心力衰竭的药物治疗

《心力衰竭的药物治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心力衰竭的药物治疗（88页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、心力衰竭的药物治疗心力衰竭的药物治疗暨南大学药学院药理教研室暨南大学药学院药理教研室 吕俊华吕俊华Email:Tel:020-85223764o心力衰竭的基本知识心力衰竭的基本知识o心力衰竭的病理生理变化及药心力衰竭的病理生理变化及药物的作用靶点物的作用靶点o常用治疗药物及其临床评价常用治疗药物及其临床评价o心力衰竭药物治疗的新靶点及其心力衰竭药物治疗的新靶点及其研究概况研究概况内内 容容 心力衰竭的基本知识心力衰竭的基本知识1.心力衰竭心力衰竭（Heart failure, HF）：心室肌收心室肌收缩和缩和/ /或舒张功能受损，在有适量静脉回流的情况或舒张功能受损，在有适量静脉回流的情况下，

2、心脏不能输出足够的血量，导致下，心脏不能输出足够的血量，导致血流动力学血流动力学和和神经神经- -体液系统体液系统的异常改变，使组织灌注量减少，的异常改变，使组织灌注量减少，肺循环和肺循环和/ /或体循环淤血的一组病理生理症候群。或体循环淤血的一组病理生理症候群。 心力衰竭患者几乎均有器官充血的症状，故又称心力衰竭患者几乎均有器官充血的症状，故又称为充血性心力衰竭（为充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）。）。根据心功能不全发生的缓急，循环系统代偿程度根据心功能不全发生的缓急，循环系统代偿程度的差别，临床分为急性心功能不全、的差别，临床分为急性心功能不全、慢

3、性心功慢性心功能不全能不全和代偿性心功能不全等。和代偿性心功能不全等。n收缩蛋白及其调节蛋白收缩蛋白及其调节蛋白肌动蛋白肌动蛋白(actin)肌凝蛋白肌凝蛋白(myosin)Ca2+调蛋白调蛋白(troponin)等等n物质代谢与能量供应物质代谢与能量供应O2 、三羧酸循环、三羧酸循环、ATP等等nCa2+一般将增强心肌收缩性的作用叫做正性肌力作用一般将增强心肌收缩性的作用叫做正性肌力作用（Positive inotropic effect），反之称为负性肌力），反之称为负性肌力作用（作用（Negative inotropic effect）。）。2. 2. 心肌收缩性心肌收缩性 心脏在收缩之

4、前所承受的负荷，以舒张末期心室心脏在收缩之前所承受的负荷，以舒张末期心室血容量（血容量（LVEDVLVEDV）或由此对心室形成压力）或由此对心室形成压力( (LVEDPLVEDP) )来间接表示。来间接表示。 当前负荷增加超过一定限度时，由于肌纤维过度当前负荷增加超过一定限度时，由于肌纤维过度牵张，心肌收缩力反而减弱。在心功能不全时，牵张，心肌收缩力反而减弱。在心功能不全时，由于舒张末期心室容量增大和左心室顺应性改变，由于舒张末期心室容量增大和左心室顺应性改变，前负荷明显升高。前负荷明显升高。 对心功能不全的病人来说，降低前负荷可改善左心室功能。对心功能不全的病人来说，降低前负荷可改善左心室功

5、能。3.3.前负荷（前负荷（PreloadPreload）指心脏在收缩过程中所承受的压力负荷，即心室指心脏在收缩过程中所承受的压力负荷，即心室射血时所需克服的阻抗，包括室壁张力和血管阻射血时所需克服的阻抗，包括室壁张力和血管阻力。力。在心功能不全时，由于心室壁张力增加，左心室在心功能不全时，由于心室壁张力增加，左心室射血阻抗增加，因而后负荷明显升高。射血阻抗增加，因而后负荷明显升高。后负荷稍微降低一点，就能明显改善心功能不全病人的左后负荷稍微降低一点，就能明显改善心功能不全病人的左心室功能。心室功能。4.4.后负荷后负荷（Afterload） 在一定范围内，心率加快可以加强心脏泵血功能，在一定

6、范围内，心率加快可以加强心脏泵血功能，因为心输出量等于心搏出量乘心率之积。因为心输出量等于心搏出量乘心率之积。 如果心率过快，每分钟超过如果心率过快，每分钟超过180180次，由于次，由于舒张期舒张期过短，心室充盈不足，心肌代谢所需物质消耗过过短，心室充盈不足，心肌代谢所需物质消耗过多，多，心脏泵血功能反而下降。心脏泵血功能反而下降。 对于心衰病人，减慢心率有助于心脏功能的改善对于心衰病人，减慢心率有助于心脏功能的改善。5.5.心率心率（Heart rate）o持续增高又可引起持续增高又可引起1 受体下调，受体下调，腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶活性降低，活性降低，细胞内细胞内cAMP水平降低，影响

7、水平降低，影响Ca2+内流，而减弱心肌收内流，而减弱心肌收缩力；缩力；o持续增加外周血管阻力和心室射血阻力，加重心脏负荷，持续增加外周血管阻力和心室射血阻力，加重心脏负荷，形成心力衰竭的恶性循环；形成心力衰竭的恶性循环；o血液中儿茶酚胺浓度增高血液中儿茶酚胺浓度增高直接影响生存时间，可能与其直接影响生存时间，可能与其增加室性心律失常、心肌缺血和心肌损害，激活肾素增加室性心律失常、心肌缺血和心肌损害，激活肾素-血血管紧张素系统和增强血小板聚集有关；管紧张素系统和增强血小板聚集有关；o对心肌产生直接毒性：对心肌产生直接毒性：增加心肌细胞膜通透性和氧耗量、引起增加心肌细胞膜通透性和氧耗量、引起胞内钙

8、超载和舒张期钙释放迟缓、导致心脏舒缩功能障碍和紊乱，胞内钙超载和舒张期钙释放迟缓、导致心脏舒缩功能障碍和紊乱，并诱发心律失常并诱发心律失常, ,最终加速最终加速HFHF进程。进程。 6.6.交感神经系统交感神经系统（SNS）7.7.肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统（RASRAS）8.8.内皮素（内皮素（ETET）：）：心衰时，血浆中的心衰时，血浆中的ET1增加，且增加，且增加的程度和心衰严重度呈正相关。增加的程度和心衰严重度呈正相关。 S. Motte et al. / Pharmacology & Therapeutics 110 (2006) 386414内皮素

9、内皮素(ET)对心力衰竭的不利作用对心力衰竭的不利作用o强烈收缩血管，使总外周血管阻力更增加；强烈收缩血管，使总外周血管阻力更增加；o抑制心肌收缩力，加重心功能减退抑制心肌收缩力，加重心功能减退, ,心输出量更少；心输出量更少；o促增生作用促增生作用, ,促使心肌肥厚促使心肌肥厚, ,使心肌内收缩成分减少使心肌内收缩成分减少, ,非收非收缩成分增加缩成分增加, ,使心功能更趋恶化；使心功能更趋恶化； 由于心肌肥厚和收缩成分的减少由于心肌肥厚和收缩成分的减少, ,使心律失常发生率和心使心律失常发生率和心源性死亡发生率增加；源性死亡发生率增加；o对抗对抗NONO的作用的作用, ,使使NONO的舒血

10、管作用受到抑制等。的舒血管作用受到抑制等。EDRF具有舒张血管、抑制血小板粘附、聚集及释放反应具有舒张血管、抑制血小板粘附、聚集及释放反应的作用。的作用。心衰时，冠状血管、骨骼肌和皮肤血管对乙酰胆碱所介心衰时，冠状血管、骨骼肌和皮肤血管对乙酰胆碱所介导的内皮依赖性扩血管效应显著降低，导的内皮依赖性扩血管效应显著降低， EDRF产生和释放产生和释放不足，患者血管扩张反应性降低，促进心衰多种症状的形不足，患者血管扩张反应性降低，促进心衰多种症状的形成。心衰严重时，成。心衰严重时， EDRF（NO）释放量增加。）释放量增加。oEDRF (NO) 释放增加，对心脏具有负性肌力作用，并产生损害作用；NO

11、 抑制三羧酸循环和与细胞色素氧化酶上的氧竞争而抑制酶活性，减少ATP 生成，从而抑制心脏收缩；NO 还可诱导心肌细胞凋亡，使心肌细胞减少。 9.9.血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子（EDRF） 为心脏内分泌激素，具有排钠、利尿、扩张血管、为心脏内分泌激素，具有排钠、利尿、扩张血管、降低心脏前后负荷、改善心肌营养、对抗降低心脏前后负荷、改善心肌营养、对抗SASSAS、RAASRAAS和和AVPAVP（精氨酸加压素）的作用，有利于心衰（精氨酸加压素）的作用，有利于心衰的改善。心衰时，的改善。心衰时， ANF水平较高，但其作用较弱水平较高，但其作用较弱（半衰期短）。（半衰期短）。 10.10.心房利

12、钠因子心房利钠因子（ANF, 心房肽心房肽, 心钠素）心钠素）o心肌细胞死亡：被动死亡和主动性死亡即凋心肌细胞死亡：被动死亡和主动性死亡即凋亡。亡。 心肌细胞凋亡：心肌细胞凋亡：氧化应激氧化应激, ,压力或容量负荷过重压力或容量负荷过重, ,神经神经- -内分泌内分泌失调失调, ,细胞因子细胞因子, ,缺血、缺氧等均可诱导细胞凋亡，成为心衰的原缺血、缺氧等均可诱导细胞凋亡，成为心衰的原因之一。因之一。o心肌细胞功能丧失：心肌细胞功能丧失： 心肌顿抑：心肌顿抑：心肌缺血心肌缺血/ /再灌注后，恢复血液供给，但其舒缩功能再灌注后，恢复血液供给，但其舒缩功能尚未恢复，处于尚未恢复，处于“无功能状态无

13、功能状态”，见于自由基毒性、钙超载、，见于自由基毒性、钙超载、ATPATP缺乏等因素。缺乏等因素。 心肌冬眠：心肌冬眠：低灌注或缺氧时，心肌收缩功能降低接近冬眠无功能低灌注或缺氧时，心肌收缩功能降低接近冬眠无功能状态。状态。11.11.心肌丧失心肌丧失12.12.心肌重构心肌重构o原因：原因：由心室壁应力增高的机械信号，肾上腺素能由心室壁应力增高的机械信号，肾上腺素能11或或受体刺激和血管紧张素受体刺激和血管紧张素(AT1(AT1受体受体) )刺激等化学信号以及刺激等化学信号以及各种肽类生长因子所触发。各种肽类生长因子所触发。o成分改变：成分改变：心肌细胞蛋白质合成加速，心肌细胞蛋白质合成加速

14、，胶原蛋白胶原蛋白合成超合成超过分解，心肌细胞肥大，过分解，心肌细胞肥大，成纤维细胞成纤维细胞增殖，心肌内微血管增殖，心肌内微血管平滑肌增生，中层增厚。平滑肌增生，中层增厚。o结果：结果：心肌肥厚、蛋白质结构成分改变，心肌兴奋心肌肥厚、蛋白质结构成分改变，心肌兴奋- -收缩收缩偶联过程改变，生化反应和功能发生相应变化。偶联过程改变，生化反应和功能发生相应变化。 此外，心肌重构时非心肌细胞成分的重构可影响心肌硬度。此外，心肌重构时非心肌细胞成分的重构可影响心肌硬度。冠状动脉血管周围纤维变化还使心肌供血受损，冠状动脉冠状动脉血管周围纤维变化还使心肌供血受损，冠状动脉储备降低。储备降低。13.13.

15、受体下调受体下调 心力衰竭时，心肌心力衰竭时，心肌 受体受体密度降低，心肌表面受密度降低，心肌表面受体的反应性明显降低，体的反应性明显降低，即即 受体呈脱敏状态，并受体呈脱敏状态，并与心衰的严重程度呈正与心衰的严重程度呈正相关。相关。 发生机制与血中儿茶酚发生机制与血中儿茶酚胺增高和心肌局部胺增高和心肌局部NE 释放有关。也与心衰时释放有关。也与心衰时心内膜和心外膜的血流心内膜和心外膜的血流量和代谢需要的差异有量和代谢需要的差异有关。关。 Cardiac SR calcium cycling and the regulatory -AR and CaMKII signalings. 心衰的病理

16、生理变化心衰的病理生理变化心衰发生的原因心衰发生的原因1. 心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱常见：常见：急性心肌梗死、心肌炎、心肌病和肺心病急性心肌梗死、心肌炎、心肌病和肺心病2. 心脏负荷增加心脏负荷增加（1）前负荷增加）前负荷增加n心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌收缩力下降，心排血量降低肌收缩力下降，心排血量降低n常见：常见：输液速度过快输液速度过快房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病脏病二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等（2）后负荷增加）后负荷增加n心脏

17、收缩排血时所承受的负荷增加心脏收缩排血时所承受的负荷增加 常见：常见：肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷n左室舒张期顺应性减退左室舒张期顺应性减退左室舒张充盈时的扩张能力减退左室舒张充盈时的扩张能力减退见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。心衰的病理生理变化心衰的病理生理变化M.V.G. Latronico et al.

18、/ The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 40 (2008) 16431648NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139细胞变化细胞变化symposium: cardiovascular medicine PAEDIA TRICS AND CHILD HEALTH 19:1 药物作用靶点药物作用靶点 降低降低RAS系统系统 （ACEI类）类） 调节调节受体信号传导受体信号传导（ -受体受体阻断药物）阻断药物） 拮抗各种细胞因子拮抗各种细胞因子（阻止心肌细胞重构，减少（阻止心

19、肌细胞重构，减少 心肌细胞凋亡）心肌细胞凋亡） 增强心肌收缩力增强心肌收缩力 降低心脏前、后负荷降低心脏前、后负荷（利尿药）（利尿药）（扩张血管药物）（扩张血管药物） 改善心肌代谢改善心肌代谢 （能量合剂）（能量合剂） 常用药物及其临床评价常用药物及其临床评价 . 强心苷类强心苷类 Cardiac glycosides强心甙强心甙又称强心配糖体。又称强心配糖体。常用药物有：洋地黄毒常用药物有：洋地黄毒 甙、地高辛、毛花甙甙、地高辛、毛花甙C、 毒毛花甙毒毛花甙K 1. 药动学特点药动学特点 强心苷增加兴奋时心肌细胞内强心苷增加兴奋时心肌细胞内CaCa2+2+量量 2.2. 强心机制强心机制n治

20、疗量强心苷治疗量强心苷适度抑制心肌细胞适度抑制心肌细胞NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶（强心苷受体）（强心苷受体） NaNa+ +-K-K+ +主动交换主动交换胞内胞内NaNa+ + 、K K+ + NaNa+ +- - Ca2+双向交换双向交换NaNa+ +外流外流 、 Ca2+内流内流胞内胞内Ca2+ 心肌收缩力心肌收缩力 n中毒量强心苷中毒量强心苷强烈抑制强烈抑制NaNa+ +、K K+ +-ATP-ATP酶酶 胞内胞内NaNa+ +、 Ca2+ K K+ +心肌细胞自律性心肌细胞自律性 、传导性、传导性心律心律失常失常o随机化、对照、多中心的随机化、对照、多中心的DIM

21、T(dutch ibopamine multicenter trial) 研究表明，心力衰研究表明，心力衰竭患者予以竭患者予以地高辛地高辛0. 25 mg/ d 治疗治疗6 个月后，个月后，血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降，而副血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降，而副交感神经活性指标显著升高。交感神经活性指标显著升高。 表明表明洋地黄洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活，降低交感神经的兴奋性，增强副交过度激活，降低交感神经的兴奋性，增强副交感神经活性，是其治疗慢性心力衰竭的重要机感神经活性，是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。制之一。3. 强心苷的临床评

22、价强心苷的临床评价o优点：优点：(1)作用持久，无耐药现象，可短期改善血液动力学状态以作用持久，无耐药现象，可短期改善血液动力学状态以缓解心衰症状；缓解心衰症状；(2)有口服的制剂；有口服的制剂；(3)使心室功能曲线左上移，增加每搏作功，降低心室充盈使心室功能曲线左上移，增加每搏作功，降低心室充盈压，从而使扩大的心脏缩小；压，从而使扩大的心脏缩小；(4)降低衰竭心脏的心肌耗氧量；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；(5)由于慢性心衰患者心肌收缩性减弱，改善心肌收缩功能由于慢性心衰患者心肌收缩性减弱，改善心肌收缩功能曾被认为是心衰的首要治疗。曾被认为是心衰的首要治疗。o临床适应症：临床适应症：（1）心力衰

23、竭合并心房颤动；）心力衰竭合并心房颤动；（2）对于心衰合并窦性心律、左室舒张功能障碍为主者，）对于心衰合并窦性心律、左室舒张功能障碍为主者，是否应用地高辛存在争议，是否应用地高辛存在争议，综合综合302个心脏中心参与评价的个心脏中心参与评价的结果：地高辛可提高生活质量和运动耐量；减少心衰的恶结果：地高辛可提高生活质量和运动耐量；减少心衰的恶化率和住院率，不增加室性心律失常的危险；适用于化率和住院率，不增加室性心律失常的危险；适用于舒张舒张功能不全为主的心衰，也适用于心衰伴窦性心律者；功能不全为主的心衰，也适用于心衰伴窦性心律者；（3）房颤）房颤-减慢心室率；减慢心室率；（4）慢性冠心病伴心功不

24、全者可降低心肌耗氧量，缓解心）慢性冠心病伴心功不全者可降低心肌耗氧量，缓解心绞痛；绞痛；o常用制剂与用法常用制剂与用法地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被美国批准可用于地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被美国批准可用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄类制剂中惟一的药物。慢性心力衰竭治疗的洋地黄类制剂中惟一的药物。目前，采用维持量给药方法：目前，采用维持量给药方法：0.1250.25mg Pd；对于对于70a 以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量(0.125mg 每日每日1 次或隔日次或隔日1 次次) 。必要时，如为了控制房颤的心室率，可采用较大剂量必要时，如为了控制房颤

25、的心室率，可采用较大剂量(0.3750.50mgPd) 。o缺点：缺点：（1）多中心随机对照的临床研究中发现，强心苷不能持）多中心随机对照的临床研究中发现，强心苷不能持久地改善患者的症状和增加运动耐量，不能延长寿命；久地改善患者的症状和增加运动耐量，不能延长寿命；（2）由于细胞内）由于细胞内Ca2+超负荷而损伤心肌，可能加速心肌超负荷而损伤心肌，可能加速心肌细胞死亡；细胞死亡；（3）并非所有）并非所有HF病人均可应用及获得有益的作用。病人均可应用及获得有益的作用。 目前已有一些疗效和安全性更好的药物（目前已有一些疗效和安全性更好的药物（ACEI），因此临），因此临床对强心甙的依赖程度和应用广度

26、较以前减少。床对强心甙的依赖程度和应用广度较以前减少。.非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药多巴胺多巴胺 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 普瑞特罗普瑞特罗 扎模特罗扎模特罗(1)(1)1 1- -受体，受体，CACA活性活性 ，cAMPcAMP ，CaCa2+ 2+ ，心肌收，心肌收缩缩 。(2)(2)舒张外周血管和冠状循舒张外周血管和冠状循环，有益于心室舒张。环，有益于心室舒张。(3) (3) 对低心排血量、高充对低心排血量、高充盈压和低血压的急、慢性盈压和低血压的急、慢性心衰效果显著。心衰效果显著。1 1 受体激动药受体激动药o多巴酚丁胺：多巴酚丁胺：增加衰竭心脏的收缩力，增加心脏的排血量，改善心力衰竭

27、的症状。间接降低肺毛细血管嵌楔压，减轻心脏负荷，减少心肌耗氧量，而对心率和血压的影响较小。缺点是不能降低左室舒张末压，但与硝普钠合用其正性肌力作用迅速疗效较好。o临床上，多巴酚丁胺多巴酚丁胺+硝普钠，治疗难治性心衰； 多巴酚丁胺多巴酚丁胺+硝酸甘油，可产生较强的强心、利尿、扩张血管等作用，用于治疗肺心病顽固性心衰。 在常规的抗心衰药物治疗的基础上，多巴酚丁胺多巴酚丁胺+倍他乐克治疗顽固性心衰。受体激动药受体激动药- -存在问题：存在问题：（1 1）剂量较大时，心率加快，耗氧增加，诱发室性心律失）剂量较大时，心率加快，耗氧增加，诱发室性心律失常；常；（2 2）半衰期短，需持续静滴，易发生耐受性；

28、）半衰期短，需持续静滴，易发生耐受性；（3 3）心肌的）心肌的1受体密度进一步降低、受体密度进一步降低、22受体与受体与G G蛋白失蛋白失偶联、偶联、GiGi增高等；增高等；（4 4）可致震颤、心动过速、胃肠道不适、加重心肌缺血和）可致震颤、心动过速、胃肠道不适、加重心肌缺血和心律失常等不良作用。心律失常等不良作用。2 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂o氨力农（氨利酮氨力农（氨利酮 amrinone） 米力农（咪利酮米力农（咪利酮 milrinone） 维司力农（维司力农（vesnarinone） 氟司喹南（氟司喹南（flosequinan）（1）抑制）抑制磷酸二酯酶磷酸二酯酶，升高细胞内，升

29、高细胞内cAMP浓度，增浓度，增 加加Ca2+内流，从而加强心肌收缩性。内流，从而加强心肌收缩性。（2）平滑肌内）平滑肌内cAMP水平升高，肌球蛋白轻链激酶水平升高，肌球蛋白轻链激酶 磷酸化（失活），从而抑制平滑肌收缩，使血管扩磷酸化（失活），从而抑制平滑肌收缩，使血管扩 张和降低动脉压。张和降低动脉压。 氨利酮氨利酮于于1979年首次应用于临床，现已被淘汰。年首次应用于临床，现已被淘汰。 咪利酮咪利酮静滴迅速引起正性肌力作用，心排血量有所增加，肺楔静滴迅速引起正性肌力作用，心排血量有所增加，肺楔压有轻度下降，久用无耐受性。但半衰期短，细胞内压有轻度下降，久用无耐受性。但半衰期短，细胞内Ca2

30、+超超负荷，增加心率，诱发室性异位心律等危险，增加慢性、严重负荷，增加心率，诱发室性异位心律等危险，增加慢性、严重心衰病人的死亡率。心衰病人的死亡率。维司力农和氟司喹南维司力农和氟司喹南是近年开发的治疗心衰的口服新药，初步是近年开发的治疗心衰的口服新药，初步临床试验表明能减低患者的死亡率，但后来发现加大剂量则明临床试验表明能减低患者的死亡率，但后来发现加大剂量则明显增加死亡率。显增加死亡率。 3.钙增敏剂钙增敏剂（Calcium sensitizer）o左西孟旦左西孟旦 （levosimendan）（1 1）直接与肌钙蛋白直接与肌钙蛋白C结合，稳定心肌纤维蛋白的空间构型，结合，稳定心肌纤维蛋白

31、的空间构型，增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能；增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能；（2 2）抑制磷酸二酯酶，增加心肌细胞内抑制磷酸二酯酶，增加心肌细胞内cAMP 浓度，发挥浓度，发挥额外的正性肌力作用；额外的正性肌力作用； （3 3） 激活激活ATP敏感的钾通道使血管扩张，从而降低心脏前敏感的钾通道使血管扩张，从而降低心脏前后负荷。后负荷。（4 4）疗效优于多巴酚丁胺。疗效优于多巴酚丁胺。4. 临床评价临床评价 （1）-受体激动剂受体激动剂可产生短期血液动力学效应，但多有耐受性，且心动可产生短期血液动力学效应，但多有耐受性，且心动过速副作用明显。因此，作为慢性心衰治疗药物前景不佳。过速副作用

32、明显。因此，作为慢性心衰治疗药物前景不佳。 （2）磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂具有较强的正性肌力及正性松弛作用，舒张外周具有较强的正性肌力及正性松弛作用，舒张外周血管，但其发挥正性肌力作用的过程中，增加心肌耗氧量，并易诱发室血管，但其发挥正性肌力作用的过程中，增加心肌耗氧量，并易诱发室性异位心律，不能延长寿命，甚至有增高死亡率倾向。性异位心律，不能延长寿命，甚至有增高死亡率倾向。 （3）理想的）理想的钙增敏剂钙增敏剂应该不升高应该不升高cAMP水平，这样可避免心肌细胞内水平，这样可避免心肌细胞内Ca2+超负荷带来的不良作用。目前仍处于发展和试用阶段。超负荷带来的不良作用。目前仍处于发展和试

33、用阶段。. 利尿药利尿药(Diuretics) 排钠利尿，从而降低心室充排钠利尿，从而降低心室充盈压，减轻肺循环和（或）盈压，减轻肺循环和（或）体循环淤血所致临床症状，体循环淤血所致临床症状，其疗效肯定，但对心力衰竭其疗效肯定，但对心力衰竭整体过程的影响（如生存率）整体过程的影响（如生存率）不明确。不明确。 呋喃苯胺酸呋喃苯胺酸(furosemide) 噻嗪类噻嗪类 (thiazides) 螺内酯螺内酯(spironolactone)等。等。长期应用利尿药物理论上可能产生长期应用利尿药物理论上可能产生下列不良反应：下列不良反应： （1）降低心排血量，从而增加血浆肾素水平和醛固）降低心排血量，从

34、而增加血浆肾素水平和醛固酮的释放量；酮的释放量； （2）导致低血钾；）导致低血钾； （3）降低糖耐量；）降低糖耐量； （4）导致高尿酸血症、高脂血症和室性心律）导致高尿酸血症、高脂血症和室性心律 失常。失常。临床应用情况：临床应用情况：（1）适用于有左或右心室充盈压增高的病人，如颈静）适用于有左或右心室充盈压增高的病人，如颈静脉充盈伴静脉压增高，肝肿大伴肝颈反流阳性，劳力脉充盈伴静脉压增高，肝肿大伴肝颈反流阳性，劳力性或夜间阵发性气促、肺淤血、肺水肿及心源性水肿性或夜间阵发性气促、肺淤血、肺水肿及心源性水肿等。等。（2）单用不能延长寿命，但至今还是心功能不全基础）单用不能延长寿命，但至今还是心

35、功能不全基础治疗不可缺少的药物。治疗不可缺少的药物。（3）应根据病情合理应用，避免滥用，以免导致电解应根据病情合理应用，避免滥用，以免导致电解质和酸碱平衡失调。质和酸碱平衡失调。（4）以噻嗪类为首选，必要时加用保钾利尿药。）以噻嗪类为首选，必要时加用保钾利尿药。（5）强效利尿药多用于急性肺水肿或重度心功能不全。）强效利尿药多用于急性肺水肿或重度心功能不全。 醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药 螺内酯等。螺内酯等。ACEI类类卡托普利卡托普利（captopril）恩纳普利恩纳普利（enalapril）赖诺普利赖诺普利（lisinopril）等。）等。AT1受体阻断受体阻断药药 氯沙坦氯沙坦 替米沙坦等替米

36、沙坦等. 作用作用RAS系统的药物系统的药物肾素抑制药肾素抑制药 雷米克林等。雷米克林等。1. ACEI类药物类药物o作用特点：作用特点：（1）ACEI扩张血管（容量和阻力），减轻心脏负荷，扩张血管（容量和阻力），减轻心脏负荷，改善心脏功能，提高射血分数，增加心输出量；改善心脏功能，提高射血分数，增加心输出量；（2）降低血浆血紧素）降低血浆血紧素和醛固酮水平，和醛固酮水平， 降低血浆去甲肾上腺素和加压素浓度，降低血浆去甲肾上腺素和加压素浓度， 降低心脏负荷，消除水钠潴留，降低心脏负荷，消除水钠潴留， 改善心力衰竭的临床症状。改善心力衰竭的临床症状。（3）预防和逆转心肌肥厚与心脏重构。）预防和逆

37、转心肌肥厚与心脏重构。o 临床应用：临床应用：（1）轻、中度心衰首选利尿剂，若疗效不好时，加）轻、中度心衰首选利尿剂，若疗效不好时，加用用ACEI（剂量应遵循小量开始，逐渐增量的原则）（剂量应遵循小量开始，逐渐增量的原则）。（2）严重心衰的患者在使用）严重心衰的患者在使用ACEI的基础上，加用利的基础上，加用利尿药和地高辛。尿药和地高辛。 目前认为：目前认为：ACEI、ARB和和醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂构成心力衰构成心力衰竭治疗的金三角，主要针对肾素血管紧张素醛固酮系统。竭治疗的金三角，主要针对肾素血管紧张素醛固酮系统。o 临床评价：临床评价：（1）ACEI用于用于CHF 治疗有效，既能改善症

38、状，增加运动治疗有效，既能改善症状，增加运动耐量，还可耐量，还可降低死亡率降低死亡率。（2） SOLVD 研究2569 例CHF 患者，在基础治疗上加用依那普利依那普利，41 个月的进行性泵衰竭病死率下降16%。此外，ACEI明显改善心衰的症状，提高射血分数(EF) 和运动耐量，减轻心脏扩大、拮抗心室重塑。（3）PEACE、HOPE 及EVROPA 等中心证实ACEI 具有预防心肌梗死和保护血管作用，从而防止或延缓CHF 的发生。（4）不良反应为难治性咳嗽，停药后数天咳嗽即可停止。此外，在严密监测血钾和肌酐的情况下，肾功能轻度异常，仍可继续使用。2.血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂(A

39、RB) 血管紧张素受体（血管紧张素受体（AT）亚型及其作用：）亚型及其作用：VasodilationAntiproliferationApoptosisAT1AT2 Angiotensin IIVasoconstrictionVascular proliferation Aldosterone secretionCardiac myocyte proliferationIncreased sympathetic toneARB药物药物:缬沙坦缬沙坦伊贝沙坦伊贝沙坦坎地沙坦坎地沙坦氯沙坦氯沙坦o作用特点：作用特点：1）对缓激肽系统无作用，无咳嗽及血管性水肿等副作用，病人易接受； 2) ACEI

40、只能抑制ACE途径，而ARB则可抑制任何途径形成的AngII 对AT1 受体发生作用；3）在理论上,联合应用血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 和ACEI 可对RAAS 产生更为完全的阻断；4）与ACEI 治疗作用相似，ARB具有潜在的心力衰竭药物治疗价值；5）ABR仅抑制AngII作用于AT1 受体，导致AngII 对 AT2 受体的作用增强，对CHF的利弊尚待评价。 o临床报道：临床报道：（1）美国FDA最近承认了缬沙坦缬沙坦(valsartan) 的作用：降低心脏病发作后高危患者(左心室衰竭和左心室功能紊乱) 的心血管病死率；同时，还扩大了其在心力衰竭时的适用范围，不再限于ACEI 不耐受患

41、者。（2）坎地沙坦坎地沙坦(candesartan)在7601 例心力衰竭患者中平行随机双盲对照试验，平均随访3 年，坎地沙坦坎地沙坦组病死率(23%) 明显低于安慰剂组(24%)，住院率(20%) 也明显低于安慰剂组(24%) 。表明坎地沙坦坎地沙坦可以降低心力衰竭患者的病死率，明显改善其心功能。 (3) 海捷亚海捷亚(氯沙坦钾+氢氯噻嗪)治疗不适合应用ACEI治疗的患者，临床效果较好。3. 肾素拮抗药物肾素拮抗药物o抑制肾素的活性，从源头阻断抑制肾素的活性，从源头阻断AngII的合成，肾素抑制剂的合成，肾素抑制剂成为另一个成为另一个HF药物治疗的方向。药物治疗的方向。o新药阿利吉仑阿利吉仑

42、(aliskiren)，口服后迅速吸收，药效持续时间长，与内源性肾素竞争性地紧密结合，发挥降血压等作用，且不良反应少，治疗依从性相对较好。 2007 ACC年会报告了口服肾素抑制剂阿利吉仑阿利吉仑的降压疗效，证实其降压幅度与ACEI或ARB相当，并与ACEI或ARB有协同作用，可抑制利尿剂及ACEI诱发的肾素增多。4.醛固酮拮抗药物醛固酮拮抗药物o醛固酮的作用：醛固酮的作用：1）水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质胶质沉积和纤维化,导致心力衰竭进行性加重；2）与排钾、排镁利尿剂之间有协同作用，加重低钾，低镁血症，低镁低钾增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险；3）醛固酮是不依赖AngII的高

43、血压和心衰独立危险因素，它可以通过心肌上的受体介导心肌重构和心肌肥厚。4）临床观察到CHF患者经ACEI治疗一段时间后，血醛固酮浓度重新升高，称为醛固酮逃逸醛固酮逃逸现象，此时只有加用醛固酮受体拮抗剂才能对抗醛固酮的有害作用。临床效果：临床效果：1）重度心衰患者在服用ACEI、袢利尿剂和地高辛的基础上，加用螺内酯(25mg/d)，可明显降低心力衰竭患者的病死率和住院率。2）急性心梗后，左室功能不全患者在服用ACEI 和受体阻滞剂受体阻滞剂的基础上，加用新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮依普利酮(eplerenone) ，可明显降低所有原因的病死率和心血管原因的病死率(主要降低猝死率) 。醛固酮拮抗药

44、醛固酮拮抗药螺内酯螺内酯(spironolactone）依普利酮依普利酮(eplerenone)血管扩张药（血管扩张药（Vasodilator） 作用容量血管：作用容量血管： 硝酸酯类：硝酸酯类： 硝酸甘油硝酸甘油 （nitroglycerin） 二硝基异山梨醇二硝基异山梨醇（isosorbide dinitrate） 作用阻力血管作用阻力血管: 肼苯哒嗪肼苯哒嗪（hydralazine） 氨氯地平氨氯地平（amlodipine） 均衡扩管药均衡扩管药:哌唑嗪哌唑嗪（prazosin）硝普钠硝普钠（sodium nitroprusside）卡托普利卡托普利（captopril） 作用特点：作用

45、特点：o扩张小静脉，静脉回流减少，降低心脏前负荷，使得左室舒张末扩张小静脉，静脉回流减少，降低心脏前负荷，使得左室舒张末压和肺楔压降低，从而改善肺循环，减少肺淤血。压和肺楔压降低，从而改善肺循环，减少肺淤血。 由于降低前负荷，使心室壁肌张力减低，减少心肌氧耗量。由于降低前负荷，使心室壁肌张力减低，减少心肌氧耗量。o扩张小动脉，外阻减低，心脏后负荷降低，改善泵血功能，心输扩张小动脉，外阻减低，心脏后负荷降低，改善泵血功能，心输出量增加，体循环和组织灌注改善，冠脉供血增加，缓解静脉系出量增加，体循环和组织灌注改善，冠脉供血增加，缓解静脉系统淤血和动脉系统供血不足所产生的一系列症状。统淤血和动脉系统

46、供血不足所产生的一系列症状。因此，应用血管扩张剂减轻心室前、后负荷，减少神经因此，应用血管扩张剂减轻心室前、后负荷，减少神经-内分泌反应对衰内分泌反应对衰竭心肌的不良作用，也许比应用正性肌力药强迫衰竭心肌加强收缩力更为竭心肌的不良作用，也许比应用正性肌力药强迫衰竭心肌加强收缩力更为合理。合理。o临床应用临床应用 1）急性左心衰竭：如平均动脉压在）急性左心衰竭：如平均动脉压在10kPa(75mmHg) 以上，硝酸酯类为首选治疗；以上，硝酸酯类为首选治疗； 2）二尖瓣狭窄伴咯血的患者，硝酸甘油或硝普钠静）二尖瓣狭窄伴咯血的患者，硝酸甘油或硝普钠静 滴可迅速中止咯血；滴可迅速中止咯血； 3）慢性心衰

47、病人可常规应用）慢性心衰病人可常规应用ACEI，除非有禁忌症；，除非有禁忌症； 4）伴二尖瓣、三尖瓣或主动脉瓣关闭不全的患者，阻）伴二尖瓣、三尖瓣或主动脉瓣关闭不全的患者，阻 力血管扩张药可减少瓣口反流量，增加有效心搏量。力血管扩张药可减少瓣口反流量，增加有效心搏量。o临床评价：临床评价：70年代应用血管扩张药治疗心衰，基于该类药物能减低心脏前、后负年代应用血管扩张药治疗心衰，基于该类药物能减低心脏前、后负荷，减轻水、钠潴留和扩张周围血管，改善心脏功能，并广泛用于在荷，减轻水、钠潴留和扩张周围血管，改善心脏功能，并广泛用于在慢性心衰的治疗。慢性心衰的治疗。虽有报告表明联合应用扩张静脉和动脉的药

48、物能减低死亡率，但其长虽有报告表明联合应用扩张静脉和动脉的药物能减低死亡率，但其长期疗效尚待进一步评价和总结。期疗效尚待进一步评价和总结。 血管扩张药品种繁多，机理不一，对心血管的效应又各有不同，而且血管扩张药品种繁多，机理不一，对心血管的效应又各有不同，而且病人的病因和病情也有差异，所以在用药时，要根据具体情况进行选病人的病因和病情也有差异，所以在用药时，要根据具体情况进行选择。如左室充盈压并无异常升高时，不应过分降低前负荷，否则反使左择。如左室充盈压并无异常升高时，不应过分降低前负荷，否则反使左室充盈压不足，动脉压下降，影响冠脉灌注压，对心肌供血不利。室充盈压不足，动脉压下降，影响冠脉灌注

49、压，对心肌供血不利。 -肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂o 心衰时为什么可以使用心衰时为什么可以使用受体阻断药？受体阻断药？o 什么类型的心衰可以应用什么类型的心衰可以应用受体阻断药？受体阻断药？o 应用时要注意哪些问题？应用时要注意哪些问题？o 如何评价如何评价受体阻断药的应用价值？受体阻断药的应用价值？心衰时为什么可以使用心衰时为什么可以使用受体阻断药受体阻断药？Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 9 December 2006Semin Thorac Cardiovasc Surg 17:343-347 2005 -受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心

50、衰的可能机制：治疗心衰的可能机制：（1）上调）上调 受体密度，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；受体密度，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；（2）纠正交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩）纠正交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性；协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性；（3）抑制交感神经介导血管收缩和肾素）抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应；素释放和继发效应；（4）降低血中儿茶酚胺，改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和）降低血中儿茶酚胺，改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害

51、；心血管损害；（5）降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异）降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内常的细胞内Ca2+的作用。的作用。受体阻断药受体阻断药的分类的分类1) 1) 类：类：1 1 、2 2 受体阻断药，即非选择性受体阻断药，即非选择性受体阻断药。受体阻断药。 A A 类：无内在拟交感活性，如：噻吗洛尔、普萘洛尔；类：无内在拟交感活性，如：噻吗洛尔、普萘洛尔； B B 类：类：具有内在拟交感活性，具有内在拟交感活性，如：吲哚洛尔、索他洛尔。如：吲哚洛尔、索他洛尔。2) 2) 类：类：1 1 受体阻断药，即选择性受体阻断药，即选择性受体阻断药。

52、受体阻断药。 A A 类：无内在拟交感活性，如：阿替洛尔、美他洛尔、比索洛类：无内在拟交感活性，如：阿替洛尔、美他洛尔、比索洛尔；尔； B B 类：类：具有内在拟交感活性，具有内在拟交感活性，如：醋丁洛尔、普拉洛尔。如：醋丁洛尔、普拉洛尔。 3) 3) 类：类：、受体阻断药，如：卡维地洛、拉贝洛尔。受体阻断药，如：卡维地洛、拉贝洛尔。受体阻断药受体阻断药的选用的选用1）具有）具有内在拟交感活性内在拟交感活性的的受体阻断药不能应用。受体阻断药不能应用。2）阻断）阻断2 受体，外周血管收缩，不利于心力衰竭，而且心受体，外周血管收缩，不利于心力衰竭，而且心肌也有肌也有2 受体。受体。3）1 、2 受

53、体同时受阻断，将使心肌收缩力在短期内下降受体同时受阻断，将使心肌收缩力在短期内下降更明显。更明显。4）卡维地洛卡维地洛虽然是非选择性的虽然是非选择性的受体阻断药，但其有受体阻断药，但其有受体受体阻断作用，可舒张血管，并有抗氧化作用，能有效清除阻断作用，可舒张血管，并有抗氧化作用，能有效清除自由基，减少心肌细胞的凋亡，故可选用。自由基，减少心肌细胞的凋亡，故可选用。常用药物及其剂量常用药物及其剂量受体阻断药受体阻断药的临床适应证的临床适应证(1) (1) 缺血性、非缺血性缺血性、非缺血性CHF ,CHF ,心功能心功能 级级, , 级慎用；级慎用； (2) AMI(2) AMI伴伴CHFCHF；

54、(3) LVEF(3) LVEF（左室射血分数）（左室射血分数）高度低下；高度低下； (4) (4) 治疗前血浆去甲肾上腺素浓度增高者。治疗前血浆去甲肾上腺素浓度增高者。临床评价：临床评价：2020多个临床试验，多个临床试验，1000010000多病例证实，多病例证实， 受体阻断药受体阻断药可使可使HFHF病死率危险度下降病死率危险度下降34%34%；卡维地洛合并基础治疗，降低重度；卡维地洛合并基础治疗，降低重度HFHF病死率病死率达达35%35%。受体阻断药受体阻断药禁忌证禁忌证(1) (1) 心率心率50 0124sP-R0124s； (3) (3) 支气管哮喘；支气管哮喘； (4) CH

55、F(4) CHF失代偿或依赖静脉滴注正性肌力药物；失代偿或依赖静脉滴注正性肌力药物； (5) (5) 肝肾功能障碍；肝肾功能障碍； (6) (6) 慢性阻塞性肺病慎用。慢性阻塞性肺病慎用。受体阻断药受体阻断药的临床应用原则的临床应用原则(1)(1)用于慢性心衰用于慢性心衰, ,禁用于急性心衰或心衰进展期；禁用于急性心衰或心衰进展期；(2)(2)在病情稳定和其他抗在病情稳定和其他抗CHFCHF措施措施( (利尿剂、利尿剂、ACEIACEI、地高辛、地高辛) )的基础上加的基础上加用；用；(3)(3)小剂量小剂量(1/2(1/21/10) 1/10) 开始开始, ,逐渐增加剂量达到目标剂量；逐渐增

56、加剂量达到目标剂量； (4)(4)长期应用长期应用, ,疗效取得要疗效取得要2 26 6个月后（提高个月后（提高LVEFLVEF至少至少3 3个月）；个月）；(5)(5)治疗初期或维持治疗的过程中，出现治疗初期或维持治疗的过程中，出现CHFCHF加重时加重时, ,应加强其他治疗应加强其他治疗措施措施, ,尽量保持尽量保持受体阻断药治疗的连续性；受体阻断药治疗的连续性； (6)(6)严密观察严密观察CHFCHF症状、体征变化症状、体征变化, ,如加重则应暂缓增量或略减药物剂如加重则应暂缓增量或略减药物剂量；量； (7)(7)避免骤然停药避免骤然停药, ,以防撤药综合征发生。以防撤药综合征发生。心

57、力衰竭心力衰竭的综合治的综合治疗方案疗方案NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139心衰治疗的新靶点及心衰治疗的新靶点及药物研究概况药物研究概况NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139Molecular insights into potential therapeutic targets in HFNATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139Clinical trial activity in heart failure (2006)NATURE REVI

58、EWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139阿利吉仑阿利吉仑托伐普坦托伐普坦哌克昔林哌克昔林三甲氧苄嗪三甲氧苄嗪o内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂-波生坦（波生坦（Bosentan）和）和达洛生达洛生坦坦(Darusentan)（1）24 例充血性心力衰竭病人静注波生坦(首剂100mg ，继后200mg) 与安慰剂对照的临床研究结果，患者经治疗后，全身及肺动、静脉明显扩张，但不伴反射性心动过速。（2）另一组心衰患者经波生坦治疗，受治患者心功能有明显改善，伴肺动脉及全身血管阻力下降。（3

59、）晚近研究提示，波生坦配伍ACEI或血管紧张素(Ang)受体阻滞剂联合治疗，则将增强扩血管作用，并改善其血流动力学。（4）另一项波生坦治疗慢性心衰临床试验的表明，受治对象的症状可获改善，但因伴肝损害(转氨酶升高) 而使该试验提前终止。o他汀类药物：他汀类药物：阿托伐他汀，辛伐他汀等。阿托伐他汀，辛伐他汀等。（1）早期应用他汀类药物治疗者，在住院期间进展为心衰的危险明显降低(10.2和25.7)；（2）改善心衰患者的心功能，可改善缺血性心力衰竭预后，而且还可以延长非缺血性心衰的存活时间；（3）改善心衰患者的生存率，降低病死率；（4）减少心衰患者心房颤动的发病率。他汀类药物他汀类药物的作用机制：的

60、作用机制：（1）抑制炎性反应（）抑制炎性反应（IL1，IL6，TNF-），调节免疫功能；），调节免疫功能；（2）抗氧化作用，减少氧自由基、）抗氧化作用，减少氧自由基、ROS生成；生成；（3）改善内皮依赖性血管舒张功；）改善内皮依赖性血管舒张功；（4）降低血浆中）降低血浆中NA浓度，缓解交感神经的活动度，恢复压力感受性反浓度，缓解交感神经的活动度，恢复压力感受性反射的敏感性；射的敏感性；（5）改善心室重构，延缓心室重构的进程。）改善心室重构，延缓心室重构的进程。临床评价：临床评价：他汀类药物具有多面效应，增加辅酶他汀类药物具有多面效应，增加辅酶Q Q消耗及减少某些毒素消耗及减少某些毒素排出，产生

61、不利作用，故临床效果有待评价。排出，产生不利作用，故临床效果有待评价。o新型利尿剂：新型利尿剂：心房利钠肽(ANP) 和脑利钠肽(BNP) （1）ANP 和BNP 均具有利钠、利尿、扩张血管和减轻前负荷作用；（2）抑制肾素分泌，减少AngII 和醛固酮释放，降低交感神经活性，BNP 还可能松弛肾小球入球小动脉，增加肾小球滤过率(GFR)；（3）奈西立肽奈西立肽(nesiritide) 是基因重组BNP(rhBNP) ，长期用于慢性心力衰竭患者安全性与耐受性较好，与标准治疗相比，BNP治疗组患者医院外生存时间更长。o精氨酸加压素精氨酸加压素(AVP) 受体拮抗剂受体拮抗剂（1）AVP 或称抗利尿

62、激素(ADH)， 是一种非肽类激素，由脑垂体后叶所分泌，主要作用为维持血浆渗透压，通过肾脏排泄游离水进行调控。（2）AVP 受体拮抗剂- Tolvaptan(托伐普坦托伐普坦) ，可增加游离水排泄和血浆渗透压，升高低钠血症患者的血钠水平，并能减轻体质量和瘀血症状。（3）心衰患者服用- Conivaptan（考尼伐坦考尼伐坦） ，肺毛细血管楔压(PCWP) 和右房压力降低，心率和血压无明显改变。（4）AVP受体拮抗剂的长期疗效、安全性及与其他利尿剂合用的疗效有待进一步的临床试验。o促红细胞生成素促红细胞生成素(EPO) （1）EPO通过其受体活化JAKPSTAT、MARK等多种细胞信号通路，提供

63、保护心肌细胞，改善心功能，尤其是缺血-再灌注所引起的损伤；（2）EPO 减少阿霉素介导的心肌细胞萎缩变性、心肌纤维化和炎性细胞浸润；环氧化酶2表达下调；抑制阿霉素介导的细胞凋亡、TNF-和转化生长因子-1 （TGF-1） 表达增加现象；（3）EPO 对于已处于心力衰竭慢性阶段的心功能不全效果不佳。o肾上腺髓质素肾上腺髓质素(ADM) （1）肾上腺髓质素肾上腺髓质素是一种具52 个氨基酸的内源性舒血管肽类激素，心衰时水平升高，可以反映心脏组织损害程度。（2）ADM增加心率、心搏出量，舒张血管，增加尿量和尿钠排出，激活交感系统和RAAS，但不刺激甚至抑制醛固酮的产生 。（3）大鼠心肌梗死早期注射A

64、DM，可以改善心肌梗死大鼠的生存率，抑制心肌重塑和心力衰竭的发生。o甲状腺激素甲状腺激素（1）国内外研究表明，CHF 患者大多存在三碘甲状腺原氨酸(T3 ) 和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3 ) 水平降低，且T3 的降低程度可能与CHF 的严重程度密切相关，越低表示CHF 程度越重，而对一些T3 降低的CHF 患者小剂量使用甲状腺激素进行补充治疗取得了较好的疗效。（2）CHF 在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗，有利于纠正难治性心衰，缩短病程，是治疗难治性CHF 的一条新途径。（3）目前常用的制剂有:L2甲状腺激素(L2T4 ) 、3，5二碘甲状腺原氨酸和甲状腺素片。o生长激素生长激素（1

65、）CHF 患者中，生长激素(GH)和胰岛素样生长因子( IGF-1) 水平低于正常，应用GH治疗CHF 引起人们的关注，可望为CHF 的药物治疗提供更合理的方法。（2）生长激素能调节心室的结构和功能。（3）实验结果显示，补充生长激素后，心肌细胞的肌动蛋白和肌凝蛋白的横桥数量增多，收缩蛋白对钙离子的敏感性增加，在肌小节收缩中有更多的钙离子参与。心脏的这些代偿性变化可能使其收缩状态更为有效。（4）2005年有实验研究表明，GH、IGF-1 可减轻心肌缺血再灌注后等心肌损伤过程中的心肌细胞凋亡。o 中药中药（1）CHF 属于中医“喘证”、“痰饮”、“水肿”、“心悸”、“怔忡”等范畴。（2）参芪颗粒冲剂参芪颗粒冲剂，治疗98 例心衰，每次1 包，有效率92. 85%;（3）养心通脉合剂养心通脉合剂，每次25 ml，每日4 次口服，治疗36 例，结果显示，临床近期治愈率为11. 90%，显效率为35. 71%，有效率为86%;（4）参麦注射液参麦注射液治疗42 例CHF 阳气虚衰型患者，经治疗30d后，缓解23例，显效11例，有效7例，无效1例，有效率97. 2%。（5）葛根素注射液葛根素注射液治疗充血性心力衰竭100例，发现葛根素葛根素具有缓解血管痉挛、扩张血管、扩张冠状动脉、改善微循环、降低心肌耗氧量、改善心力衰竭病人的心排血量和降血压、降低心率的作用，对心功能的改善疗效确切。