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1、Anticholesterol drugs: squalene synthase inhibitor抗胆固醇药角鲨烯合酶抑制剂尽管冠状动脉心脏病的药物和外科手术治疗已取得可喜成绩，但它仍然是威胁健康、引起死亡的主要原因之一。目前普遍认为，高胆固醇血症是这种疾病的主要病因。由于人体内大约有70胆固醇源于体内合成，所以抑制其体内合成是一种有效降低胆固醇的方法。 前言胆固醇的合成途径及HMG-CoA还原酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂的作用位点羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-C0A)还原酶抑制剂(如洛伐他汀)是目前最有效的降胆固醇药。HMG-CoA还原酶被抑制后，不仅胆固醇的合成减少，由甲羟戊酸进一步合成的
2、非甾醇类异戊二烯(如多萜醇)等物质也相应减少，而这些物质是细胞正常生长、分化和发育所需要的。另外HMG-CoA还原酶抑制剂几乎没有降低血浆甘油三酯的作用而血中甘油三酯过多是引起冠状动脉心脏病的又一原因。 SQS进入视野于是，体内胆固醇合成、代谢途径中的另一个具有重要作用的酶一角鲨烯合成酶(squalenesynthase，sqs)进入了研究者的视线.FPP类似物是主要的一类角鲨烯合成酶的抑制剂 Two molecules of farnesyl pyrophosphate (FPP) form squaleneSqualene synthase is the first pathway-spe
3、cific enzyme in thebiosynthesis of cholesterol and catalyzes the head-to-head condensation of two molecules of farnesyl pyrophosphate (FPP)to form squalene. 角鲨烯合成酶抑制剂FPP analogs缺点FPP(法呢基焦磷酸) analogs :FPP analogs are a major class of inhibitors of squalene synthase .However, FPP analogs lacks specifi
4、city and are potential inhibitors of other FPP consuming transferases such as geranyl pyrophosphate synthaseIt has been implicated in the transformation of FPP into persqualene pyrophosphate (PPP). 角鲨烯合成酶抑制剂- BMS-188494analogs of PPP:l To increase enzyme specificity, analogs of PPP and other mechani
5、sm-based enzyme inhibitors, such as 126 (Fig. 31 ), have been synthesized 179.l BMS-188494 is a potent squalene synthase inhibitor effective as an anticholesterol drug. BMS-188494的合成127 is a keylS-1-(Acetoxyl)-4-(3-phenyl) butyl phosphonic acid, diethyl ester 127 is a key chiral intermediate require
6、d for the total chemical synthesis of BMS-188494 126. 127号化合物的酶法合成.以乙酸异丙烯酯作为酰基供体，白地霉脂肪酶可以对128:外消旋 1-(羟基)-4-(3-苯基) 丁基 膦酸，二乙酯镜像选择的乙酰化。127号物质将获得38%的产率（最大理论值为50%）并且光学纯度达到95%。 127号化合物的酶法合成. . enzymatic synthesis of S-1-(acetoxyl)-4-(3-phenyl)butylphosphonic acid diethyl ester 127. 127号化合物的酶法合成优化酶种类及用量一 、
7、 酶合成条件的选择：1）酶种类及用量：白地霉脂肪酶有选择性的催化外消旋体, 不同量的催化酶及反应底物得到不同的反应收率，和不同光学纯度的产物，如表格1所示。用1或2.5 mg/mL 的反应底物和50 mg/mL的原油脂肪酶，获得 大约32-34%的产率,光学纯度达95%. 127号化合物的酶法合成-溶剂2）溶剂：当催化反应在正己烷、叔丁基甲基醚、甲乙酮、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷等溶剂中不能得到产物，反应被抑制。只有甲苯或1:1的己烷与叔丁基甲基醚混合液才是乙酰化的有效溶剂用正己烷、叔丁基甲基醚1:1混合物和甲苯的反应产率分别为25% 和38% ，光学纯度为82% 和95%127号化合物的酶法合
8、成-Temperature3）温度：最佳温度为37-40C. 反应产率大约36-38% ，手性酯的光学纯度为95%。评估评估白地霉脂肪酶催化乙酰化的有效温度白地霉脂肪酶催化乙酰化的有效温度127号化合物的酶法合成-含水量4）含水量： 评估白地霉脂肪酶在甲苯中催化乙酰化反应中水浓度的作用。最佳含水量为0.05%，反应产率为38% ，手性酯的光学纯度为95%。 0.1% 和0.025% 含水量, 反应产率分别为16%和 8%, 反应进行长达120小时。127号化合物的酶法合成酰基供体5）酰基供体：在甲苯中的白地霉脂肪酶催化反应用乙酸乙烯酯作为乙酰基的供体。经过120小时的反应，产率达33% ，光学
9、纯度为95%。用丙酮代替乙醛进行酰化有一定的优点。酶处理过程 乙醛有较大的反应活性，在高浓度时将引起脂肪酶的失活 ，丙酮比乙醛有更大的兼容性。参考文献：178 Arthur Steiger, Hyung-Jung Pyun, and Robert M. hates*. Synthesis and Characterization of Aza Analogue Inhibitors of Squalene and Geranylgeranyl Diphosphate Synthases . J. Org. Chem.1992,57:3444-3449 179 R.michael Lawrenc
10、e,Yardley,Pa;Scott A.Biller,Ewing;Olga M,Fryszman,Princeton,both of N.J. -phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitorsP.US:5447922,sep:5,1995180 Ramesh N. Patel,* Amit Banerjee and Laszlo J. Szarka . Stereoselective acetylation of 1-(hydroxy)-4-(3- phenyl)butylphosphonic acid, diethyl ester. Tetrahedron: Asymmetry. 1997 .Vol 8, No. 7, pp. 1055-1059THE ENDThank you! 宋瑞&李漫
