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1、第九章第九章 线粒体遗传病线粒体遗传病vvGenetic Characteristics of mtDNAvvmtDNA Mutation & DiseaseEmphasis1894，found in animal cell1897，mitochondrion1894，found in animal cell1897，mitochondrion1963，mtDNA1894，found in animal cell人线粒体基因组的构造特征：人线粒体基因组的构造特征：1.每个细胞含每个细胞含2100个线粒体，每个线粒体，每个线粒体中含有个线粒体中含有210个环状个环状 DNAmitochondri
2、al DNA (mtDNA), 位于内膜附近或基质中。位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状构造，总长度为双链环状构造，总长度为为16 569bp，相当于，相当于5523个密码子。个密码子。3.大部分序列具有编码功能，共含大部分序列具有编码功能，共含有有37个基因。编码个基因。编码2个个 rRNA，22个个 tRNA 和和 13 个与细胞氧化磷酸化功个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。能有关的蛋白质。4.线粒体基因线粒体基因DNA分子陈列非常紧分子陈列非常紧凑；基因内不含插入序列，无内含凑；基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。因
3、重叠。线粒体线粒体 DNA 的遗传学特点的遗传学特点Genetic Characteristics1.mtDNA具有半自主性。可以独具有半自主性。可以独立地复制、转录和翻译，但其功立地复制、转录和翻译，但其功能又受核能又受核DNA的影响。的影响。semi-independent ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013Genetic Characteristics2.线粒体基因组所用的遗传密码和通用线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同。密码不同。 UGA 编码色氨酸，而非终止密码；编码色氨酸，而非终止密码；tRNA 兼
4、用性也较强。兼用性也较强。Variations in the Genetic CodeCodonUniversal codemtDNAUGGTrpTrpUGAStopTrpAGGArgStopAGAArgStopAUGMetMetAUAIleMet3.mtDNA存在于胞浆中，不以孟德尔方式遗存在于胞浆中，不以孟德尔方式遗传而表现为母系遗传。受精卵中的细胞质全传而表现为母系遗传。受精卵中的细胞质全部来自卵子。部来自卵子。4.mtDNA 在有丝分裂和减数分裂期间都在有丝分裂和减数分裂期间都经过复制分裂。经过复制分裂。 一个人的卵母细胞约一个人的卵母细胞约10万个万个 mtDNA，成熟后，数目少于，
5、成熟后，数目少于100个，称个，称为遗传瓶颈。以后，经过胚胎细胞前期为遗传瓶颈。以后，经过胚胎细胞前期分裂，分裂，mtDNA会到达每个细胞大于会到达每个细胞大于1万万个。个。 假设经过遗传瓶颈保管下来的一个假设经过遗传瓶颈保管下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，在随后线粒体碰巧携带一种突变基因，在随后构成的成体组织细胞会具有高比例的携构成的成体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体。假设氧化磷酸化带突变基因的线粒体。假设氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超越野生型，将系统缺陷的线粒体数量超越野生型，将会呵斥组织中能量供应程度降低，影响会呵斥组织中能量供应程度降低，影响那些高需能的组织。那些高
6、需能的组织。5.mtDNA具有阈值效应的特性具有阈值效应的特性 当突变的当突变的 mtDNA 到达一定比例时，才有到达一定比例时，才有受损的表型出现。受损的表型出现。 当突变的当突变的 mtDNA 到达一定比例时，才有受损到达一定比例时，才有受损的表型出现。的表型出现。 纯质纯质homoplasmy): 一个细胞或组织中一切一个细胞或组织中一切的线粒体具有一样的基因组，或者都是野生型序列，的线粒体具有一样的基因组，或者都是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。或者都是携带一个基因突变的序列。 杂质杂质( heteroplasmy )：一个细胞或组织既含有：一个细胞或组织既含有突变型，又含
7、有野生型线粒体基因组。突变型，又含有野生型线粒体基因组。 突变细胞的表型取决于突变体突变细胞的表型取决于突变体 mtDNA 在总在总mtDNA中占的比例，以及该组织细胞对线粒体功中占的比例，以及该组织细胞对线粒体功能的依赖性。能的依赖性。6.mtDNA的突变率极高的突变率极高 mtDNA没有组蛋白的维护，同时缺没有组蛋白的维护，同时缺乏修复酶系统，乏修复酶系统， 突变率比核突变率比核 DNA 高高10 20 倍。其中氧化磷酸化基因的突变率倍。其中氧化磷酸化基因的突变率远比核高，远比核高，mtDNA 的高突变率呵斥个的高突变率呵斥个体及群体中其序列差别较大。体及群体中其序列差别较大。 人群中含有
8、多种中性到中度有害的人群中含有多种中性到中度有害的 mtDNA 突变，且高度有害的突变，且高度有害的 mtDNA 突变不断增多。但有害的突变会经过选突变不断增多。但有害的突变会经过选择而消除，所以虽然线粒体遗传病不常择而消除，所以虽然线粒体遗传病不常见，突变的见，突变的 mtDNA 基因却很普遍。基因却很普遍。人类线粒体性疾病人类线粒体性疾病 1959年，初次发现了线粒体病的病例。年，初次发现了线粒体病的病例。真正将线粒体病与真正将线粒体病与 mtDNA 突变联络起来突变联络起来的是的是Hott, Wallace。 在人类中，知许多因线粒体在人类中，知许多因线粒体DNA的改的改动而导致的疾病。
9、主要表如今脑、肌肉、动而导致的疾病。主要表如今脑、肌肉、心脏、肝脏等以线粒体代谢为主要能量来心脏、肝脏等以线粒体代谢为主要能量来源的器官。临床表现型不直接与源的器官。临床表现型不直接与mtDNA基基因型有关，取决于因型有关，取决于 mtDNA 突变的积累、突变的积累、突变突变 mtDNA 的比例、氧化磷酸化的特异的比例、氧化磷酸化的特异组织需求，以及年龄等。组织需求，以及年龄等。 线粒体性细胞病主要表现为母性遗传。线粒体性细胞病主要表现为母性遗传。但由于细胞中含不同比例的受累线粒体。但由于细胞中含不同比例的受累线粒体。经反复细胞分裂后，受累线粒体的比例有经反复细胞分裂后，受累线粒体的比例有所改
10、动，呵斥线粒体性疾病具有显著的变所改动，呵斥线粒体性疾病具有显著的变异性。异性。Matrilineal inheritance Degenerative diseasesAgingmtDNA Mutation & Disease1. Missense mutationmtDNA Mutation & DiseaseLebers hereditary optic neuropathy (LHON)Lebers hereditary optic neuropathy (LHON)LHONLHON (MIM 535000)The matrilineal inheritance diseaseLebe
11、r 遗传性视神经病遗传性视神经病MIM 535000) Leber 遗传性视神经萎缩是一种稀有的遗传性视神经萎缩是一种稀有的眼部线粒体疾病。首发病症为视物模糊，几眼部线粒体疾病。首发病症为视物模糊，几个月之内出现失明，通常两眼同时受累。个月之内出现失明，通常两眼同时受累。 通常成年后发病，普通男性患者是女性的通常成年后发病，普通男性患者是女性的 5 倍。倍。 在在 9 种编码线粒体蛋白的基因中，至少种编码线粒体蛋白的基因中，至少有有18种错义突变直接或间接地导致种错义突变直接或间接地导致 LHON 表型的出现。最早也是最重要的是表型的出现。最早也是最重要的是 11778bp 由由 G 变变 C
12、 ，使高度保守的精氨酸变成组氨，使高度保守的精氨酸变成组氨酸。酸。Wallace mutation 11778GA11778 GAND4: Arg 340 HisLHONMERRF syndrome (MIM 545000)MERRF syndrome (MIM 545000)2. Protein synthesis mutationtRNAmtDNA Mutation & Disease1. Missense mutationMERRF Syndrome8344bp tRNALys8344 bpMTTK*MERRF8344GMTTK*MERRF8344G3. Insertion OR del
13、etion mutationParkinson syndrome (MIM 556500)mtDNA Mutation & Disease2. Protein synthesis mutationtRNA1. Missense mutationParkinson Disease(PD)4977 bp deletion 4977 bp deletion in brain cellin brain cell4. Reduction of mtDNA copy number mtDNA Mutation & Disease3. Insertion OR deletion mutation2. Pro
14、tein synthesis mutationtRNA1. Missense mutationAgingvvGenetic Characteristics of mtDNAvvmtDNA Mutation & DiseaseEmphasis4.Replicative segregation: 5. Heteroplasmy Homoplasmy1. Semi-independent 2. Non-universality of the genetic code3. Matrilineal inheritance5. Threshold value6. High mutation rateGenetic Characteristics4. Reduction of mtDNA copy number mtDNA Mutation & Disease3. Insertion OR deletion mutation2. Protein synthesis mutationtRNA1. Missense mutation
