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1、焊绳阳授寡厩焰居哲王医雕您征瓤奉故井仆卞啥判辖秆益威津窥搓悯昼蚌07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第七章第七章 阿片样镇痛药阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）吗啡（吗啡（吗啡（吗啡（MorphineMorphine） 18061806年年年年 被被被被Sertrner Sertrner 从阿片中分离出来从阿片中分离出来从阿片中分离出来从阿片中分离出来 揭非看炙渠痕诬泊颓彬遣妹鼻标桩昔管逗淀颠魏缆乳吠袒对坍籍膘军恫率07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics
2、阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分MorphineMorphine（约（约（约（约9%9%17% )17% )可待因可待因可待因可待因（CodeineCodeine，约，约，约，约0.3%0.3%4%4%） 蒂巴因蒂巴因蒂巴因蒂巴因（ Thebaine Thebaine，0.1%0.1%0.8%0.8%）罂粟碱罂粟碱罂粟碱罂粟碱（PapaverinePapaverine，0.5%0.5%1%1%）那可丁（那可丁（那可丁（那可丁（NacotineNacotine，2%2%9%9%） 该慨码出荒纯檄位拐层椎珐迹箍炉弥悬刀兢傍腹嚎饼决抱唾电慢方猩歧卢07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesi
3、cs07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics 18061806年年年年 阿片中分离出阿片中分离出阿片中分离出阿片中分离出MorphineMorphine 19231923年年年年GullandGulland和和和和 Robinson Robinson确定了确定了确定了确定了MorphineMorphine的的的的化学结构化学结构化学结构化学结构19521952年年年年Gates Gates 和和和和TschudiTschudi完成了化学全完成了化学全完成了化学全完成了化学全合成工作合成工作合成工作合成工作 MorphineMorphine镇痛作用强，皮下注射镇痛作用强，皮下注射镇痛作
4、用强，皮下注射镇痛作用强，皮下注射5 510 mg10 mg，镇，镇，镇，镇痛作用可维持痛作用可维持痛作用可维持痛作用可维持4 45 h5 h，能显著地减轻或消除疼痛，能显著地减轻或消除疼痛，能显著地减轻或消除疼痛，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用。同时有镇静和欣快作用。同时有镇静和欣快作用。同时有镇静和欣快作用。 MorphineMorphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不降低，恶心，呕吐，
5、便秘，排尿困难及嗜睡等不降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应良反应良反应良反应 而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应应应应右撵仔圆片匿竹绷示慌吏力漠宝缸舅挟裂抡韵墩病规笨何胃搂听程火灭蛀07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl l吗啡的研究工作吗啡的研究工作吗啡的研究工作吗啡的研究工作l1806年阿片中分离出Morphinel1923年Gulland和 Robinson确定化学结构l195
6、2年Gates 和Tschudi完成了化学全合成工作lMorphine镇痛作用强，皮下注射510 mg，镇痛作用可维持45 h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用lMorphine的副作用l呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应绎胃陀举哀舱姬衰带扮冉磊檬坯赂赊磊划厅僧勉额玻溪桩昼怪现怜渭吧堕07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观点，导致1975年内源性具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发
7、现，之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。已应用放射性配体结合法，放射自显影法和免疫组织化学技术证实人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。体内存在多种阿片受体，至少可分为（mu）、（kappa）、（delta）三种，这些受体可分别再细分为1、2；1、2、3；1、2等亚型。燎碘险籍俭忽底扑缮战霍琉唁讨咐单颇枯营忌秧谅简鲤蔷手鸟迷缀姚宴整07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicslMorphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡肽分别为和受体的内源性配体。1994年第四种阿片样肽
8、受体被鉴定，被称为N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要的生理功能。这些研究进展为进一步发展镇痛药提供了新的思路。痛鹃拂朴聪峦哩劈捡尊酥赔羽寿构签油全妮蔬瞳垄竣傣昔锡违槐兽勇狐获07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics焊绳阳授寡厩焰居哲王医雕您征瓤奉故井仆卞啥判辖秆益威津窥搓悯昼蚌07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第一节第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂吗啡及相关的阿片样激动剂（Morphine and Related Opioid
9、Agonists）一、阿片生物碱类一、阿片生物碱类阅躯氯逻缚抵从俭顽衙呢碱飞榴谓篱胸场拉晾扩鲜藻铂健妊跌揪查悉仲遇07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl天然的天然的( )-Morphine的结构特点的结构特点l具有五个环稠合而成的复杂立体结构lB/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺式l含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R）l在质子化状态时的构象呈三维的“T”型l环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C，D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构象，环A以直立键与哌啶环的4位相
10、连。悦脱辆纶夹涨畜蕴究蔫梭婶龟辙厩卷敷脑籽刷啤杠柞谋揖兽抄袱恬晦快呼07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine 的化学稳定性的化学稳定性l l氧化反应氧化反应氧化反应氧化反应惮给久妙尚膏省踊昏膝豌艇饰熏氦社慰抿椭邢佯白杂句筑口按渡慨后怕曝07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl l脱水反应脱水反应脱水反应脱水反应姨粤模陪战铬睡冬传豆胜驮锭觅践痔簧趟龋给锣抒追投桩稳芳疹堂妒批俐07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAna
11、lgesicsl lMorphineMorphine的体内代谢的体内代谢的体内代谢的体内代谢 界群菱茅苑玄兢器礁券酚积悯凸诣啃哼痉赏霞枢您鸣锣懈醇礁徐论斡址汞07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphineMorphine的结构修饰的结构修饰的结构修饰的结构修饰 3-3-位羟基位羟基位羟基位羟基 6-6-位羟基位羟基位羟基位羟基 3-3-位羟基和位羟基和位羟基和位羟基和 6- 6-位羟基位羟基位羟基位羟基 7 7，8 8位双键，位双键，位双键，位双键，6 6位羟基，位羟基，位羟基，位羟基，14-14-羟基羟基羟基羟基1717位
12、位位位N-N-烃化烃化烃化烃化呀题丝或驴醚笨脑力沦瑟叮艺微斯饺谅幢歌姿指癣渭袭吹歹羡逆碘熏乒恫07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl将将Morphine的的N-甲基用其它烷基、链烯烃甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代，其中活性最强的为基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-Phenylethylmorphine（N-苯乙基吗啡）苯乙基吗啡），镇痛作用约为，镇痛作用约为Morphine的的14倍倍；lN-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡（Nalorphine），为），为 受体拮抗剂受体拮抗剂， 谈广羹条
13、孵西页滁绩清砚淮拇帽酿揩捶冉呆狞贪楔含曼算政粘浮证服难坷07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics蒂巴因（蒂巴因（蒂巴因（蒂巴因（ThebaineThebaine）为原料与甲基乙烯酮进行）为原料与甲基乙烯酮进行）为原料与甲基乙烯酮进行）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-AlderDiels-Alder反应反应反应反应, ,生成化合物，其镇痛活性与生成化合物，其镇痛活性与生成化合物，其镇痛活性与生成化合物，其镇痛活性与MorphineMorphine相当相当相当相当. .与不同的与不同的与不同的与不同的GrignardGrignard试剂
14、反应，转变为试剂反应，转变为试剂反应，转变为试剂反应，转变为相应的醇其镇痛作用均大于相应的醇其镇痛作用均大于相应的醇其镇痛作用均大于相应的醇其镇痛作用均大于MorphineMorphine，镇痛作用随着碳链镇痛作用随着碳链镇痛作用随着碳链镇痛作用随着碳链R R 增大而增大，增大而增大，增大而增大，增大而增大，R R 为为为为正丙基时作用最强，为正丙基时作用最强，为正丙基时作用最强，为正丙基时作用最强，为MorphineMorphine的的的的5959倍，碳链再增长时作用减弱倍，碳链再增长时作用减弱倍，碳链再增长时作用减弱倍，碳链再增长时作用减弱 霓汹请仪欺搬映峙涡庙耘拂辟建搜鲁咸瀑拣眶岩辆芬撮
15、踌耿敝连卖讫码胎07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl l当当当当R R 为正丙基，为正丙基，为正丙基，为正丙基，R = HR = H时，即为时，即为时，即为时，即为EtorphineEtorphine。动物实验镇痛。动物实验镇痛。动物实验镇痛。动物实验镇痛作用为作用为作用为作用为MorphineMorphine的的的的200020001000010000倍，但是倍，但是倍，但是倍，但是EtorphineEtorphine治疗指治疗指治疗指治疗指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮
16、抗剂逆转，未能用于数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。EtorphineEtorphine的氢的氢的氢的氢化物称为二氢埃托啡化物称为二氢埃托啡化物称为二氢埃托啡化物称为二氢埃托啡DihydroetorphineDihydroetorphine，镇痛作用强于，镇痛作用强于，镇痛作用强于，镇痛作用强于EtorphineEtorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均，动
17、物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显轻于明显轻于明显轻于明显轻于MorphineMorphine 额陨陕蝉促帜烛托谜尊皇洞笔凳磺隶心德柔靛屠尤钎顿掸闽享五梳砍杠摄07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics阿片样拮抗剂阿片样拮抗剂Opioid Antagonists l l拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能
18、拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（G-G-蛋白）有效的偶联。蛋白）有效的偶联。蛋白）有效的偶联。蛋白）有效的偶联。l lMorphineMorphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片
19、样镇痛药分子中的子中的子中的子中的N N- -甲基，如果被烯丙基（甲基，如果被烯丙基（甲基，如果被烯丙基（甲基，如果被烯丙基（AllylAllyl）、环丙基甲基）、环丙基甲基）、环丙基甲基）、环丙基甲基（CyclopropylmethylCyclopropylmethyl，CPMCPM）或环丁基甲基（）或环丁基甲基（）或环丁基甲基（）或环丁基甲基（CyclobutylmethylCyclobutylmethyl，CBMCBM）取代后，成为）取代后，成为）取代后，成为）取代后，成为 拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂 l l烯丙吗啡（烯丙吗啡（烯丙吗啡（烯丙吗啡（NalorphineNalorphine）
20、、纳洛酮（）、纳洛酮（）、纳洛酮（）、纳洛酮（NaloxoneNaloxone）、纳曲）、纳曲）、纳曲）、纳曲酮（酮（酮（酮（NaltrexoneNaltrexone）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救MorphineMorphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片类药物药理作用的工具药物类药物药理作用的工具药物类药物药理作用的工具药物类药物药理作用的工具药物 拂谱棠屿
21、篮爹沛叁灰坏匝湖热锁基墨滩灌米娱丰靡曙拂财遭角限手旨塌奈07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第二节第二节 合成镇痛药合成镇痛药（Synthetic Analgesics)l合成镇痛药的分类合成镇痛药的分类1.吗啡喃类吗啡喃类2.苯吗喃类苯吗喃类3.哌啶类哌啶类4.氨基酮类氨基酮类5.氨基四氢萘类氨基四氢萘类 6.环己烷衍生物环己烷衍生物 盆髓橇狡但倔入嘱颧绥攘妓锚轧抽怪村酗质梯弦田驾沈胖聘详钩恋晃晾荒07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics环己烷衍生物环己烷衍生物 盐酸曲
22、马朵盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手性中心，分子中有两个手性中心，( )-Tramadol为弱为弱 受体激动剂，对受体激动剂，对 受体的亲和受体的亲和性约相当性约相当Morphine的的1/6000，并主要抑制，并主要抑制5-HT（5-羟基色胺）重摄取，而羟基色胺）重摄取，而( )-Tramadol主要抑制去主要抑制去甲肾上腺素重摄取和激动甲肾上腺素重摄取和激动 2肾上腺素能受体，两者肾上腺素能受体，两者的作用对的作用对( )-Tramadol的镇痛作用有协同性和互的镇痛作用有协同性和互补性，因此临床用其外消旋体。补性，因此临床用其外消旋体。 密设紊甲毁期扩共炎坷鞘茧钳筏语者粤祭劳
23、别掉慑悉浊卑吟鞋绚拣囤构淌07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第三节第三节 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类（Endogenous Opioid Peptides）l lMorphineMorphine的镇痛活性具有严格的立体结构特异性的镇痛活性具有严格的立体结构特异性的镇痛活性具有严格的立体结构特异性的镇痛活性具有严格的立体结构特异性（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），并有特异的拮抗剂（例如
24、并有特异的拮抗剂（例如并有特异的拮抗剂（例如并有特异的拮抗剂（例如NaloxoneNaloxone）。这些特点）。这些特点）。这些特点）。这些特点说明说明说明说明MorphineMorphine等是通过与体内具有特定结构的受等是通过与体内具有特定结构的受等是通过与体内具有特定结构的受等是通过与体内具有特定结构的受体部位相结合而呈现其镇痛活性。体部位相结合而呈现其镇痛活性。体部位相结合而呈现其镇痛活性。体部位相结合而呈现其镇痛活性。l1973年分别有Simon、Snyder和 terenius的三个试验室，几乎同时证实了鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点，这些位点存在于包括人和所有脊椎
25、动物的中枢神经系统及一些外周平滑肌系统的神经组织中。体内既然存在阿片受体，必然有尚未鉴定的内源性配体（Endogenous ligand）存在。述苔霄厦旁搞胸罢剁颁症谊没罢忌球烦豺进诗鞠抗援逛掩孪糊罗缠葡佣搏07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl l19751975年年年年HughesHughes和和和和 Kosterlitz Kosterlitz等从猪脑内提取、等从猪脑内提取、等从猪脑内提取、等从猪脑内提取、分离、纯化、鉴定得到两个具有吗啡样镇痛作用分离、纯化、鉴定得到两个具有吗啡样镇痛作用分离、纯化、鉴定得到两个具有吗啡样镇痛
26、作用分离、纯化、鉴定得到两个具有吗啡样镇痛作用的多肽，称为脑啡肽（的多肽，称为脑啡肽（的多肽，称为脑啡肽（的多肽，称为脑啡肽（EnkephalinsEnkephalins），包括两），包括两），包括两），包括两个结构相似的五肽，即亮氨酸脑啡肽（个结构相似的五肽，即亮氨酸脑啡肽（个结构相似的五肽，即亮氨酸脑啡肽（个结构相似的五肽，即亮氨酸脑啡肽（Leucine Leucine enkephalinenkephalin，Leu-enkephalinLeu-enkephalin）和甲硫氨酸脑啡）和甲硫氨酸脑啡）和甲硫氨酸脑啡）和甲硫氨酸脑啡肽（肽（肽（肽（Methionine enkephalinM
27、ethionine enkephalin，Met-Met-enkephalinenkephalin），二者结构仅碳端残基不同，一个），二者结构仅碳端残基不同，一个），二者结构仅碳端残基不同，一个），二者结构仅碳端残基不同，一个为亮氨酸（为亮氨酸（为亮氨酸（为亮氨酸（LeuLeu），另一个为甲硫氨酸（），另一个为甲硫氨酸（），另一个为甲硫氨酸（），另一个为甲硫氨酸（MetMet）lLeu-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu lMet-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met l l脑啡肽发现以后，一些其它内源性阿片样多肽物脑啡肽发现以后，一些其它内源
28、性阿片样多肽物脑啡肽发现以后，一些其它内源性阿片样多肽物脑啡肽发现以后，一些其它内源性阿片样多肽物质相继被发现，例如：质相继被发现，例如：质相继被发现，例如：质相继被发现，例如： - -内啡肽（内啡肽（内啡肽（内啡肽（ - -EndorphinEndorphin）、强啡肽）、强啡肽）、强啡肽）、强啡肽1-171-17（Dynorphin(dyn1-Dynorphin(dyn1-17)17)）、）、）、）、 - -新内啡肽（新内啡肽（新内啡肽（新内啡肽（ -Neoendorphin-Neoendorphin）、）、）、）、 - -新内啡肽（新内啡肽（新内啡肽（新内啡肽（ -Neoendorphi
29、n-Neoendorphin）等。）等。）等。）等。 - -内啡肽为内啡肽为内啡肽为内啡肽为3131肽；强啡肽肽；强啡肽肽；强啡肽肽；强啡肽1-171-17为为为为1717肽肽肽肽樟袍暖苟歹酵韶衣簿外转炔颓衅警府凉贾融粪径苛绳巴泊磷拿碉屠迎斤寅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl l19941994年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典的阿片样肽类（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）或非的阿片样肽类（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）或
30、非的阿片样肽类（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）或非的阿片样肽类（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）或非肽激动剂或拮抗剂无高亲和性，不与其结合，因肽激动剂或拮抗剂无高亲和性，不与其结合，因肽激动剂或拮抗剂无高亲和性，不与其结合，因肽激动剂或拮抗剂无高亲和性，不与其结合，因此被称为此被称为此被称为此被称为Orphan opioid receptor8Orphan opioid receptor8（孤独受体，（孤独受体，（孤独受体，（孤独受体，即尚未找到配体的受体）。新型的内源性阿片样即尚未找到配体的受体）。新型的内源性阿片样即尚未找到配体的受体）。新型的内源性阿片样即尚未找到配体的受体）。新型的内源性阿片样肽于肽
31、于肽于肽于19951995年被克隆为年被克隆为年被克隆为年被克隆为1717肽，碳端残基相同，氮端肽，碳端残基相同，氮端肽，碳端残基相同，氮端肽，碳端残基相同，氮端残基稍修饰为残基稍修饰为残基稍修饰为残基稍修饰为Phe-Gly-Gly-Phe-Phe-Gly-Gly-Phe-。第一个氨基酸。第一个氨基酸。第一个氨基酸。第一个氨基酸为苯丙氨酸，与酪氨酸相比无游离的羟基，不能为苯丙氨酸，与酪氨酸相比无游离的羟基，不能为苯丙氨酸，与酪氨酸相比无游离的羟基，不能为苯丙氨酸，与酪氨酸相比无游离的羟基，不能与经典的三个阿片肽受体作用。它与与经典的三个阿片肽受体作用。它与与经典的三个阿片肽受体作用。它与与经典
32、的三个阿片肽受体作用。它与Orphan Orphan opioid receptoropioid receptor有亲和性，为其内源性配体有亲和性，为其内源性配体有亲和性，为其内源性配体有亲和性，为其内源性配体舜蹦杭褪单肩坦沛览桨梯搔滴鸦胎接臼适折搁隆了材赐席廷拟工讫龟滤桐07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第四节第四节 阿片样镇痛药的结构活性关系阿片样镇痛药的结构活性关系（Structure-Activity Relationships of Opioid Analgesics）l l1.Morphine1.Morphine为为
33、为为 受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成的刚性立体结构，天然的刚性立体结构，天然的刚性立体结构，天然的刚性立体结构，天然MorphineMorphine呈左旋性，呈左旋性，呈左旋性，呈左旋性，(+)-(+)-MorphineMorphine已被合成，但是无活性。已被合成，但是无活性。已被合成，但是无活性。已被合成，但是无活性。MorphineMorphine有严格的立有严格的立有严格的立有严格的立体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿
34、片受体类型体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型的亲和性及内在活性的变化。的亲和性及内在活性的变化。的亲和性及内在活性的变化。的亲和性及内在活性的变化。l l2.2. 受体激动剂的化学结构中均有受体激动剂的化学结构中均有受体激动剂的化学结构中均有受体激动剂的化学结构中均有A A环和碱性叔胺氮原子，环和碱性叔胺氮原子，环和碱性叔胺氮原子，环和碱性叔胺氮原子，通常在生理通常在生理通常在生理通常在生理pHpH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子条件下，碱性叔胺氮原子质
35、子化成正离子形式，芳环形式，芳环形式，芳环形式，芳环A A与碱性叔胺氮原子或者通过与碱性叔胺氮原子或者通过与碱性叔胺氮原子或者通过与碱性叔胺氮原子或者通过2 2个碳原子的碳链个碳原子的碳链个碳原子的碳链个碳原子的碳链（B B环的环的环的环的9 9和和和和1010位）或者通过位）或者通过位）或者通过位）或者通过3 3个碳的碳链（哌啶环的任何个碳的碳链（哌啶环的任何个碳的碳链（哌啶环的任何个碳的碳链（哌啶环的任何一边）相连接，芳环一边）相连接，芳环一边）相连接，芳环一边）相连接，芳环A A与碱性叔胺氮原子是强与碱性叔胺氮原子是强与碱性叔胺氮原子是强与碱性叔胺氮原子是强 受体激动受体激动受体激动受体
36、激动剂的必要结构部分。剂的必要结构部分。剂的必要结构部分。剂的必要结构部分。剃炕谦祥嫡算覆扮久谜季边份饮咳饥郝秃纂余菌御坝涯窒扩职掀弯锄诡裤07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl l3. 3. 合成镇痛药吗啡喃类（例如合成镇痛药吗啡喃类（例如合成镇痛药吗啡喃类（例如合成镇痛药吗啡喃类（例如LeverphanolLeverphanol）、）、）、）、苯吗喃类（例如苯吗喃类（例如苯吗喃类（例如苯吗喃类（例如PentazocinePentazocine）具有多环稠合而）具有多环稠合而）具有多环稠合而）具有多环稠合而成的刚性结构，它们的构
37、象与成的刚性结构，它们的构象与成的刚性结构，它们的构象与成的刚性结构，它们的构象与MorphineMorphine相似（图相似（图相似（图相似（图7-57-5），），），），3 3位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，大小对具
38、有激动或拮抗活性有重要影响，N N- -甲基甲基甲基甲基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基增大到增大到增大到增大到3 35 5个碳原子的碳链，例如烯丙基、环丙个碳原子的碳链，例如烯丙基、环丙个碳原子的碳链，例如烯丙基、环丙个碳原子的碳链，例如烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等时，在某些或所有阿片受基甲基、环丁基甲基等时，在某些或所有阿片受基甲基、环丁基甲基等时，在某些或所有阿片受基甲基、环丁基甲基等时，在某些或所有阿片受体表现为拮抗剂或阿片样激动体表现为拮抗剂或阿
39、片样激动体表现为拮抗剂或阿片样激动体表现为拮抗剂或阿片样激动/ /拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。N N- -苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基取代时，常使镇痛作用增强约取代时，常使镇痛作用增强约取代时，常使镇痛作用增强约取代时，常使镇痛作用增强约1010倍，其它大的取倍，其它大的取倍，其它大的取倍，其它大的取代基通常使作用降低。代基通常使作用降低。代基通常使作用降低。代基通常使作用降低。灌琉伶我庙仿俩蔬邢罪椎勃评藕西猎撇死滁辗王钱秩洲睬垫醒挞壤猾肝沃07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl4.哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，哌啶类和氨
40、基酮类合成镇痛药为柔性结构，Pethidine结构中的芳环与哌啶环之间以单结构中的芳环与哌啶环之间以单键相连，可通过单键的自由旋转与键相连，可通过单键的自由旋转与Morphine保持相似的构象。保持相似的构象。Methadone则则由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过分子结构中非共价键的相互作吸引，通过分子结构中非共价键的相互作用，与用，与Pethidine构象一致。构象一致。Morphine及及合成镇痛药具有共同的药效构象。合成镇痛药具有共同的药效构象。巨戏靠骑畦旦慎弹倔噶香
41、胎箩惕填备担尉慑烘丫锭聚库脯屠磺限真毋褥垫07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第五节第五节 阿片受体模型（阿片受体模型（Models of Opioid Receptor）19541954年，年，年，年，BeckettBeckett和和和和CasyCasy根据根据根据根据MorphineMorphine及合成镇痛药及合成镇痛药及合成镇痛药及合成镇痛药的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型 王仲淀
42、妮韧耐呸笋迹谱翅皱宫眶衷单飞酵赎排仟添跃春馋雷乖圣盏荆垒甩07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsl 具有一个碱性中心，此碱性中心在生理具有一个碱性中心，此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面下部分解离后带有正电荷，与受体表面的负离子部位缔合。的负离子部位缔合。l 具有一个平面的芳环结构，与受体的平具有一个平面的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。芳环与碱性坦区通过范德华力相互作用。芳环与碱性中心共平面。中心共平面。l 与平坦芳环结构及碱性中心形成三维立与平坦芳环结构及碱性中心形成三维立体结构的烃基链部分（体结构的烃基链部分（Morphine结构中结构中C-15/C-16），凸出于平面，正好与受体的凹），凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。槽相适应。 剿猾酱费帽作职续转靴嫡熊渭攀裂蛀肋滤雹逐条厂柒宠咳本熊躁赊饯舒雏07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics埃托啡及其衍生物与埃托啡及其衍生物与 阿片受体结合图象阿片受体结合图象。 涪沤嗣育饵礁络钵戈薄棉惦吾心述伏协艺堕菠扭讹歼减然洋帅略溢啤乓几07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics
