由合成过程中引入的由合成过程中引入的措施措施 -在选择适宜的在选择适宜的工艺路线工艺路线和和反应条件反应条件上下工夫上下工夫, ,尽尽可能降低可能降低异构体的比例异构体的比例v工艺路线的选择工艺路线的选择: : 选择一选择一: :先先7 7位酰化位酰化, ,后后3 3位取代位取代 7-AC

44、A7-ACA环内的双键发生重排环内的双键发生重排, ,由由2 3高达高达30% 选择二选择二: :先先3 3位取代位取代, ,后后7 7位酰化位酰化, , 并使用二苯甲并使用二苯甲基作为基作为2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保护基位氨基的保护基 可大大降低终产物中可大大降低终产物中3v反应条件的选择反应条件的选择 选择一选择一. .使用使用TMSI TMSI 作为作为C C3 3位位乙酰氧基离去反应试剂乙酰氧基离去反应试剂可控制可控制3异构体的含量异构体的含量 选择二选择二. .使用使用FreonTFFreonTF 作为作为反应溶剂反应溶剂由于由于2 2异构体在该溶剂中溶解度很低异构体在该

45、溶剂中溶解度很低, ,在反应过程中一旦在反应过程中一旦生成生成2 2异构体异构体, ,立即从溶剂中沉淀析出立即从溶剂中沉淀析出, ,使反应向使反应向2 2异构化异构化转移转移, ,大大降低了生成大大降低了生成3异构体的可能性异构体的可能性关注之二关注之二: :起始原料、试剂和有机溶剂起始原料、试剂和有机溶剂要有标准要有标准强调：强调：规范性规范性 (1) (1) 起始原料的一般要求起始原料的一般要求v化学名称、组成和结构明确化学名称、组成和结构明确vAPI的关键结构组件的关键结构组件v有商业来源有商业来源v理化性质明确，稳定性满足工艺的要求理化性质明确，稳定性满足工艺的要求v有公认的制备方法可

46、查，质量可控有公认的制备方法可查，质量可控v越接近越接近API的起始原料质控应当越严格的起始原料质控应当越严格ICH、FDA都将原料药生产工艺的都将原料药生产工艺的起始原料起始原料作为作为GMP要求的起点要求的起点但起始原料之前的生产和加工过程可以不受但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求要求的约束。的约束。在起始原料的选择和质控上在起始原料的选择和质控上-FDA要求申请人应当充分考虑如何要求申请人应当充分考虑如何降低上市后降低上市后起始原料质量变化可能带起始原料质量变化可能带来的风险来的风险，所谓的所谓的质量变化质量变化包括包括:-起始原料的结构（组成）、起始原料的结构（组成）、-

47、杂质概况、杂质概况、-含量（效价）含量（效价）-其它其它可能影响可能影响制剂行为的质量属性制剂行为的质量属性的变化。的变化。作为选择起始原料的依据，申请人应当作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的提供充分的生产过程信息生产过程信息，以供，以供FDA对原对原料药的质量和安全性进行技术评价。料药的质量和安全性进行技术评价。FDAFDA在评价起始原料的在评价起始原料的合理性合理性时会考察时会考察以下几个方面的内容：以下几个方面的内容：v1）起始原料选择依据；）起始原料选择依据；v2）起始原料的质量标准；）起始原料的质量标准；v3）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。）起始原料后续各工艺步骤的质

48、控方法等。另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与题与FDA进行讨论。进行讨论。起始原料的选择依据起始原料的选择依据1.具有具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在合物在“药用起始原料药用起始原料”之外的市场中已被之外的市场中已被广泛接受。广泛接受。如果该化合物作为如果该化合物作为“非药用起始原料非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，具备的质量不足于保证原

49、料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。艺过程资料一并提交。2、不具有、不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料v(1)该起始原料仅用于原料药的生产；该起始原料仅用于原料药的生产；v(2)为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；托另一家公司）合成该起始原料；v(3)现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能

50、满足临床实验对原料药的需求；床实验对原料药的需求；v(4)该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。其它公司进行生产。不具有不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”起始原料的起始原料的选择原则选择原则I工艺长度工艺长度FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调的，而是强调-工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽；并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。安全性可能带来的风险。II分离和

51、纯化分离和纯化作为起始原料的化合物应当是作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的经过分离纯化的物质物质。与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。造成的负面影响。III杂质的引入杂质的引入作为起始原料的化合物不应成为原料药杂作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。质的重要来源。判定标准为判定标准为-起始原料、起始原料中所含的杂质、以及起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.

52、1%IV结构的复杂程度结构的复杂程度从质量控制的角度出发，起始原料的化从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，而且，结构复杂的化合物（如含有多个手而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。基于以上原因，作为拟定的起始原料，基于以上原因，作为拟定的起始原料，其其化学结构中能够形成异构体或类似物的结化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多构和官能团不宜过多！如果常

53、用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料。的复杂性而言，适合作为起始原料。vFDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度仿制药质量评估制度- 问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR） 包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)2)建立

54、质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的v帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。备完整统一的审评报告。v帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。标准，增加工作透明度。v指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量

55、源于设计质量源于设计的理念的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。发进行风险分析。原料药原料药CMCCMC信息信息v基本信息：如命名、结构、理化性质；基本信息：如命名、结构、理化性质；v生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；原料控制、工艺验证和评估；v原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认；v原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；制定依据、和分析方法的验证；v原料药的标准品信息；原料药的标准品

56、信息；v包装；包装；v原料药的稳定性。原料药的稳定性。 生产信息生产信息vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题： -谁生产原料药？谁生产原料药？ -在原料药的生产过程中，原料药的在原料药的生产过程中，原料药的生生产工艺和控制产工艺和控制是什么？是什么？v近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的料药的药物中间体药物中间体，用一两步反应获得原料药。，用一两步反应获得原料药。v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管药物管理档案理档案，或全部合成信息，或全部合成信息- 例如例如: : 药物中间体的合成路线，所

57、用有机溶剂、药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。杂质出现在原料药里。中国中国CDE在在CTD格式申报资料培训中格式申报资料培训中-起始原料的要求起始原料的要求: :-固定来源和生产工艺固定来源和生产工艺-建立严格的内控标准建立严格的内控标准,保证不同批次起始原料的质量一致保证不同批次起始原料的质量一致性性-密切关注起始原料中密切关注起始原料中杂质杂质的去向及其对终产品的影响的去向及其对终产品的影响v起始原料的内控标准起始原料的内控标准:-所设置的质控项目要有针对性所设置的质控项目要有针对性如

58、如:手性起始原料手性起始原料,应设置光学纯度考察项目应设置光学纯度考察项目-质控限度的确定应有充足的依据质控限度的确定应有充足的依据如如:三批起始原料的含量实测结果均在三批起始原料的含量实测结果均在98%以上以上,标准定标准定95%?某起始原料中含有杂质某起始原料中含有杂质A,但研究显示其存在对后续反应无影响但研究显示其存在对后续反应无影响,终终产品中无杂质产品中无杂质A及及0.1%杂质存在杂质存在,而标准中定有关物质而标准中定有关物质10%,依依据据?关注点关注点: :从起始原料到终产品从起始原料到终产品,如申报的合成步骤较短如申报的合成步骤较短,起始原料的结构复杂起始原料的结构复杂,要求要

59、求-1)提供起始原料的合成工艺提供起始原料的合成工艺2)结合其合成工艺制定针对性的内控标准结合其合成工艺制定针对性的内控标准,重点把握杂质情况重点把握杂质情况3)提供对起始原料生产厂的审计报告提供对起始原料生产厂的审计报告,并对生产厂进行延伸检查并对生产厂进行延伸检查实例实例1. 1. 采用不稳定采用不稳定, ,易降解的易降解的起始原料起始原料头孢类抗生素起始原料头孢类抗生素起始原料:7-ACAv由由7-ACA引入最终产引入最终产物的杂质包括物的杂质包括:合成杂质合成杂质残留溶剂残留溶剂聚合物聚合物异构体异构体降解产物等降解产物等7ACA“开环开环”过程过程在头孢类抗生素合成工艺中要使用在头孢

60、类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类作起始原料时，首先要掌握这类-内内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：入的杂质，即：开环物开环物进行相关的研究工进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。作，并制订质量控制的方法。国内国内10家生产家生产7-ACA原料的企业原料的企业制定的制定的7-ACA内控质量标准内控质量标准实例实例2.采用毒性较大的起始原料采用毒性较大的起始原料v丙泊酚（丙泊酚（Propofol）化学名称为化学名称为2,6-二异二异丙酚丙酚烷基酚类静脉用全麻药烷基酚类静脉用全麻药合成工艺合成工艺-苯酚毒性较大苯酚

61、毒性较大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质多种杂质毒理学简介毒理学简介v大鼠经口大鼠经口LD50:317mg/kg；吸入；吸入LC50:316mg/m3。小鼠经口。小鼠经口LD50:270mg/kg；吸入；吸入LC50:177mg/m3。兔经皮。兔经皮LD50:630mg/kg。v人口服致死量报道不一，人口服致死量报道不一，LD为为215g，或，或MLD为为140mg/kg，14g/kg。国。国外报道酚液污染皮肤面积为外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。v低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜

62、有强烈的腐低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。若以苯酚为起始原料，应若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质的限严格控制其杂质的限量，建立相应的内控标准。量，建立相应的内控标准。实例实例3.采用特殊的起始原料采用特殊的起始原料v羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂原料药及制剂)原料药原料药:制备工艺制备工艺-以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得乙基化、精制制得起始原

63、料的控制：起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。的供应商，并尽量固定供应商。建议关注建议关注:-农药残留农药残留情况情况-重金属重金属情况情况-支化度支化度情况（建议控制在情况（建议控制在95%以上以上），），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。的内控质量标准。v需要特别关注需要特别关注-目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所

64、制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在制备的产品在摩尔取代度摩尔取代度和和取代方式取代方式（C2/C6比）比）方面都有所不同。方面都有所不同。实例实例4.采用采用专用中间体专用中间体为起始原料为起始原料专用中间体专用中间体-外购的外购的化工产品化工产品a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再

65、由购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。续工艺完成原料药的制备。美国美国FDAFDA要求要求要要用用这这样样的的化化合合物物进进行行原原料料药药的的合合成成，必必须须以以药药品品主主卷卷（DMF）的的形形式式，提提供供其其质质量量控控制制数数据据、杂杂质质种种类类及及含含量等信息。量等信息。化学药物原料药制备技术指导原则化学药物原料药制备技术指导原则 关注：关注： 外购中间体的外购中间体的合成路线合成路线（包括反应

66、试剂、（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的中间体的合成路线合成路线是否一致。是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类种类/ /个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性理性。 第一第一. .如果外购中间体的合成路线与原工艺路如

67、果外购中间体的合成路线与原工艺路线线一致一致: : a) a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；工艺路线的一致性； b)b)说明该中间体的生产单位。说明该中间体的生产单位。 第二第二. .如果外购中间体合成路线与原中间如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线体工艺路线不一致不一致，需要进行全面的研究验，需要进行全面的研究验证工作证工作: : a) a) 说明说明现现中间体的详细工艺路线和制备方法中间体的详细工艺路线和制备方法; ; b) b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所

68、购中间体和原合成中间体在现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量杂质种类、含量等方面有差异，等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；的适用性问题； C) C) 如果外购中间体工艺使用了如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，新的有毒溶剂，还应提供还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。此类溶剂残留情况的研究资料。D) 对杂质方面的差异可能对药品对杂质方面的差异可能对药品稳定性稳定性产生的影响进行产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。认真分析，并提供相应的研究资料。 第三第三. .应根据外购中间体

69、的工艺制订应根据外购中间体的工艺制订完善的质完善的质量标准量标准，在进货时进行检验。，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的在生产中应固定所购中间体的供货来源供货来源（即供（即供货单位），以保证质量的一致性货单位），以保证质量的一致性。在签定供货合。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订以便修订中间体的质量标准。中间体的质量标准。对原料药合成路线对原料药合成路线长短长短的的相关要求相关要求FDA认为认为-在制备工艺中，拟定的起始原料应在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔当与原料药的最后中间体间隔多步多

70、步反反应；应；并且，在间隔的反应中应当有并且，在间隔的反应中应当有分离分离纯化的中间体。纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。带来的负面影响。应当注意应当注意-一个反应可能包括多个纯化步骤，但应一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为当视为一步反应一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化

71、则不应看作一步反应。之间的相互转化则不应看作一步反应。欧盟欧盟要求要求-至少有至少有一步一步化学反应（不包括成盐或精化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合该原料也应在符合GMP条件的车间进行生条件的车间进行生产。产。加拿大卫生部治疗产品局药学加拿大卫生部治疗产品局药学评价司评价司要求要求-合成用起始原料则是指为了评价原合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。料药的安全性与质量而确定。该起始原料越接近最终的原料药，该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质

72、量控制方面的要求对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。也就越严格。申报资料中作为合成用起始原料申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：应满足以下要求：a.应是合成原料药的最后中间体应是合成原料药的最后中间体注注前一前一步或几步的合成前体。步或几步的合成前体。b.已分离纯化的结构与性质均很明确的已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。化合物。c.有明确的质量标准，该标准应至少包括有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。限度。 注注：

73、原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。 为了评估合成用起始原料中所有潜在的为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试

74、剂、溶剂和特定的中艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。分析。从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。分收率等。化学

75、药品技术标准化学药品技术标准规定规定-v对于未按照上述原则开展相关研究工作，对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准不予批准：v-采用市售原料药粗品精制制备原料药采用市售原料药粗品精制制备原料药v-采用市售游离酸采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制碱经一步成盐、精制制备原料药制备原料药且未提供充分、详细的粗品或游离酸且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱碱生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制资料的资料的v特别注意特别注意:对于合成步骤较少，所用

76、起始原料的结对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种构复杂、合成和质控难度大的品种-应提供充分、详细的起始原料生产工艺应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。和过程控制资料。例例1.帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠v本品为双膦酸类药物，体外和本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙亦可用于治疗癌症

77、所致的高钙血症。血症。v双膦酸盐类药物现在已经成双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。际上药物研究的热点之一。v存在问题：存在问题：本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、准等，无

78、法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。及对本品质量的影响。例例2.酒石酸长春瑞滨酒石酸长春瑞滨v长春瑞滨是新一代长长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主春碱类抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物。细胞周期特异性的药物。广泛应用于非小细胞广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。肿瘤等多种实体瘤。v合成路线：合成路线：长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。

79、长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。v有关起始原料的资料有关起始原料的资料提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括标准，检验项目包括性状、水分、含量测定。性状、水分、含量测定。（无有关物质）（无有关物质）v存在的问题：存在的问题：未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关碱的制备工艺制定有效的质

80、量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。物质）方法，无法有效保证终产品的质量。例例3.盐酸多塞平盐酸多塞平v本品为三环类抗抑本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑郁药，其作用在于抑制中枢神经系统对制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。有抗焦虑和镇静作用。v合成路线：合成路线：以以“羟基物羟基物”为起始原料，经消除、成盐即得。为起始原料，经消除、成盐即得。v存在问题：存在问题：本品合成路线较短，所用起始原

81、料本品合成路线较短，所用起始原料“羟羟基物基物”系化工产品，未提供该起始原料的系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程控制资料，质量标准生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量控制情况等。无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。以及对本品质量的影响。实例实例5:采用采用手性化合物手性化合物为起始原料为起始原料手性化合药的手性化合药的特殊点特殊点:在研究与制备过程中需要随时关注与控在研究与制备过程中需要随时关注与控制其制其光学纯度光学纯度.例例.维库溴铵维库溴铵v维库溴铵是一种竞维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱弛

82、剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅助用作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌管插管及手术中的肌肉松弛。肉松弛。v合成路线合成路线v起始原料起始原料A引入引入6个手性中心，合成过程个手性中心，合成过程中引入中引入4个手性中心个手性中心:-其中生成其中生成B的反应中引入的反应中引入3个手性中心个手性中心-生成生成C的反应中引入的反应中引入1个手性中心个手性中心v可以通过对起始原料可以通过对起始原料A和合成过程中引入和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵手性中心的步骤的控制，实现对维库

83、溴铵构型的控制。构型的控制。(a)起始原料起始原料A光学纯度的控制对终产品光学纯度的控制对终产品的质控非常重要的质控非常重要-可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上，通过骨架结构基础上，通过比旋度、熔点比旋度、熔点等理化常数，等理化常数，结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制-重点是制定合理可行的重点是制定合理可行的手性杂质的限度手性杂质的限度(b)对于合成过程中引入手性中心的步骤，对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况作情况,

84、充分分析后续反应是否会影响已有充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型手性中心的构型-探索并优化反应条件探索并优化反应条件,包括包括反应的时间、温反应的时间、温度、所用试剂度、所用试剂等，以保证能够获得目的构型的产等，以保证能够获得目的构型的产物物(c)需要关注关键手性中间体（如需要关注关键手性中间体（如B、C或或D）的光学性质的控制）的光学性质的控制:-可以通过制定可以通过制定内控标准内控标准进行控制，重点确进行控制，重点确定这些关键手性中间体的定这些关键手性中间体的比旋度控制范围比旋度控制范围-采用合适的采用合适的色谱方法色谱方法对其光学异构体进行控对其光学异构体进行控制制-内控标准中

85、还应对熔点、光学异构体以外的内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的普通杂质、含量等进行控制普通杂质、含量等进行控制（2）溶剂、试剂的选择原则）溶剂、试剂的选择原则:应选择毒性较低的溶剂和试剂；应选择毒性较低的溶剂和试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。溶剂在工艺中使用的不可替代性。（3）内控标准的制订）内控标准的制订v 在药物的制备工艺中，由于起

86、始原料和反应在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。的内控标准。 一般要求一般要求对产品质量有一定影响对产品质量有一定影响的起始原料、的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。对产品

87、质量的影响。内控标准应重点考虑以下几个方面内控标准应重点考虑以下几个方面 对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；艺； 提供证明其含量的数据，对所含提供证明其含量的数据，对所含杂质杂质情况（包含情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；有毒溶剂）进行定量或定性的描述； 如如需需要要采采用用起起始始原原料料或或试试剂剂进进行行特特殊殊反反应应，对对其其质量应有特殊要求；质量应有特殊要求； 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其对于不符合内控标准的起始原料或试剂

88、，应对其精制方法进行研究；精制方法进行研究；v关注之三关注之三: :制备工艺的全过程要进行监控制备工艺的全过程要进行监控强调：强调：可控性可控性工艺过程的监控工艺过程的监控(1) (1) 对对关键中间体关键中间体的质量控制的质量控制(2) (2) 对对关键工艺步骤关键工艺步骤和和工艺参数工艺参数的选择、的选择、优化和控制优化和控制(3) (3) 对对工艺杂质工艺杂质的分析和控制的分析和控制（1）对关键中间体的质量控制对关键中间体的质量控制提供的资料应能够表明如何通过研究提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现

89、过程控制，通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析准、检验结果、对杂质谱的分析FDAFDA对于对于主要中间体主要中间体的归纳的归纳枢纽中间体枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体：可由不同方法合成的中间体; ; 关键中间体关键中间体：通常是分子中重要部分第一次：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体一次引入手性原子的中间体; ; 最终中间体最终中间体：原料药合成最终反应的

90、前一步：原料药合成最终反应的前一步; ;加拿大卫生部药物科学局对加拿大卫生部药物科学局对关键关键中间体中间体的控制要求的控制要求实例：实例：AMBROSIAAMBROSIA 缓释片剂缓释片剂 含盐酸氨溴索含盐酸氨溴索 AmbrosolAmbrosol Hydrochloride 25 mgHydrochloride 25 mg、50 mg50 mg和和 75 mg75 mg的的肠溶衣（肠溶衣（ECEC）片）片API的重要特征的重要特征2.3.S.1.1结构式结构式(盐酸氨溴索盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)(a)推荐使用的国际非专利名称推荐使用的国际非专利名称(INN):盐酸氨溴索盐

91、酸氨溴索(首选名称首选名称)(b)药典名称，如果相关的话：药典名称，如果相关的话：(N/A)(原料药不出现在任何药典中原料药不出现在任何药典中)(c)化学名称：化学名称：(1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮,1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式结构式(盐酸氨溴索盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)结构式结构式,包括相对和绝对立体化学式包括

92、相对和绝对立体化学式:API:合成及解析合成及解析API：基于：基于ICH指导原则的杂质指导原则的杂质API：临床批次中杂质限度：临床批次中杂质限度RRT=相对保留时间LOD=检测限例例. . 恩替卡韦恩替卡韦v恩替卡韦恩替卡韦 ( (entecavirentecavir, , 商品名商品名: :博博路定路定) )是由百时美施贵宝是由百时美施贵宝公司研发的一种核苷类抗公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。乙肝药物。 该药于该药于20052005年年3 3月月2929日在日在美国上市美国上市。 20052005年年1111月月3030日获准进日获准进口中国。口中国。终终产产品品中中存存在在3 3个个手

93、手性性中中心心, ,可可能能存存在在的的8 8个个异构体异构体- 需需要要结结合合工工艺艺中中的的过过程程控控制制来来综综合合控控制制终终产产品品的的光光学学纯纯度度，重重点点对对关关键键中中间间体体中中的的立立体体异异构构体体杂杂质质进进行行检检测测，监监测测并并控控制制外外消消旋旋化化的的可可能性。能性。 采用反相柱结合手性柱对可能存在的采用反相柱结合手性柱对可能存在的8 8个异构个异构体进行了制备与分析。体进行了制备与分析。v关键中间体关键中间体1 1: : 提供了立体异构体杂质提供了立体异构体杂质( (对照品法对照品法) )的的详细分析方法与验证资料详细分析方法与验证资料; ; 非对映

94、异构体限度非对映异构体限度: 1.0% (3: 1.0% (3批样品实测值均为批样品实测值均为: : 0.1%)0.1%) 对映异构体限度对映异构体限度:3.0% (3:3.0% (3批样品实测值为批样品实测值为: 2.15 : 2.15 、2.12 2.12 、2.09 %);2.09 %); 关键中间体关键中间体4 4: : 非对映异构体限度非对映异构体限度: 1.0%(3: 1.0%(3批样品实测值为批样品实测值为: 0.66: 0.66、0.88 0.88 、0.84%);0.84%); 关键中间体关键中间体1010: : 非对映异构体限度非对映异构体限度: 0.5%(3: 0.5%(

95、3批样品实测值为批样品实测值为: 0.17: 0.17、0.18 0.18 、0.18%);0.18%);（2 2）对关键工艺步骤和工艺参数的选）对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和控制择、优化和控制工艺流程图工艺流程图生产过程描述生产过程描述过程控制方法过程控制方法CTD文件格式要求文件格式要求v3.2.S.2.2.1 3.2.S.2.2.1 工艺流程图工艺流程图应提供以下信息：应提供以下信息：-各个关键步骤各个关键步骤;-各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式号、化学结构式和分子式;-各步骤的操作参数（如温度、压力、各步骤的

96、操作参数（如温度、压力、pH值）值）;-各关键工序的控制手段各关键工序的控制手段,标出标出过程控制点过程控制点;起始原料或中起始原料或中间体体合成反合成反应过滤萃取、分萃取、分层溶溶剂、试剂或催化或催化剂脱色脱色一一般生般生产区区D级洁净区区过滤水解、分水解、分层脱色脱色过滤结晶晶离心离心过筛干燥干燥包装包装碱液碱液盐酸酸精制用溶精制用溶剂冷冷纯化水化水冷冷盐水水母液母液去回收塔去回收塔有机有机层去回收塔去回收塔有机有机层去回收塔去回收塔图6-4 6-4 典型的合成工典型的合成工艺路路线化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程 实例实例1 1. .步骤步骤1：ZnBr2, CH2Cl2

97、, 50-60, 2-3h 步骤步骤2：Pd/C-H2, 甲醇甲醇/室温室温, 1.5MPa, 10-12h步骤步骤3：甲苯：甲苯, NMP/加热回流加热回流4-6h 步骤步骤:4：CDI, 甲醇甲醇步骤步骤5：浓硫酸：浓硫酸, 浓硝酸浓硝酸精制：异丙醇、乙酸乙酯精制：异丙醇、乙酸乙酯3.2.S.2.2.2工艺描述工艺描述 以注册批为代表以注册批为代表,列明各步反应的物料投料量列明各步反应的物料投料量工艺参数及各步收率范围工艺参数及各步收率范围。明确关键生产步。明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注点关注点: -详细描述加入物料的量详细描

98、述加入物料的量、工艺工艺控制点控制点(范围范围)、设备、设备的容量、收率的范围的容量、收率的范围-工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致致,并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致-关键步骤的界定关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发过程控制的设置是否有工艺研发数据的支持数据的支持例例: :某药物生产需经过某药物生产需经过5 5反应反应, ,工艺描述如下工艺描述如下: : 步骤步骤1: XX1: XX的羟基化反应的羟基化反应v 500L500L的反应釜的反应釜( (重要设备需说明材质和型号重要设备需说

99、明材质和型号) )中加入中加入200L200L二二氯甲烷氯甲烷, ,搅拌条件下加入搅拌条件下加入75Kg75Kg的的SM1SM1和和60L60L溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯, ,再加再加入入1Kg ZnCl1Kg ZnCl2 2, , 50506060条件下搅拌反应条件下搅拌反应2 23 3小时小时, ,锚式锚式搅拌桨搅拌桨, ,转速转速200rpm200rpm;HPLC;HPLC法检测反应终点法检测反应终点, ,当起始原料当起始原料SM1SM1的剩余量小的剩余量小于于1%1%时视为反应完全。反应毕反应液在时视为反应完全。反应毕反应液在9090条件下浓缩条件下浓缩, ,冷却冷却析晶析晶, ,得到约

100、得到约90Kg90Kg中间体中间体, ,反应收率范围为反应收率范围为-, -, 中间体中间体质量质量符合其内控标准后用于下步反应。符合其内控标准后用于下步反应。成分成分用量用量SM175kg溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60LZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200Lv3.2.S.2.4 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制:重点阐述重点阐述关键步骤关键步骤和和关键工艺关键工艺列出所有关键步骤列出所有关键步骤(包括终产品的精制纯化工艺包括终产品的精制纯化工艺步骤等步骤等)及关键工艺参数的控制范围及关键工艺参数的控制范围关键工艺参数对终产品的质量有重要影响关键工艺参数对终产品的质

101、量有重要影响,微小微小的改变即可对后续反应和产品质量产生明显影响的改变即可对后续反应和产品质量产生明显影响原料药关键步骤和关键工艺参数原料药关键步骤和关键工艺参数v关键工艺步骤：关键工艺步骤：-有相变的步骤有相变的步骤-引起化学反应的步骤引起化学反应的步骤-改变温度或改变温度或PH值的步骤值的步骤-多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤度或均匀性变化的步骤-除去关键杂质的步骤除去关键杂质的步骤-引入关键杂质的步骤引入关键杂质的步骤v关键工艺参数关键工艺参数:包括包括:配料比、物料浓度、反应温度、配料比、物料浓度、反应温度、PH值、值、压

102、力、反应时间等压力、反应时间等关键工艺步骤和工艺参数的关键工艺步骤和工艺参数的界定界定问题问题: :v关键质量属性关键质量属性: : 如如: :杂质杂质、粒度粒度、晶型晶型、无菌无菌v关键工艺关键工艺: : 影响关键质量属性的工艺影响关键质量属性的工艺v关键工艺参数关键工艺参数: : 控制关键工艺的参数范围控制关键工艺的参数范围关键质量属性关键质量属性-晶型晶型v实例实例:某原料药的晶型某原料药的晶型根据化学结构的不同可分为根据化学结构的不同可分为:-、等晶型等晶型根据形态的不同可分为根据形态的不同可分为:-无水结晶形、水合形等晶型无水结晶形、水合形等晶型v该化合物的不同晶型在熔点、溶解、溶出

103、等该化合物的不同晶型在熔点、溶解、溶出等理化性质方面有明显差异理化性质方面有明显差异,从而引起临床疗效的从而引起临床疗效的不同不同vA制剂（制剂（型晶型型晶型,进口品）；进口品）；B制剂（制剂（型晶型晶型型,国产品）；国产品）；C制剂（制剂（型晶型型晶型,国产品）。国产品）。v关注之一关注之一.熔点的差异熔点的差异表表.不同晶型的熔点不同晶型的熔点型型型型型型1027193关注之二关注之二.制剂溶出度的差异制剂溶出度的差异在在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较盐酸溶液中的溶出曲线比较在蒸馏水中的溶出曲线比较在蒸馏水中的溶出曲线比较在在pH为为6.5的磷酸盐缓冲液（的磷酸盐缓冲液（PBS）

104、中的）中的溶出曲线比较溶出曲线比较关注之三关注之三.稳定性的差异稳定性的差异3种制剂加速试验种制剂加速试验有关物质有关物质测定结果比较测定结果比较vA制剂制剂:时间时间批号批号1批号批号2批号批号30月月1.081.021.053月月1.321.751.236月月1.351.771.40B制剂制剂:时间时间批号批号1批号批号2批号批号30月月1.181.241.503月月7.0610.910.586月月11.5915.5115.83时间时间批号批号1批号批号2批号批号30月月1.171.231.403月月3.863.603.546月月28.0326.0325.89C制剂制剂:v结论结论: :

105、A A制剂制剂: : 在加速试验条件下在加速试验条件下, , 有关物有关物质无明显变化质无明显变化 (P(P0.05)0.05) B B、C C制剂制剂: : 在加速试验条件下在加速试验条件下, ,有关有关物质呈明显增加趋势物质呈明显增加趋势实例实例1 1. .头孢西酮钠头孢西酮钠v 头孢西酮钠的毒性反应与头孢唑林钠相当头孢西酮钠的毒性反应与头孢唑林钠相当, ,在在斑马鱼胚胎实验斑马鱼胚胎实验中表现出的畸形与中表现出的畸形与3 3位侧链位侧链-MMTDMMTD( 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol)( 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-th

106、iol)有关。有关。v MMTDMMTD是头孢西酮钠的主要降解毒性杂质，其是头孢西酮钠的主要降解毒性杂质，其致畸毒性较头孢西酮大致畸毒性较头孢西酮大10102020倍。倍。v 其畸形表型提示，相关化合物可能主要干扰了其畸形表型提示，相关化合物可能主要干扰了胚胎的外胚层（神经系统和表皮色素）组织器官胚胎的外胚层（神经系统和表皮色素）组织器官和中胚层的心脑血管系统的发育。和中胚层的心脑血管系统的发育。 关键质量属性关键质量属性杂质杂质头孢西酮钠毒性功能基团分析头孢西酮钠毒性功能基团分析副产物副产物毒物数据库中毒物数据库中警惕结构警惕结构实例实例2. 2. 原料药原料药XXXXXX 变更了制备工艺路

107、线。变更了制备工艺路线。 杂质谱分析杂质谱分析-可能会产生具可能会产生具遗传毒性警惕遗传毒性警惕结构单元的副产物结构单元的副产物：关键质量属性关键质量属性粒度粒度粒度粒度愈大比表面积愈大愈大比表面积愈大, , 接触周围介质的面积愈接触周围介质的面积愈大大, , 溶出速率愈大。尤其对于难溶性药物溶出速率愈大。尤其对于难溶性药物, ,溶出过程溶出过程往往为吸收的限速过程往往为吸收的限速过程, ,则粒度与药物的溶解性能则粒度与药物的溶解性能、释药速度以及吸收机制都会产生一定的影响。释药速度以及吸收机制都会产生一定的影响。 有效性有效性: :当经过必要的动物吸收实验确证存在粒度当经过必要的动物吸收实验

108、确证存在粒度与体内吸收的关系时与体内吸收的关系时, ,则减小粒度可能对提高生物利则减小粒度可能对提高生物利用度和临床疗效产生积极的影响用度和临床疗效产生积极的影响。 安全性安全性: :粒度控制在一定范围内粒度控制在一定范围内, ,可能对某些治疗可能对某些治疗剂量与中毒剂量接近或血药浓度不宜波动过大的一剂量与中毒剂量接近或血药浓度不宜波动过大的一些药物些药物, ,在减少不良反应发生率方面具有一定的作用在减少不良反应发生率方面具有一定的作用。 属性属性测试测试关键或非关键关键或非关键工艺控制或工艺控制或GMPGMP控制控制鉴别鉴别所有鉴别所有鉴别关键关键GMPGMP控制控制物理化学物理化学特性特性

109、PHPH，熔点、折射率，熔点、折射率可以是关键的也可以是非可以是关键的也可以是非关键的，依赖于关键的，依赖于APIAPI的物理的物理特性及其使用的目的特性及其使用的目的工艺控制和工艺控制和/ /或或GMPGMP控制，依赖于药控制，依赖于药物物性状描述性状描述物理状态（固体、液物理状态（固体、液体等）体等）关键关键GMPGMP控制或工艺控制（物理状态能控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）被工艺条件影响）含量含量含量测试含量测试关键关键工艺控制工艺控制纯度纯度有机杂质（有机杂质（HPLCHPLC杂质）杂质）无机杂质（硫酸盐残无机杂质（硫酸盐残渣灰分）渣灰分）残留溶媒残留溶媒重金属重金属手性杂

110、质（手性含量手性杂质（手性含量和对映体）和对映体）关键关键工艺控制工艺控制粒度粒度粒度分布粒度分布粒度大小粒度大小堆密度堆密度关键关键工艺控制工艺控制微生物纯微生物纯度度总量总量内毒素内毒素控制微生物控制微生物关键关键工艺控制和工艺控制和/ /或或GMPGMP控制，（如水的控制，（如水的质量，环境监控）质量，环境监控）多晶型多晶型晶型测试晶型测试关键关键工艺控制工艺控制原料药的原料药的关键质量属性关键质量属性与与GMPGMP的关联的关联原原料料药药粒粒度度考考察察制剂是否为固体制剂是否为固体或或含有不溶性原料含有不溶性原料药药的液体试剂？的液体试剂？否否对液体制剂，其原料药的对液体制剂，其原料

111、药的粒度认可标准不做要求粒度认可标准不做要求是是1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度的关键因素？的关键因素？2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？如果任一条会影响如果任一条会影响制定认可标准制定认可标准如果均不影响如果均不影响不

112、必制定认可标准不必制定认可标准ICH Q6A ICH Q6A 粒度研究决策树粒度研究决策树实例实例. .格列苯脲格列苯脲关键步骤的界定关键步骤的界定: : 1) 1)依据经验依据经验 “平顶型平顶型”反应与反应与“尖顶型尖顶型”反应反应参数控制范围参数控制范围参数控制范围参数控制范围收收率率收收率率最佳反应条件最佳反应条件最佳反应条件最佳反应条件条件变化条件变化条件变化条件变化尖顶型尖顶型反应反应:对环境条件要求严格对环境条件要求严格,可能为关键步骤可能为关键步骤,需需要重点考察其参数反应、规模放大对参数的影响要重点考察其参数反应、规模放大对参数的影响2)依据前期依据前期(小试小试/中试中试)

113、研究的结果研究的结果如如:某羟乙基淀粉的合成某羟乙基淀粉的合成,工艺步骤包括：淀粉水解工艺步骤包括：淀粉水解、羟乙基化等。前羟乙基化等。前期的研究显示水解步骤中期的研究显示水解步骤中pH值、温度、水解时间对重均分子量有重值、温度、水解时间对重均分子量有重大影响大影响,根据研究结果确定根据研究结果确定水解步骤水解步骤和和羟乙基化步骤羟乙基化步骤为关键步骤为关键步骤,需要需要对以上步骤和参数严格控制对以上步骤和参数严格控制3)依据惯例依据惯例越靠近终产品的步骤越靠近终产品的步骤,对终产品的质量影响越大对终产品的质量影响越大如如:终产品的精制终产品的精制、纯化工艺步骤纯化工艺步骤:直接影响有关物质直

114、接影响有关物质、残留溶剂残留溶剂、晶型晶型、溶剂化物溶剂化物-v实例实例1.1. XXXX XXXX的合成中有三个关键步骤的合成中有三个关键步骤, ,分别为缩分别为缩合反应、结晶步骤和干燥步骤合反应、结晶步骤和干燥步骤, ,具体如下表所具体如下表所示：示：关键步骤关键步骤关键工艺参数及控制范围关键工艺参数及控制范围对质量的影响对质量的影响缩合反应缩合反应严格控制叔丁醇钠加入的严格控制叔丁醇钠加入的温度温度20影响收率影响收率结晶步骤结晶步骤加水时的温度加水时的温度20加水完成和晶种加入之间加水完成和晶种加入之间的时间间隔的时间间隔0.5小时小时确保产生正确的晶确保产生正确的晶型型干燥步骤干燥步

115、骤控制干燥的温度控制干燥的温度80影响产品纯度影响产品纯度实例实例2.某络合反应关键工艺步骤及参数限度某络合反应关键工艺步骤及参数限度工艺过程工艺过程关键工艺参数关键工艺参数工艺参数限度工艺参数限度对质量的影响对质量的影响络络合合反反应应投料投料投料比投料比原料原料1：原料原料2：原料原料31.95:1:0.52影响产品质量和收率影响产品质量和收率投料顺序投料顺序先加水，再投先加水，再投原料原料1,原料原料2及原料及原料3影响产品质量和收率影响产品质量和收率反应过程反应过程反应温度反应温度802影响产品纯度影响产品纯度反应时间反应时间2.03.0h影响产品纯度影响产品纯度终点控制终点控制络合物

116、络合物含量含量残留残留原料原料2小于小于0.2%影响产品纯度影响产品纯度微孔过滤微孔过滤滤材孔径滤材孔径0.45m影响产品纯度影响产品纯度可见异物可见异物溶液澄清溶液澄清脱炭过滤脱炭过滤温度温度常温常温影响产品纯度和收率影响产品纯度和收率时间时间1h中间体控制中间体控制pHpH：6.77.1影响产品质量影响产品质量关注：关注：关键关键工艺参数工艺参数确定确定的的依据依据，提供筛选，提供筛选与优化的过程与优化的过程-实例实例1:考察考察加料方式加料方式对中间体制备的影响对中间体制备的影响批号批号投料量投料量（g g）工艺参数工艺参数得量（得量（g）收率（收率（% %）中间体质量中间体质量含量（含

117、量（% %）有关物质有关物质（% %）00110.5 10.5 固体直接加料固体直接加料11.711.763.063.098.598.51.200210.010.0溶液加料溶液加料8.78.745.445.490.890.83.1结论结论:采用固体加料方式对中间体的控制更有利采用固体加料方式对中间体的控制更有利,含量较含量较高高,杂质总量较低杂质总量较低,且收率更高且收率更高。实例实例2:考察考察析晶温度析晶温度对中间体制备的影响对中间体制备的影响批号批号工艺参数工艺参数中间体中间体质量质量比旋度比旋度熔点（熔点（）含量含量有关物质有关物质00123析晶析晶+134.1+134.1201.2-

118、201.7201.2-201.799.8799.87%0.130.1300230析晶析晶+135.8+135.8201.1-201.5201.1-201.595.8995.89%0.310.31结论结论:随着析晶温度提高，中间体含量下降随着析晶温度提高，中间体含量下降,有关物质有关物质呈增加趋势。故将析晶温度工艺参数定为呈增加趋势。故将析晶温度工艺参数定为15-25。实例实例3.考察考察搅拌速度搅拌速度对收率的影响对收率的影响收率收率（）（）搅拌速度（拌速度（ r.s-1 ）6080120160001批批70.690.192.592.3002批批71.292.092.892.9003批批72.

119、991.893.093.1结论结论:搅拌速度应控制在搅拌速度应控制在80r.s-1以上。速度慢以上。速度慢,反应反应不完全。不完全。(3)(3)杂质的分析与控制杂质的分析与控制v目的和意义目的和意义原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源；的主要来源；通过对工艺过程产生的杂质进行详细的研究、通过对工艺过程产生的杂质进行详细的研究、分析，为质量研究提供十分有用的信息。分析，为质量研究提供十分有用的信息。杂质控制的新理念杂质控制的新理念-利用杂质谱控制生产工艺利用杂质谱控制生产工艺原料药的杂质谱原料药的杂质谱 -原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药

120、中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： 工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。 各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源： 各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） 工艺合成的副产物工艺合成的副产物 降解物降解物 -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。杂质。 -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分或者与辅光照、温度、酸、

121、碱、氧化或还原、水分或者与辅料、容器接触反应产生的物质料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物杂质谱的分析基于杂质谱的分析基于QbDQbD理念的理念的杂质控制策略杂质控制策略全面分析各种杂质可能的来源全面分析各种杂质可能的来源1.1.原料：原料：红霉素红霉素 A A、红霉素、红霉素 B B、红霉素、红霉素 C C、红霉素、红霉素D D、红霉素、红霉素 E E、红霉素、红霉素 F F、阿奇霉素阿奇霉素B B、阿奇霉素、阿奇霉素C C、阿奇霉素、阿奇霉素E E、阿奇霉素、阿奇霉素F F2.2.中间体中间体：红霉素：红霉素A A肟（肟（Z Z）、）、6 6，9-9-亚

122、胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A A、红霉素、红霉素A A肟（肟（E E）、）、红霉素红霉素 C C肟（肟（E E）、）、9 9，11-11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C 6C 6，9-9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A A内酰胺内酰胺 3.3.副产物副产物：红霉素：红霉素-N-N-氧化物、氧化物、N-N-去甲基红霉素去甲基红霉素A A、N-N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A A、N-N-甲酰基甲酰基-N-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A A、N-N-去甲基去甲基-N-N-苯磺酰基阿奇苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-N-氧化物、氧化物、3-3-去（

123、二甲氨基）去（二甲氨基）- 3,4- 3,4-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、 O-O-甲苯甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素磺酰基红霉素肟、红霉素Z Z肟重排物、氮红霉素肟重排物、氮红霉素1111，12-12-硼酸酯、硼酸酯、 N N，N-N-去去二甲基二甲基N-N-甲酰基阿奇霉素甲酰基阿奇霉素A A、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N3-N， N-N-去二甲基氨基去二甲基氨基- -酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A A、阿奇霉素、阿奇霉素1111，12-12-硼酸酯硼酸酯4.4.降解产物降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素：去克拉克定糖阿奇霉素A A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8 8

124、， 9-9-脱水脱水-6-6，9-9-半缩酮、红霉素半缩酮、红霉素6 6，9 9：9 9，12-12-螺缩酮螺缩酮：阿奇霉素中可能存在的杂质：阿奇霉素中可能存在的杂质：3737种种实例实例1 1v利用利用杂质谱杂质谱,控制头孢菌素类的控制头孢菌素类的生产工艺生产工艺生产工艺过程生产工艺过程:微生物发酵微生物发酵纯化纯化精制精制化学修饰化学修饰生产过程复杂生产过程复杂产品纯度较低产品纯度较低对热、水分和光的稳定性较差对热、水分和光的稳定性较差重点关注重点关注:杂质的引入途径及存在形式杂质的引入途径及存在形式v起始原料引入的杂质之一起始原料引入的杂质之一 由母核引入由母核引入 -未反应完的头孢母核

125、未反应完的头孢母核, ,如如:7-ACA:7-ACA等等 - 7-ACA 6R,7S- 7-ACA 6R,7S-异构体异构体 - 7-ACA- 7-ACA碳碳3 3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代代 7-ADCA7-ADCA、GCLEGCLE、7-TMCA7-TMCA、7-TDA7-TDA等等v起始原料引入的杂质之二起始原料引入的杂质之二v 由侧链引入由侧链引入 -C-6位位侧链引入手性碳原子侧链引入手性碳原子S-S-异构体异构体 -C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子的手性碳原子S-S-异构体异构体v控制方法控制方法

126、-重点对引入手性碳原子的起始原料重点对引入手性碳原子的起始原料,如如:7-ACA7-ACA等等或引入或引入手性碳原子的关键中间体手性碳原子的关键中间体建立光学纯度的建立光学纯度的控制方法控制方法; ; -尽量采用尽量采用光学纯度光学纯度较高的较高的侧链侧链, ,制订严格的内制订严格的内控标准控标准; ;在终产品对在终产品对S-S-异构体进行检查异构体进行检查; ;v合成过程中合成过程中引入的杂质之一引入的杂质之一v主要主要- - 3异构体异构体图图头孢氨苄可能含有的杂质头孢氨苄可能含有的杂质1：7-ADCA 3异构体；异构体；2：7-ADCA 2异构体；异构体；3：头孢氨苄：头孢氨苄3异构体；

127、异构体；4：头孢氨苄：头孢氨苄2异构体异构体v合成过程中合成过程中引入的杂质之二引入的杂质之二v副反应副反应是引入杂质的一个重要因素是引入杂质的一个重要因素v如如:头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（CSI）对）对3位羟甲基进行氨甲酰反应位羟甲基进行氨甲酰反应,副产物副产物反式异构反式异构体体头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应v控制方法控制方法-重点重点在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫夫, ,尽可能降低尽可能降低异构体的比例异构体的比例-对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、对

128、关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应温度等进行详细的筛选反应温度等进行详细的筛选v保存过程中的降解产物之一保存过程中的降解产物之一-C-3位水解位水解在酸性、碱性和中性溶液状态下，在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH值小于值小于4时，这时，这类类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。C-3位水解机理位水解机理保存过程中的降解产物之二保存过程中的降解产物之二v开环降解开环降解母核上母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态位乙酰氧基是

129、一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去位乙酰氧基带负电离去,导致导致头孢类药物头孢类药物-内酰胺环开环而失活。内酰胺环开环而失活。亲核试剂导致亲核试剂导致-内酰胺环开环机理内酰胺环开环机理保存过程中的降解产物之三保存过程中的降解产物之三v侧链参与开环降解反应侧链参与开环降解反应C-7位侧链上含位侧链上含-氨基的头孢菌素易降解氨基的头孢菌素易降解哌嗪二酮类哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中

130、），其水解速率是侧链中无无-氨基的氨基的1020倍，提示可能存在分子内氨基亲核反倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物哌嗪二酮衍生物2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图二酮哌嗪衍生物生成示意图v控制方法控制方法-严格控制产品生产工艺条件严格控制产品生产工艺条件,如如:控制控制反应的温反应的温度度, ,调节结晶前溶液的调节结晶前溶液的pHpH值不宜过高值不宜过高, ,关键步骤时关键步骤时适当避光操作适当避光操作;-注意保存条件注意保存条件(如如:低温、避光低温、避光)的控制的控制例例1.头孢克洛中存在的杂质及其结构头孢克

131、洛中存在的杂质及其结构例例2.2.头孢噻肟钠杂质谱头孢噻肟钠杂质谱v头孢噻肟有关物质分子结构杂质谱分析杂质谱分析v头孢噻肟有关物质杂质B含量最大，杂质C含量最低合成副产物：杂质A、杂质E和杂质G降解杂质：杂质F实例实例2 2 v从从杂质谱分析杂质谱分析入手，强化异烟肼原料药入手，强化异烟肼原料药生产生产过程控制过程控制的基本思路的基本思路 异烟肼异烟肼 一线抗结核药物。列入一线抗结核药物。列入WHOWHO预预认证项目目录。认证项目目录。 其原料药收载于其原料药收载于CPCP、BP/EP BP/EP 、 USPUSP等国等国际药典中。际药典中。 4-4-氰基吡基吡啶的合成路的合成路线异烟肼的合成

132、路线异烟肼的合成路线关注之一关注之一: : 工艺杂质工艺杂质分析分析v(1)(1)起始原料引入的杂质起始原料引入的杂质 -未反应完的未反应完的4-4-甲基吡啶甲基吡啶 -混杂在混杂在4-4-甲基吡啶中的甲基吡啶中的3-3-甲基吡啶甲基吡啶 -氨氧化产生的氨氧化产生的3-3-氰基吡啶氰基吡啶v(2)(2)水解反应步骤产生的杂质水解反应步骤产生的杂质 -未反应完的起始原料未反应完的起始原料: 4-: 4-氰基吡啶氰基吡啶 -反应副产物反应副产物: : 异烟酸异烟酸 - 3- 3-氰基吡啶水解产生氰基吡啶水解产生: : 烟酰胺烟酰胺 异烟酸和水合肼缩合反应的副反应异烟酸和水合肼缩合反应的副反应异烟酸

133、和水合肼缩合反应的副反应异烟酸和水合肼缩合反应的副反应(3)(3)缩合反应步骤产生的杂质缩合反应步骤产生的杂质v-异烟酰胺水解产生异烟酰胺水解产生: : 异烟酸异烟酸v-未反应的中间体未反应的中间体: : 异烟酰胺异烟酰胺v-反应试剂反应试剂: : 水水合肼合肼合肼合肼vv-烟酰胺和水烟酰胺和水合肼发生合肼发生合肼发生合肼发生缩合反应产生缩合反应产生: 3-: 3-吡啶吡啶甲酰甲酰肼肼肼肼关注之二关注之二: : 降解产物降解产物分析分析(1)(1)水解、氧化条件下，水解、氧化条件下，异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼降解生成降解生成: : - -异烟酸异烟酸 -异烟酰胺异烟酰胺 -肼肼肼肼 (2)(2)

134、(2)(2)光照后产生的光照后产生的光照后产生的光照后产生的降解产物降解产物: : - N - N，-(4-(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 - - 亚乙基亚乙基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 - - - - 4-4-吡啶亚甲基吡啶亚甲基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 异烟异烟肼杂质列表列表落脚点落脚点: : 加强制备加强制备全过程全过程的控制的控制( (一一) ) 起始原料的杂质控制起始原料的杂质控制 (1)(1)严格制订起始原料的质量标准严格制订起始原料的质量标准 重点控制可能引入的杂质重点控制可能引入的杂质: 4-: 4-甲基吡啶、甲基吡啶、3-3-甲基吡啶、甲基吡啶、3-3-氰

135、基吡啶氰基吡啶 (2) (2) 注意后续生产过程中对以上杂质及其转化注意后续生产过程中对以上杂质及其转化产物的控制产物的控制( (二二) ) 生产过程的控制生产过程的控制 (1)(1)对关键工艺步骤的工艺参数进行控制对关键工艺步骤的工艺参数进行控制 关键工艺步骤关键工艺步骤-水解、缩合水解、缩合 重要工艺参数重要工艺参数-反应温度、反应时间反应温度、反应时间 (2)(2)对关键中间体的质量进行控制对关键中间体的质量进行控制 关键中间体关键中间体-异烟酰胺异烟酰胺 重点重点: :异烟酸、异烟酸、 4-4-氰基吡啶氰基吡啶 ( (三三) ) 终产品的杂质控制终产品的杂质控制 重点重点: : 游离游

136、离肼肼肼肼-TLCTLC法法(CP(CP、EP/BP)EP/BP) 异烟酰胺异烟酰胺 异烟酸异烟酸 光降解产物光降解产物光降解产物光降解产物: : : : N N，-(4-(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼v异烟酸、异烟酰胺应作为异烟酸、异烟酰胺应作为已知杂质已知杂质进行控制进行控制HPLCHPLC法法生化药物工艺研究中应注意生化药物工艺研究中应注意的问题的问题生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。生化药物有两个基本特点：生化药物有两个基本特点：其一，它来自生物体；其

137、一，它来自生物体；其二，它是生物体中的基本生化成分。其二，它是生物体中的基本生化成分。生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物。这些成分均具有生物活性或生理功能。这些成分均具有生物活性或生理功能。实例：多组分生化药实例：多组分生化药-依诺肝素钠依诺肝素钠v依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对过对猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。解聚而获得。v制备工艺制备工艺-猪肠粘膜肝素猪肠粘膜

138、肝素肝素季铵盐肝素季铵盐肝素苄酯肝素苄酯碱解碱解聚聚酸中和酸中和醇沉淀醇沉淀精制精制脱色脱色脱水干燥脱水干燥成品成品增加增加:起始原料来源和质量的控制起始原料来源和质量的控制应严格按照应严格按照多组分生化药注射剂技多组分生化药注射剂技术审评基本要求术审评基本要求，从，从动物源头动物源头开始开始:-控制源头（原材料），包括动物的种属、控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等采集时间和采集方法等-制订原材料的质量标准制订原材料的质量标准严格进行全过程的研究和控制，以保证最严格进行全过程的研究和控制，以保证最

139、终产品的质量。终产品的质量。强化强化:工艺过程研究和优化工艺过程研究和优化v作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位以本品的工艺研究和验证必须到位,并以并以最优的最优的方式方式固化生产过程固化生产过程1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独供充分的文献依据与试验依据，与文献不同

140、的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。产设备。v3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤关键步骤并提供并提供工艺参数控制范围工艺参数控制范围。工艺关键点工艺关键点:-肝素季铵盐制备时肝素

141、季铵盐制备时,铵盐试剂的选择及投料量配比铵盐试剂的选择及投料量配比;-肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等;-解聚的力度控制解聚的力度控制.确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化性的变化;-精制、脱色的方法选择，程度的控制等精制、脱色的方法选择，程度的控制等;重视重视:质量的控制和管理质量的控制和

142、管理v应与原研药进行全面的质量对比研究。应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。对比最好在同实验室进行同时同法比较。v也可通过考察也可通过考察3批仿制品的质量，然后与批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的质标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。量一致性。v质量研究应全面规范，应符合相关技术要质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。求。v研究考察的范围除研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、报的工艺对相应的残留溶剂、

143、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。重点重点-杂质研究杂质研究v包括各种条件强制降解试验。包括各种条件强制降解试验。v鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成前提，故建议进行组分组成相似度相似度的研究与控制。的研究与控制。v选择的分析方法均应按选择的分析方法均应按中国药典中国药典2010年版年版二部附录二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度

144、或定量分析的方法学要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。验证。v注意注意:两个重要的质控指标两个重要的质控指标-分子量与分子量分布分子量与分子量分布-抗抗a因子与抗因子与抗a因子活性测定因子活性测定应采用应采用EP7.0已收载的方法，并参照已收载的方法，并参照生物制品质量控生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证进行方法学验证包括包括-线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。v安全性研究安全性研究:-过敏物质

145、过敏物质-降压物质降压物质-异常毒性等异常毒性等注意注意:因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取应选取小鼠小鼠和和豚鼠豚鼠两种动物进行。两种动物进行。生化药物制备工艺控制的核心生化药物制备工艺控制的核心-全程控制全程控制即：从源头到终产品，即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。工艺过程控制与质量控制相结合。微生物来源的化学药物工艺研究微生物来源的化学药物工艺研究中应注意的问题中应注意的问题通过发酵获得的化学药物通过发酵获得的化学药物的的工艺特点工艺特点:-在发酵过程中，原本在化学合成中在发酵过程中，原本在化学合成中的一步或多步化学反应在细菌体

146、内，通过的一步或多步化学反应在细菌体内，通过菌体的菌体的初级初级或或次级代谢次级代谢完成。完成。v源头控制源头控制:生产菌种生产菌种(1)菌种来源、诱变、选育菌种来源、诱变、选育诱变和筛选的手段诱变和筛选的手段;诱变剂的诱变处理诱变剂的诱变处理;菌株传菌株传代的稳定性代的稳定性(2)菌种的特征鉴别、保藏菌种的特征鉴别、保藏:形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分化学成分判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征实例实例1:XX链霉菌菌种的选育链霉菌菌种的选育出发菌株出发菌株uv-315(红色红色)100%亚

147、硝基胍亚硝基胍紫外紫外+抗生素抗生素诱变菌株诱变菌株69169%高温高温抗生素抗生素 分离子株分离子株519分离子株分离子株11（柠檬黄）（柠檬黄）444%生产菌（红色）生产菌（红色）生产菌（柠檬黄）生产菌（柠檬黄）435%v过程控制过程控制:(1)发酵发酵培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数参数;代谢曲线代谢曲线;最终发酵罐放罐控制参数等最终发酵罐放罐控制参数等(2)提取提取发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产艺过程除去发酵液中杂

148、质的能力以及可能对主药质量产生的影响。生的影响。(3)精制精制主要中间体主要中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液)的质量标准及检测方法的质量标准及检测方法实例实例1:XX霉素发酵工艺过程的控制霉素发酵工艺过程的控制发酵工艺流程发酵工艺流程:菌种（冷冻管）菌种（冷冻管）斜面斜面母瓶种子母瓶种子一级一级种子罐培养种子罐培养二级种子罐培养二级种子罐培养发酵罐培养发酵罐培养控制发酵过程的物理参数控制发酵过程的物理参数温度温度压力压力搅拌转速和搅拌功率搅拌转速和搅拌功率空气流量空气流量黏度黏度浊度浊度控制发酵过程的化学参数控制发酵过程的化学参数pH值值基质浓度

149、基质浓度溶氧量溶氧量氧化还原电位氧化还原电位目标物浓度目标物浓度废气中的废气中的O2和和CO2控制发酵过程的生物参数控制发酵过程的生物参数菌丝形态菌丝形态菌体浓度菌体浓度实例实例2:XX霉素提取工艺流程霉素提取工艺流程v工艺流程图工艺流程图:发酵液发酵液加草酸酸化至加草酸酸化至pH3加加HCl、丙酮、丙酮板框过滤板框过滤结晶结晶滤液滤液过滤过滤调调pH6.560以下以下上柱吸附上柱吸附 烘干烘干滤液在柱中滞留滤液在柱中滞留时间时间20分钟分钟 饱和树脂饱和树脂包装包装去离子水漂洗至无色去离子水漂洗至无色洗脱洗脱1NHCl洗脱液浓缩洗脱液浓缩50左右，左右，740mmHg浓缩液浓缩液50000r

150、/ml以上以上除盐除盐过滤过滤提取精制的中间体质量标准及检测方法提取精制的中间体质量标准及检测方法中间体名称中间体名称控制项目控制项目检测方法检测方法滤液滤液澄清透明，无任何沉淀澄清透明，无任何沉淀pH6.87.0效价效价1800u/ml左右左右目测目测pH计计生测生测解析液解析液澄清，色泽较浅澄清，色泽较浅活性部分活性部分pH接近中性接近中性酸性部分小于酸性部分小于10%混合样单位大于混合样单位大于10000u/ml目测目测pH试纸试纸生测生测脱色液脱色液澄清透明，基本无色，无活澄清透明，基本无色，无活性炭微粒性炭微粒pH5.0目测目测pH计计浓缩液浓缩液无杂质及异物效价无杂质及异物效价3.

151、55万万u/ml目测目测生测生测结晶液结晶液澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌目测目测菌落培养菌落培养滤后粗品溶解液滤后粗品溶解液澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌目测目测菌落培养菌落培养植物提取药在制备工艺中植物提取药在制备工艺中应应注意的问题注意的问题v植物提取药植物提取药:一般指从植物中提取得到的一般指从植物中提取得到的化学单体化学单体，如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。v涉及动植物提取的化学原料药审评要点涉及动植物提取的化学原料药审评要点:动植物原材料的来源及质量控制动植物原材料的来源及质量控制提取工艺研

152、究及过程控制提取工艺研究及过程控制实实例例.某某植物提取药植物提取药v以毛茛科植物以毛茛科植物XXXX的干燥块根为其始原的干燥块根为其始原料。经粉碎，加入料。经粉碎，加入10%的碳酸钠研磨均匀，的碳酸钠研磨均匀，再用再用90%的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩尔的摩尔的-酸成盐即得成品酸成盐即得成品粉碎工艺路线及参数的研究粉碎工艺路线及参数的研究-确定确定粉碎的方法粉碎的方法v混合粉碎还是单独混合粉碎还是单独v确定粉碎的设备确定粉碎的设备-确定确定粉碎的程度粉碎的程度v使用药典筛号使用药典筛号v粉末

153、细度粉末细度v采用特殊方法采用特殊方法-微粉化微粉化提取工艺参数的研究提取工艺参数的研究正交实验法正交实验法正交正交试验因素水平表因素水平表水水 平平因因 素素A AB BC C提取提取时间（h h）溶溶剂用量（倍）用量（倍）提取次数提取次数（次）（次）1 11 1 6 6 1 1 2 21.51.58 8 2 23 32 2 10103 3方差分析表方差分析表方差来源方差来源离均差平方和离均差平方和自由度自由度 方差方差 F F值 显著性著性溶溶剂用量用量A A30.5942215.297080846.67.0001提取提取时间B B7.263523.631770511.080.0037提取

154、次数提取次数C C152.89752 276.4487730233.26.0001空空 白白2.58242 21.29122013.940.0590误 差差2.94979 90.3277462不同净化方法的比较不同净化方法的比较v离心与醇沉不同工艺路线的比较离心与醇沉不同工艺路线的比较方法方法含量含量（mg/gmg/g）转移率移率(%)(%)净化效化效果果水提醇沉水提醇沉17.2017.2077.3477.34澄清澄清离心离心18.5018.5093.3893.38澄清澄清浓缩程度对转移率的影响浓缩程度对转移率的影响 浓缩程度程度含量（含量（mg/gmg/g）转移率移率（% %）离心效果离心效

155、果1g/5ml1g/5ml18.8318.8398.0398.03澄明澄明1g/10ml1g/10ml17.9317.9393.3893.38澄明澄明关注之四关注之四:工艺的研究要重视放大与验证工艺的研究要重视放大与验证强调：强调：工艺验证工艺验证 (1)工艺研究强调一定的规模工艺研究强调一定的规模化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-由于原料药的生产规模变化可能导致设备、由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在

156、因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备一定制备规模规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。量。v对于原料药的制备规模（以省级食品药对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为

157、准）和制剂的表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，需求量相比过小，不能代表工业化生产水不能代表工业化生产水平平，且未做出合理说明并提供科学合理依，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。后将不予批准。（2）原料药中试放大中需要注意的）原料药中试放大中需要注意的几个问题几个问题a. 反应设备的改变对反应条件的影响：反应设备的改变对反应条件的影响： 实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导容易；而中试以上规模生耐酸碱，耐骤冷骤热

158、，热量传导容易；而中试以上规模生产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢反应设备耐酸碱产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢反应设备耐酸碱能力差，反应液过酸过碱可能会产生金属离子，因而需研能力差，反应液过酸过碱可能会产生金属离子，因而需研究金属离子对反应的干扰；而搪瓷反应器热量传导较慢，究金属离子对反应的干扰；而搪瓷反应器热量传导较慢，且不耐骤冷骤热，加热和冷却时皆应程序升温或降温以避且不耐骤冷骤热，加热和冷却时皆应程序升温或降温以避免对反应设备的损坏。免对反应设备的损坏。 应重点考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否应重点考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设

159、备材质的选择合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。 如：含水如：含水1 1以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到水量达到5 5以上时，对钢板有强腐蚀作用。应选择其他以上时，对钢板有强腐蚀作用。应选择其他材质的反应容器材质的反应容器。b. b. 反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究： 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等加料速度，反应罐的

160、传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件规律，以得到更合适的反应条件。实验室条件：实验室条件：氯乙醛缩二甲醇氯乙醛缩二甲醇2020甲醇钠，甲醇钠，140140，101010105 5PaPa中试放大条件：中试放大条件：氯乙醛缩二甲醇氯乙醛缩二甲醇2020甲醇钠，甲醇钠，140140，常压常压分馏塔分馏塔小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.

161、2c.搅拌与传质：搅拌与传质：小规模生产时由于反应物的体积较小，普通的电磁小规模生产时由于反应物的体积较小，普通的电磁搅拌器或电动搅拌器即可很容易实现反应物的均质。而中搅拌器或电动搅拌器即可很容易实现反应物的均质。而中试研究时由于反应物的体积成百倍的增加，简单搅拌可能试研究时由于反应物的体积成百倍的增加，简单搅拌可能不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性，很不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性，很可能会造成反应时间的变化、副产物的增加。可能会造成反应时间的变化、副产物的增加。应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品纯度的影响

162、。纯度的影响。实例实例1.搅拌不均匀导致的副反应搅拌不均匀导致的副反应由于批量放大导致搅拌不均匀性不能在短时间内完成由于批量放大导致搅拌不均匀性不能在短时间内完成,反反应底物或者试剂的局部浓度过高或过热都会导致副反应的发应底物或者试剂的局部浓度过高或过热都会导致副反应的发生生.如如:苯酚与重氮化苯磺酸的反应苯酚与重氮化苯磺酸的反应实例实例2.操作时间延长导致的副反应操作时间延长导致的副反应如加热浓缩某有机酸的醇溶液如加热浓缩某有机酸的醇溶液,加热时间的延长可能会加热时间的延长可能会导致有机酸和醇溶剂生成酯。该反应可以被酸催化导致有机酸和醇溶剂生成酯。该反应可以被酸催化,而酯而酯化反应生成的水又

163、可以与醇形成共沸混合物从反应体系中化反应生成的水又可以与醇形成共沸混合物从反应体系中蒸出蒸出,从而促使反应向成酯的方向进行从而促使反应向成酯的方向进行。延长加热时间则。延长加热时间则会导致酯化副反应更加明显。会导致酯化副反应更加明显。d.所用原材料、试剂、溶剂级别的改变对所用原材料、试剂、溶剂级别的改变对反应的影响：反应的影响：小规模生产的原材料、试剂、溶剂一般采用分析纯或化小规模生产的原材料、试剂、溶剂一般采用分析纯或化学纯的产品；而规模化生产时一般采用工业级的原材料。学纯的产品；而规模化生产时一般采用工业级的原材料。原材料级别、纯度的改变可能会对终产品的纯度和收率产原材料级别、纯度的改变可

164、能会对终产品的纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应的进行。生很大影响，有时甚至会影响反应的进行。应在中试时进行不同级别原材料的替代研究应在中试时进行不同级别原材料的替代研究。e.新生成杂质的研究与控制：新生成杂质的研究与控制：由于上述原材料级别和各反应条件的改变，产物中可由于上述原材料级别和各反应条件的改变，产物中可能会产生小试工艺中没有的新杂质。能会产生小试工艺中没有的新杂质。在中试研究中重点对该问题进行研究。如果该新杂质在中试研究中重点对该问题进行研究。如果该新杂质的量较大，还需要对该杂质进行定性研究以分析其产生的的量较大，还需要对该杂质进行定性研究以分析其产生的原因，并进一步研究减

165、少其生产量。同时还需考虑新杂质原因，并进一步研究减少其生产量。同时还需考虑新杂质的安全性问题。的安全性问题。f.有机溶剂残留量控制：有机溶剂残留量控制：实验室生产时样品的干燥一般采用红外干燥或真空干实验室生产时样品的干燥一般采用红外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，产品的有机溶剂残留量控制很容燥箱干燥，干燥效率高，产品的有机溶剂残留量控制很容易实现；而中试及生产规模的样品一般采用普通干燥箱或易实现；而中试及生产规模的样品一般采用普通干燥箱或自然干燥。自然干燥。应该重新考察中试规模产品的有机溶剂残留量是否合应该重新考察中试规模产品的有机溶剂残留量是否合格格。g.晶型控制：晶型控制：由于终产品量的

166、不同，中试样品与小试样品精制时的容由于终产品量的不同，中试样品与小试样品精制时的容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能有所不同，因而产器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能有所不同，因而产品的晶型可能也会有所改变。品的晶型可能也会有所改变。对于制剂为口服固体制剂的原料药，尤其是难溶性药对于制剂为口服固体制剂的原料药，尤其是难溶性药物，应重点考察中试和小试时样品的晶型是否一致。物，应重点考察中试和小试时样品的晶型是否一致。(3)关注生产工艺的验证关注生产工艺的验证工艺验证工艺验证（processvalidation）新版的中国新版的中国GMP检查指南检查指南-证明任何程序、生产过程、设备、物料、证明任

167、何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列行为。的一系列行为。 FDA工艺验证总则指南工艺验证总则指南-建立证明文档建立证明文档,高度确保某一工艺能连续高度确保某一工艺能连续不断的生产满足预先制订的规范和质量品不断的生产满足预先制订的规范和质量品质的产品。质的产品。WHO-能够证实任何程序能够证实任何程序,生产过程设备物料生产过程设备物料,活动或系统确实能导致预期结果的有文件活动或系统确实能导致预期结果的有文件和记录的行为。和记录的行为。v工艺验证资料的撰写要求工艺验证资料的撰写要求v包括包括-将要进行的将要进行的工艺验证的计

168、划工艺验证的计划工艺验证的结果工艺验证的结果工艺验证计划工艺验证计划建议包括以下的内容：建议包括以下的内容：样品的规模和批次样品的规模和批次对工艺的描述对工艺的描述验证时需监测的关键工艺过程或者关键验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数工艺参数关键工艺过程或者关键工艺参数控制时关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的标准可接受的标准验证过程中的取样计划验证过程中的取样计划终产品质量标准终产品质量标准其他需要进行的试验其他需要进行的试验记录和评价结果的具体方法记录和评价结果的具体方法时间表时间表工艺验证的结果工艺验证的结果：与工艺验证的计划相对应，包括与工艺验证的计划相对应，包括:-批分析

169、数据批分析数据-批生产记录批生产记录-结论等结论等重点关注：重点关注：关键工艺过程关键工艺过程-指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性（如粒度大小，堆密度），晶型（如粒度大小，堆密度），晶型，水分及溶剂含量，均，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。关键工艺参数关键工艺参数-指那些已证实对质量属性有影响的参数。指那些已证实对质量属性有影响的参数。CDE在在CTD格式申报资料培训中格式申报资料培训中-v工艺验证和评价工艺验证和评价关注要点关注要点-验证方案是否包括

170、了对所有关键工艺的控制要验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求求;验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测监测;验证方案验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致其他部分描述的工艺参数是否一致;验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估分析评估,分析是否合理分析是否合理;验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求的要求,杂质谱是否和历史数据具有可比性或更杂质谱是否和历史数据具有可比性或更优优;v目

171、前要求目前要求:v对对无菌原料药无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。验证方案和验证报告。v对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的产批进行验证的承诺书承诺书。实例实例.无菌原料药生产工艺验证方案无菌原料药生产工艺验证方案v1.概述（包括工艺验证的时间、具体的生产线概述（包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模等）及地点、批次、规模等）v2.验证目的验证目的v3.验证标准及要求验证标准及要求v4.验证过程

172、验证过程4.1工艺流程图工艺流程图(略略)4.2工序管理点工序管理点工序工序质量控制点质量控制点控制项目控制项目控制指标控制指标检验方法检验方法频次频次精制精制A无菌液无菌液澄明度澄明度8点点目测目测1次次/批批B无菌液无菌液澄明度澄明度8点点目测目测1次次/批批结晶结晶搅拌速度搅拌速度 Hz变频器变频器1次次/批批温度温度 温度计温度计随时随时过过滤滤洗洗涤涤干干燥燥洗涤洗涤洗涤溶剂量洗涤溶剂量 L计量计量2次次/批批洗涤溶剂洗涤溶剂澄明度澄明度8点点目测目测1次次/批批干燥干燥澄明度澄明度8点点目测目测1次次/批批真空度真空度-0.09MPa真空表真空表随时随时温度温度 温度计温度计随时随

173、时4.3工艺过程简介工艺过程简介4.3.1无菌液无菌液A制备制备将中间贮罐中的将中间贮罐中的A溶液经溶液经0.45m钛棒和钛棒和0.22m滤芯精滤压滤到结晶罐。滤芯精滤压滤到结晶罐。4.3.2无菌液无菌液B制备制备同同4.3.1操作，得到无菌液操作，得到无菌液B。4.3.3成盐结晶成盐结晶开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至*Hz，于，于*以以*L/min速度滴加经精滤的无菌液速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调，滴毕，调节搅拌速度为节搅拌速度为*Hz搅拌搅拌*分钟，静置分钟，静置*分钟。分钟。4.3.4过滤、洗涤、干燥过滤、洗涤、干燥将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，

174、将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入抽真空过滤、滤干，放入*L溶剂打浆洗一次，浸溶剂打浆洗一次，浸泡泡*分钟，再抽真空过滤，压干，再放入分钟，再抽真空过滤，压干，再放入*L溶剂溶剂重复上述操作，压干后。将夹套内通入重复上述操作，压干后。将夹套内通入*热水热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份抽真空干燥，取样测水份合格（水份4.0%）后，）后，出粉。出粉。4.4关键工艺步骤关键参数及目标控制值关键工艺步骤关键参数及目标控制值工艺过程工艺过程关键工艺参数关键工艺参数工艺参数限度工艺参数限度目标控制值目标控制值A无菌液制备无菌液制备溶解溶解溶解温度溶解温度溶解时间溶解时间*m

175、in溶液澄清溶液澄清脱色、脱色、预过滤预过滤脱色时间脱色时间*min细菌内毒素细菌内毒素0.25EU/ml精滤精滤（无菌过滤）（无菌过滤）滤材孔径滤材孔径微生物微生物澄明度澄明度0.22m起泡点试验合格起泡点试验合格微生物微生物10个个/100ml不溶性微粒不溶性微粒8点点B无菌液制备无菌液制备溶解溶解溶解时间溶解时间*min溶液澄清溶液澄清脱色、脱色、预过滤预过滤脱色时间脱色时间*min细菌内毒素细菌内毒素0.25EU/ml精滤精滤（无菌过滤）（无菌过滤）滤材孔径滤材孔径微生物微生物澄明度澄明度0.22m起泡点试验合格起泡点试验合格微生物微生物10个个/100ml不溶性微粒不溶性微粒8点点成

176、盐结晶成盐结晶滴加滴加滴加温度滴加温度*结晶完全结晶完全（测母液中（测母液中A以及产品含量）以及产品含量）滴加速度滴加速度*L/min滴加滴加搅拌速度搅拌速度滴加时间滴加时间*Hz*min搅拌搅拌搅拌速度搅拌速度搅拌时间搅拌时间 * Hz*min 静置静置静置时间静置时间*分钟分钟过滤过滤洗涤洗涤干燥干燥过滤过滤滤材及孔径滤材及孔径20m 烧结板烧结板过滤时间过滤时间母液中产品含量母液中产品含量%洗涤洗涤初洗涤溶剂用量初洗涤溶剂用量浸泡时间浸泡时间再洗涤溶剂用量再洗涤溶剂用量浸泡时间浸泡时间总杂质总杂质A残留量残留量0.1%干燥干燥热水温度热水温度真空度真空度干燥时间干燥时间水份水份4%5.取

177、样计划及可接受标准取样计划及可接受标准工艺步骤工艺步骤取样部位、频次取样部位、频次检测项目检测项目可接受标准可接受标准A无菌液的制备无菌液的制备溶解溶解溶液、溶液、1次次/批批澄清度澄清度小于小于3#浊度标准浊度标准脱色脱色溶液、溶液、1次次/批批颜色颜色细菌内毒素细菌内毒素溶液色溶液色3号黄色或黄绿色标准号黄色或黄绿色标准细菌内毒素细菌内毒素0.25EU/ml0.25EU/ml过滤过滤溶液、溶液、1次次/批批澄明度澄明度细菌数细菌数8 8点点1010个个/100ml/100mlB无菌溶液无菌溶液溶解溶解溶液、溶液、1次次/批批澄清度澄清度小于小于3#浊度标准浊度标准脱色脱色溶液、溶液、1次次

178、/批批颜色颜色细菌内毒素细菌内毒素溶液色溶液色3号黄色或黄绿色标准号黄色或黄绿色标准细菌内毒素细菌内毒素0.25EU/ml0.25EU/ml过滤过滤溶液、溶液、1次次/批批澄明度澄明度细菌数细菌数8 8点点1010个个/100ml/100ml精制精制结晶液、结晶液、1次次/批批A含量含量1%1%工艺步骤工艺步骤取样部位、频次取样部位、频次检测项目检测项目可接受标准可接受标准过滤洗涤过滤洗涤过滤过滤母液母液产品产品含量含量1%1%洗涤洗涤结晶物（按结晶物（按B.M.E原则）原则）杂质含量杂质含量最终最终0.1%干燥干燥烘干成品烘干成品6小时取样小时取样水份水份1.0%1.0%7小时取样小时取样8

179、小时取样小时取样包装包装成品成品/随时随时全检全检符合质量指标符合质量指标v6. 6. 验证过程验证过程6.16.1验证前的准备与灭菌验证前的准备与灭菌6.1.16.1.1洁净区的清洁与消毒洁净区的清洁与消毒6.1.26.1.2原辅料检验合格原辅料检验合格6.1.36.1.3所有的标准、岗位操作法、岗位操作所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准规程应批准6.26.2操作依据操作依据6.2.16.2.1生产操作规程生产操作规程6.2.26.2.2清洁规程清洁规程6.2.36.2.3无菌过滤工艺验证无菌过滤工艺验证 6.3 A6.3 A无菌滤液的制备无菌滤液的制备 6.3.1在过滤前后对过滤器

180、进行起泡点试验在过滤前后对过滤器进行起泡点试验起泡点压力与滤膜孔径的关系：起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔孔 径，径， m0.10.220.45最低起泡点压力最低起泡点压力MPa0.670.400.24起泡点压起泡点压力力结论结论记录人记录人/日日期期复核人复核人/日期日期备注备注过滤过滤（前）前）过滤过滤（后）后）6.3.2 6.3.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度编编 号号起始点起始点BME澄清度澄清度记录人记录人/日期日期复核人复核人/日期日期6.3.3无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数内毒素和细菌数编编 号号

181、起始点起始点BME取样量取样量澄明度澄明度细菌数细菌数细菌内毒素细菌内毒素取样人取样人/日期日期培养记录培养记录6.4 6.4 B B无菌滤液制备无菌滤液制备6.4.16.4.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验在过滤前后对过滤器进行起泡点试验6.4.2 6.4.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度6.4.36.4.3无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数内毒素和细菌数6.5 6.5 成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经0.22m过滤膜过滤后，液相中过滤膜过滤后，液相中A的含量的含量滴加滴加速

182、度速度（L/min）温度温度（）滴加滴加搅拌搅拌静置静置起止起止时间时间搅拌速度搅拌速度起止时起止时间间速度速度起止起止时间时间操作人操作人 /日日期期取样检测取样检测结果结果检测人检测人/日期日期6.6 6.6 过滤、洗涤、干燥过滤、洗涤、干燥 6.6.1过滤过滤 分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）的含量（包括母液中可能出现的结晶）, ,将将5000ml母液经母液经0.2m过滤器过滤，将残渣烘干称过滤器过滤，将残渣烘干称重。重。母液中产品含量（母液中产品含量（mg/ml）记录人记录人/日期日期复核人复核人/日期日

183、期6.6.2 6.6.2 洗涤洗涤抽取未洗涤时、洗涤抽取未洗涤时、洗涤1/2及洗涤完毕后结晶物，及洗涤完毕后结晶物，进行杂质含量测定进行杂质含量测定洗涤剂用量洗涤成品杂质残留量检测未洗涤0第一次1/2第二次16.6.3烘干烘干 抽取烘料抽取烘料6小时、小时、7小时、小时、8小时后的烘干物，小时后的烘干物，进行水份测定进行水份测定真空度真空度温度温度水份检测水份检测6小时小时7小时小时8小时小时记录人记录人/日期日期复核人复核人/日期日期v6.6.4包装包装抽取包装后的成品，进行全检抽取包装后的成品，进行全检6.6.4.1检测报告检测报告7. 验证结果与评价验证结果与评价7.1 验证批号验证批号

184、批批 次次批批 号号验证规模验证规模生产日期生产日期1237.2 7.2 关键工艺参数验证结果表关键工艺参数验证结果表序号序号工艺步骤工艺步骤关键工艺参关键工艺参数描述数描述关键参关键参数限度数限度验证批工艺参数验证批工艺参数第一第一批批第二第二批批第三第三批批123偏差及原因：偏差及原因：7.3 7.3 收收率率批号批号预定收率预定收率产量产量收率收率 7.4 7.4 产品质量产品质量化验项目化验项目质量标质量标准准检验结果检验结果第一批第一批第二批第二批第三批第三批偏差及原因：偏差及原因：7.5无菌过滤的效能无菌过滤的效能工艺步骤工艺步骤检测项目检测项目第一批第一批第二批第二批第三批第三批

185、A无菌液无菌液的制备的制备澄明度澄明度细菌内毒素细菌内毒素细菌数细菌数B无菌液无菌液的制备的制备澄明度澄明度细菌内毒素细菌内毒素细菌数细菌数偏差及原因：偏差及原因：7.6过滤洗涤工艺的效能过滤洗涤工艺的效能HLPC纯度纯度标准标准第一批第一批第二批第二批第三批第三批总杂质总杂质偏差及原因：偏差及原因：偏差及原因：偏差及原因：8.偏差偏差列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。踪依据。9.稳定性试验稳定性试验对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。整个使用期间内保持其质量指标。10.再验

186、证：以下情况需进行再验证再验证：以下情况需进行再验证10.1关键工艺过程或工艺参数发生变化关键工艺过程或工艺参数发生变化10.2产品质量标准改变产品质量标准改变10.3主要原辅料变更（包括产地变更）主要原辅料变更（包括产地变更）10.4主要生产设施、设备改变主要生产设施、设备改变10.5周期性的再验证，一般不超过周期性的再验证，一般不超过3年年三三.结论结论1.原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究是是药药品品开开发发的的起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。 在在原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究中中特特别别强强调调重重视视全全过过程程的的控控制制、

187、数数据据的的积积累累、杂杂质质分分析析以以及及对对起起始始原原料料和和试试剂剂控控制制的的重重要要性性，目目的的是是确确定定一一条条可可行行、可可控控、稳稳定定的的生生产产工工艺艺，同同时也为质量研究提供依据时也为质量研究提供依据。 2.对原料药制备工艺的评价不是孤立的，对原料药制备工艺的评价不是孤立的，应结合质量控制、安全性和有效性的评价进应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行。行。从药品审评的角度，希望能对真实的工从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评价，以期艺进行评价，以期达到达到对药物进行合理、对药物进行合理、全全面面评价评价的目的。的目的。重视药物研发和生产的系统性重视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性和各环节的整体关联性质量源于设计质量源于设计 过程决定质量过程决定质量 检验揭示品质检验揭示品质E-mail:谢谢谢谢大大家家的的关关注注