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1、Pharmaceutics卫生部心血管药物临床研究重点实验室卫生部心血管药物临床研究重点实验室卫生部心血管药物临床研究重点实验室卫生部心血管药物临床研究重点实验室田蕾田蕾2015.08.132015.08.13人体药代动力学在药物人体药代动力学在药物临床评价中的作用临床评价中的作用1提提 纲纲2药代代动力学（力学（PK）基本概念）基本概念药代代动力学参数及意力学参数及意义影响影响药物体内物体内PK过程的因素程的因素1243PK研究在研究在I期期临床床试验中的中的应用用第一部分第一部分药代动力学药代动力学(PK)(PK)基本概念基本概念344What the drug does to the b
2、ody?What the body does to the drug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsorption Distribution Metabolism Excretion 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄对对PKPK和和PDPD的认识和定义的认识和定义药物药物PKPK和和PDPD研究的意义研究的意义5不同剂型对药物吸收的影响不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响不同人群对药物排泄的影响药物体内浓度与药效、毒副反应的关系药物体内浓度与药效、毒副反应的关系指导指导
3、临床合理用药临床合理用药指导指导药物开发药物开发指导指导后期临床试验后期临床试验WhydoIneedtoknowPK&PD?nOptimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!61.Drugofchoice2.Forhowlong3.Howmuch4.HowoftenFromSwitzerlandFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease药物体内过程药物体内过程7RenaleliminationBillaryeliminationn定定义：药物从物从给药部位部位进入血液循入血液循环的的过程。常用吸收速程。常
4、用吸收速度（度（Tmax）和吸收程度（）和吸收程度（Bioavailability）描述。）描述。n吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部、皮肤、眼部n影响因素：影响因素：药物和物和剂型、胃型、胃肠排空、食物、首排空、食物、首过效效应、疾、疾病状病状态、药物相互作用、种属差异、年物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等因素等n首首过效效应（FirstPassEffect）：口服）：口服给药，药物在到达体物在到达体循循环之前，之前，经肠道、道、肠壁和肝壁和肝脏的代的代谢分解，使分解，使进入体内的入体内的相相对药量降低量降低生物利用度低，个体差异大，生物利
5、用度低，个体差异大，疗效不效不佳佳改改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）途径（如硝酸甘油，口服改舌下）8药物吸收药物吸收药物的分布药物的分布r定义：药物由血液运送到机体各组织的过程定义：药物由血液运送到机体各组织的过程r影响因素：影响因素：组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织药物的组织亲和力药物的组织亲和力生理屏障：脂溶性化合物易通过生理屏障：脂溶性化合物易通过血浆蛋白结合：游离型血浆蛋白结合：游离型有活性、在体内组织自由分布有活性、在体内组织自由分布9结合型（
6、药物贮库）结合型（药物贮库）维持药物作用时间长短维持药物作用时间长短酸性药物酸性药物白蛋白白蛋白碱性药物碱性药物1-糖蛋白糖蛋白药物的代谢（生物转化）药物的代谢（生物转化）r定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物，也称为其代谢产物，也称为生物转化生物转化r生物学意义生物学意义代谢物活性代谢物活性/ /毒性降低：维拉帕米的毒性降低：维拉帕米的N-N-去甲基代谢物的活性仅为母去甲基代谢物的活性仅为母药的药的20%20%形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性 代谢物去羧乙氧基氯雷他定代谢物去羧乙
7、氧基氯雷他定形成毒性代谢物：形成毒性代谢物：前药（前药（ProdrugProdrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等10对乙乙酰氨基酚氨基酚羟化化酶N-乙乙酰苯苯醌亚胺胺GSH硫硫醚氨酸氨酸尿排出尿排出GSH耗竭耗竭细胞大分子胞大分子共价共价结合合酶系系统功能紊乱功能紊乱内、外源物体内生物转化途径内、外源物体内生物转化途径11常见的代谢酶常见的代谢酶I相代谢酶相代谢酶II相代谢酶相代谢酶细胞色素胞色素P450酶葡萄糖葡萄糖醛酸酸转移移酶环氧化物水合氧化物水合酶谷胱甘谷胱甘肽转移移酶水解水解酶硫酸硫酸转移移酶黄素黄素单加氧加氧酶（FMO）乙乙酰
8、转移移酶（NAT）醇脱醇脱氢酶甲基甲基转移移酶(MT)醛脱脱氢酶12药物的排泄药物的排泄13r定义：药物由体内排出体外的过程定义：药物由体内排出体外的过程r途径途径肾排泄：肾排泄：肾小球的小球的滤过（glomerularfiltration）、）、肾小管主小管主动分泌（分泌（activesecretion）、）、肾小管重吸收（小管重吸收（reabsorption）胆汁排泄：胆汁排泄：各种外排各种外排转运蛋白，运蛋白，P-gp、MRP，BCRP肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药- -时曲时曲线双峰线双峰药物体内停留时间延长药物体内
9、停留时间延长粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄入肠以及药物自肠排泄肺排泄：气体或挥发性药物肺排泄：气体或挥发性药物其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发互相代偿第二部分第二部分药代动力学参数及意义药代动力学参数及意义14主要主要PKPK参数参数AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax15主要主要PK参数参数半衰期半衰期T1/2n半衰期半衰期(HalfLife,T1/2)：药物在体内消除半量所需的物在体内消除半量所需的时间。T1/2=0.693/Keln意意
10、义：反映：反映药物自体内的消除（生物物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、反映消除器官的功能（肝、肾）临床确定床确定给药次数和次数和间隔的依据隔的依据nPK研究取血研究取血时间：3-5个个T1/2，清洗期：，清洗期：7个半衰期以上个半衰期以上16T1/2停药后体内残留量停药后体内残留量150%312.5%53.125%70.78%主要主要PK参数参数表表观分布容分布容积Vdn表表观分布容分布容积（ApparentVolumeofDistribution，Vd）：假定）：假定药物在体内均匀分布，其物在体内均匀分布，其浓度与血度与血浆中相同中相同时所占有的体
11、所占有的体积，反映，反映药物分布的广泛程度和与物分布的广泛程度和与组织的的结合程度，常用合程度，常用L或或L/kg表示。其表示。其本身不代表真本身不代表真实的容的容积，因此无直接的生理学意，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决的大小取决于其脂溶性、膜通透性、于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及分配系数及药物与血物与血浆蛋白等生物物蛋白等生物物质的的结合率等因素。合率等因素。Vd=Dose/（AUC*Kel）17主要主要PK参数参数总清除率清除率CLn总清除率清除率(Totalbodyclearance,CL)：单位位时间内有多少毫升血中内有多少毫升血中的的药物被清除，物被清除，L/h或或L/
12、h/kg表示表示CLtotal=CLrenalCLliverClothersn清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。给药速度相等时，稳态浓度就可达到。 给药速度给药速度(R F) = CL Css18主要主要PK参数参数生物利用度生物利用度19定定义：药物以活性形式物以活性形式进入血液循入血液循环的速度和相的速度和相对量，反映量，反映药物吸收程度的多少。物吸收程度的多少
13、。主要主要PK参数参数绝对生物利用度生物利用度n绝对生物利用度：同一生物利用度：同一给药剂量下，量下，比比较血管外血管外给药和静脉和静脉给药的吸收的吸收差异差异F=AUCext/AUCiv 20主要主要PK参数参数相相对对生物利用度生物利用度n相相对生物利用度：比生物利用度：比较同一同一药物两种制物两种制剂的吸收差异，的吸收差异，常用来衡量仿制常用来衡量仿制药质量水平的指量水平的指标F=AUCT/AUCR21主要主要PK参数参数稳态血血药浓度度Cssn稳态血血药浓度度(SteadyState,Css)：在恒定：在恒定给药间隔重复隔重复给药时，体内血体内血药浓度达到度达到稳态，即，即任一任一剂量
14、量间隔内的隔内的药时曲曲线都相同都相同。22Css-maxMEC4-5half-life主要主要PK参数参数波波动度度23波波动度度(Fluctuayion,DF%)：反映血：反映血药浓度达度达稳态后的波后的波动程度程度DF=(Cmax-Cmin)/CavToproduceaCssMECand20%)经肝肝脏代代谢清除，清除，需在肝功能不全患者需在肝功能不全患者进行行PK研究研究r肾功能不全肾功能不全nFDA规定：当定：当药物治物治疗窗范窗范围窄，且窄，且仅仅经肾脏代代谢和排泄和排泄时，需在，需在肾功能不全患者功能不全患者进行行PK研究研究28影响影响药物体内物体内过程的因素程的因素遗传因素因
15、素29l人类仅有0.1%的DNA是不同的l这0.1%的差别有重要意义吗 ?所有人的DNA序列99.9% 相同0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。30药物代谢酶/转运体基因多态性药 物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性药物代谢酶的个体差异药物代谢酶的个体差异31CYP2D6n占占P450代代谢药物的物的18n中国人中国人CYP2D6*10高高频率率导致出致出现强代代谢者者(EM)和弱代和弱代谢者者(PM)320102030405060708090100UMEME
16、M/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dosemg1001001007874浓度相差：浓度相差：60倍倍美托洛尔血浆药物浓度与美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6CYP2D6基因多态性的关系基因多态性的关系CYP2D6andCodeine33Some individuals may be ultra-rapid metabolizers due to a specific CYP2D6*2x2 genotype. These individuals convert codeine into its active metabo
17、lite, morphine, more rapidly and completely than other people. This rapid conversion results in higher than expected serum morphine levels. Even at labeled dosage regimens, individuals who are ultra-rapid metabolizers may experience overdose symptoms, such as extreme sleepiness, confusion, or shallo
18、w breathing.Codeine is secreted into human milk.some women are ultra-rapid metabolizers of codeine. These women achieve higher-than-expected serum levels of codeines active metabolite, morphine, leading to higher-than-expected levels of morphine in breast milk and potentially dangerously high serum
19、morphine levels in their breastfed infants. Therefore, maternal use of codeine can potentially lead to serious adverse reactions, including death, in nursing infants.CYP2C19n最常最常见的突的突变为CYP2C19*2和和CYP2C19*3。PM的的发生率存在生率存在显著人著人种差异。白种人群中种差异。白种人群中PM的的发生率生率为3%5%，东方人中方人中PM的的发生生率高达率高达13%23%（我国（我国约1.7-3亿人）。人
20、）。34Hoursafter40mgomeprazoleapplicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX转运体在运体在药物体内物体内过程中的作用程中的作用35n药物药物转运体定义：转运体定义：在许多组织的生物膜上存在特殊的转运蛋白系统，在许多组织的生物膜上存在特殊的转运蛋白系统，介导药物分子或离子的跨生物膜转运介导药物分子或离子的跨生物膜转运n分类分类l摄取转运体摄取转运体(SoluteCarrier)u有机阴离子有机阴离子转运多运多肽OATP/1994u有机阳离子有机阳离子转运体运体OCT/1994l外排转
21、运体外排转运体(ABCTransporter)u 多多药耐耐药蛋白蛋白MDR/1986u多多药耐耐药相关蛋白相关蛋白MRP/1992u乳腺癌耐乳腺癌耐药蛋白蛋白BCRP/1998BCRP基因多态性对瑞舒伐他汀人体药代动基因多态性对瑞舒伐他汀人体药代动力学的影响力学的影响3637OATP1B1c.521TC对不同他汀体内暴露量对不同他汀体内暴露量(AUC)的影响的影响Pharmacological Reviews . 63 : 1157-181 (2011)n实验数据来自于同批实验数据来自于同批32名健康受试者名健康受试者nSLCO1B1521TC对不同他汀的体对不同他汀的体内处置过程影响不同，
22、可能原因：内处置过程影响不同，可能原因：v肝清除率占总清除率的比例（肾肝清除率占总清除率的比例（肾清除参与程度）清除参与程度）vSLCO1B1对全部肝摄取的贡献对全部肝摄取的贡献（其他转运体参与）（其他转运体参与）OATPB1variantsvs.statin-inducedmyopathy药物的理想的物的理想的药代代动力学特性力学特性n水溶性好（注射液水溶性好（注射液剂型型/口服吸收）口服吸收）n符合符合预计给药途径和次数的途径和次数的线性性药代代动力学（力学（PK）n均衡清除（原型均衡清除（原型药经肾脏和胆汁和胆汁清除清除）n经多个多个药物代物代谢酶催化的氧化代催化的氧化代谢n氧化代氧化代
23、谢不主要依不主要依赖P450表达的多表达的多态性性n无化学活性代无化学活性代谢产物（毒性物（毒性?)n最小最小CYP/P-gP的抑制的抑制/诱导作用（作用（最小的最小的DDI）n一定的首一定的首过效效应（最佳口服生物利用度）（最佳口服生物利用度）n适当的血适当的血浆蛋白蛋白结合（合（90）n较宽的治的治疗指数（指数（安全安全）38减少个体差异减少个体差异39第四部分第四部分PKPK研究在研究在I I期临床试验中期临床试验中的应用的应用 新药研发流程新药研发流程40100001000100101周期长、投入大、风险高周期长、投入大、风险高新药注册分类要求新药注册分类要求n药品注册管理办法药品注册
24、管理办法(2007.10.1起施行起施行) 中药、天然药物注册分类（中药、天然药物注册分类（9大类）大类） 生物制品注册分类（生物制品注册分类（15大类）大类） 化学药品注册分类（化学药品注册分类（6大类）大类）未在国内外上市销售的药品未在国内外上市销售的药品改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂药理作用的原料药及其制剂改变
25、国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂已有国家药品标准的原料药或者制剂已有国家药品标准的原料药或者制剂41新药临床试验分期新药临床试验分期临床前临床前I I期：初步期：初步临床药理学临床药理学及人体安全及人体安全性评价性评价，耐，耐受受+PK+PKIIII期：治疗期：治疗作用作用/ /安全安全性性初步评价初步评价I IIIII期：治期：治疗作用疗作用/ /安安全性确证，全性确证，评价评价利益与利益与风险风险IVIV期：新药期：新药上市后上市后，广广泛使用条件泛使用条件下下评价评价药物药物的疗效和不的疗效和不良反应良反应420期，期，
26、FIH分期分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。大、目的性更强的后续研究。动物试验向人的试验转化，正常人向病人的转化动物试验向人的试验转化，正常人向病人的转化TranslationResearch不确定性？不确定性？风险性？风险性？I I期临床试验的重要性期临床试验的重要性申办者申办者43Dimasietal.JHealthEconomics,2003,22:151-185III期临床试验的花费和规模更大如果如果I期研究结果不如预期的好，期研
27、究结果不如预期的好，失败越早发现越好失败越早发现越好I I期临床试验的重要性期临床试验的重要性受试者受试者nI I期临床研究中的灾难性事件：期临床研究中的灾难性事件：2006.3.13、英国、大象人英国、大象人nTGN1412：抗：抗CD28单克隆抗体，与克隆抗体，与T细胞上胞上CD28受体受体结合合,并能并能单独激活独激活T细胞，使胞，使T细胞增殖分化，胞增殖分化，进一步激活体内免疫系一步激活体内免疫系统。拟应用于用于类风湿性关湿性关节炎等自身免疫性疾病及白血病的治炎等自身免疫性疾病及白血病的治疗。n8名健康受名健康受试者（者（6study/2placebo），随机、双盲、安慰），随机、双盲
28、、安慰剂对照、照、上升上升剂量研究量研究n6名接受名接受药物注射的志愿者物注射的志愿者,注射后注射后90分分钟内都出内都出现严重的全身炎症重的全身炎症反反应,在在输注注药物物1216小小时内病情加重内病情加重,出出现多器官功能衰竭和弥散多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血。在接受性血管内凝血。在接受药物注射物注射24小小时内内,志愿者志愿者们出出现意想不到的意想不到的淋巴淋巴细胞和胞和单核核细胞耗竭。胞耗竭。n6名志愿者无一例死亡，所有受名志愿者无一例死亡，所有受试者者变成大成大“象象”人人。44TGN1412出了什么问题？出了什么问题？45p英国卫生部药品和健康产品管理局英国卫生部药品和健康产品
29、管理局(MHRA)调查结果调查结果未发现药品污染未发现药品污染试验方案依从性良好，无剂量错误试验方案依从性良好，无剂量错误无任何临床前数据可预期人体反应无任何临床前数据可预期人体反应猴子有淋巴结肿大，但未表现出人出现的毒性炎症反应猴子有淋巴结肿大，但未表现出人出现的毒性炎症反应人体剂量为猴子人体剂量为猴子NOAEL剂量的剂量的1/160，位于公认安全范围内，位于公认安全范围内不良反应被认为是由不良反应被认为是由“细胞因子细胞因子”风暴引发，动物试验无法风暴引发，动物试验无法预测预测TGN1412究竟出了什么究竟出了什么错呢呢？n起始起始剂量确定量确定NOAEL方法（方法（NoObservedA
30、dverseEffectLevel）：未）：未见明明显毒性毒性反反应剂量量（0.1mg/kg）MABEL方法（方法（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，）：最，）：最低低预期生物效期生物效应剂量量（0.001mg/kg）n给药方法方法受受试者同者同时给药静脉推注而不是静滴静脉推注而不是静滴n早期症状早期症状识别不及不及时，缺乏准，缺乏准备及延及延误转诊46任何灾难都是由多个安全隐患所致，每个细节都不容忽视I I期试验方案设计科学严谨、实施过程规范严格至关重要至关重要I期期试验的主要研究内容的主要研究内容n 安全性和耐受性研究：确定最大耐受安全性和耐受
31、性研究：确定最大耐受剂量量n临床床药代代动力学研究（力学研究（单次和多次次和多次给药）：）：获得得PK参数参数n进食食对药物口服吸收的影响：体内暴露量的改物口服吸收的影响：体内暴露量的改变n特殊人群特殊人群药代代动力学研究：老人力学研究：老人/儿童儿童/肝肝肾功能不全患者等功能不全患者等n物料平衡：明确物料平衡：明确给药剂量的代量的代谢转归n药物相互作用研究物相互作用研究人体人体CYP450同工同工酶研究研究/代代谢产物物鉴定：定：I相和相和II相代相代谢产物物活性活性/主要代主要代谢产物的物的药代代动力学研究：力学研究：获得得PK参数参数CYP450同工同工酶基因型和表型的关系：基因型和表型
32、的关系：遗传多多态性性PK/PD模型研究：模型研究：剂量量-浓度度-效效应的量效关系的量效关系群体群体药动学研究（学研究（PPK）47I期期试验设计的主要考的主要考虑因素因素n 受试者的选择受试者的选择n 样本量样本量n 最大推荐起始剂量的确定最大推荐起始剂量的确定( (MaximumRecommendedStartingDose，MRSD) )n 剂量递增方案剂量递增方案n 安全性安全性n 试验设计试验设计n 药代动力学研究的要求药代动力学研究的要求48受受试者的者的选择n一般而言，健康受试者更有效，可以减少各种混杂因素一般而言，健康受试者更有效，可以减少各种混杂因素男女各半男女各半n在某些
33、情况下，考在某些情况下，考虑风险和和获益，患者是首益，患者是首选细胞毒性胞毒性肿瘤瘤药物物高高风险的生物制的生物制剂n老年人、儿童、孕老年人、儿童、孕妇一般不宜作一般不宜作为受受试者者49受受试者的数量者的数量n 耐受性试验耐受性试验一般情况一般情况设置置5-8个个剂量量组经典：典：6A+2Pn药代代动力学力学试验（单剂量）量）至少低、中、高至少低、中、高3个个剂量量组每每组8-12人人n药代代动力学力学试验（多（多剂量）量）至少一个至少一个剂量量组每每组10-12人人50最大推荐起始最大推荐起始剂量量(MRSD)的确定的确定n 确定依据确定依据：临床前毒理学、安全床前毒理学、安全药理学、毒代
34、和理学、毒代和药代代动力学力学n传统确定方法传统确定方法改良的改良的Blackwell法：考法：考虑安全性安全性2种敏感种敏感动物急毒物急毒试验LD50的的1/6002种种动物物亚急性毒性急性毒性试验出出现毒性反毒性反应的的1/60Dollery法：考法：考虑有效性有效性最敏感最敏感动物最小有效量物最小有效量EDmin的的1-2%或同或同类药物物临床治床治疗剂量的量的1/10改良的改良的Fibonacci法：一般用于可接受一定毒性的法：一般用于可接受一定毒性的药物（抗物（抗肿瘤瘤药）小鼠急性毒性小鼠急性毒性LD50的的1/100大大动物最低毒性物最低毒性剂量的量的1/40-1/3051最小剂量
35、者最大推荐起始最大推荐起始剂量量(MRSD)的确定的确定nNOAEL方法（方法（FDA推荐）：未推荐）：未见明明显毒性反毒性反应剂量（量（Toxicology）基于可利用的基于可利用的动物数据和物数据和最敏感的种属最敏感的种属确定确定动物物NOAEL在在动物物NOAEL基基础上上换算成人体等效算成人体等效剂量（量（HumanEquivalentDose，HED）：）：HEDmg/kg=1/factor*NOAELmg/kg（体表面（体表面积）除以安全系数（默除以安全系数（默认为10）nMABEL方法（方法（EMEA推荐）：最低推荐）：最低预期生物效期生物效应剂量（量（Pharmacology）
36、从从药理理试验中，根据受体中，根据受体结合特点或功能特点，合特点或功能特点，预测出人体最低生物活出人体最低生物活性暴露量性暴露量综合暴露量、合暴露量、PK和和PD特征，采用特定的特征，采用特定的PK/PD模型推算出模型推算出MABELn当当NOAEL和和MABEL得到不同得到不同剂量量时，使用最低，使用最低值（除非有理由）（除非有理由）52TGN1412的的MRSD选择53Toxicology食蟹猴食蟹猴NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人体预测暴露量调整（未做）人体预测暴露量调整（未做）受体亲和性种属差异调整（未做）受体亲和性种属差异调整（未做）应用应用160倍安全系数倍安全系
37、数MRSD=0.1mg/kgPharmacologyMABEL：根据可产生体外人：根据可产生体外人T细胞增细胞增殖浓度（殖浓度（0.1ug/mL）=0.003mg/kginman（受体占据（受体占据23%）10%受体占据剂量受体占据剂量=0.001mg/kgMRSD=0.001mg/kg100倍？倍？p相比食蟹猴，小鼠预测相比食蟹猴，小鼠预测NOAEL更敏感，如果选择小鼠作为最敏感的动物：更敏感，如果选择小鼠作为最敏感的动物：小鼠小鼠NOAEL=1mg/kgHED=0.16mg/kg应用应用160倍安全系数倍安全系数MRSD=0.001mg/kgMABEL剂量剂量最大耐受最大耐受剂量量(MTD
38、)的确定的确定n最大耐受剂量的确定并无明确规定最大耐受剂量的确定并无明确规定n一般根据一般根据药理学和毒理学的研究理学和毒理学的研究结果，参考同果，参考同类药物的物的临床最床最大耐受量，大耐受量，选择一个一个预期期剂量，通常量，通常为可逆性毒性可逆性毒性剂量的量的1/10nFibonacci法最大法最大剂量的估量的估计动物物长期毒性期毒性试验中毒中毒剂量的量的1/10动物物长期毒性期毒性试验中最大耐受中最大耐受剂量的量的1/51/2n应超超过临床床预期治期治疗剂量量54剂量量递增方案增方案n确定几个确定几个剂量水平（如量水平（如5个水平）个水平）n3倍倍递增：增：1,3,10,30,100,e
39、tcn双倍双倍递增：增：1，2，4，8，etcn改良改良Fibonacci法（抗法（抗肿瘤瘤药推荐）推荐）第第1剂量量MRSD；第；第2剂是第是第1剂的的2倍；第倍；第3剂是第是第2剂的的1.67倍；第倍；第4剂是第是第3剂的的1.5倍；第倍；第5剂是第是第4剂的的1.33倍；倍；此后各此后各级均比上一均比上一级剂量多量多33%n原原则：剂量量间隔可先大后小隔可先大后小55安全性安全性n参加参加I I期试验的受试者，安全是最重要的考虑因素。因为他们通常不期试验的受试者，安全是最重要的考虑因素。因为他们通常不期望有任何治疗益处期望有任何治疗益处n必须在临床试验方案中规定终止标准必须在临床试验方案
40、中规定终止标准例如：接受活性例如：接受活性药物治物治疗的的2个或个或2个以上受个以上受试者出者出现临床床重大生命体征异常重大生命体征异常例如：下一个剂量水平例如：下一个剂量水平预测的的AUC和和Cmax超超过NOAEL毒代毒代动力力学限制学限制n推荐使用毒性分推荐使用毒性分级表表56举例：例：FDA毒性分毒性分级表表n不良反应分级表不良反应分级表57临床观察指标临床观察指标实验室指标实验室指标表表1局部反局部反应分分级表表表表4生化指生化指标分分级表表表表2生命体征分生命体征分级表表表表5血液血液检查分分级表表表表3全身反全身反应分分级表表表表6尿液尿液检查分分级表表GuidanceforIn
41、dustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrials.FDA.200758举例：例：NCI毒性分毒性分级表表举例：例：NCI毒性分毒性分级表表59耐受性耐受性试验设计n单剂量耐受性试验：一般随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增单剂量耐受性试验：一般随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增各各剂量量组由低到高，在前一个由低到高，在前一个剂量量组未未显示不能接受的不示不能接受的不良反良反应时下一下一剂量量组每名受试者只能接受一个剂量试验，不得对同一受试者
42、进行剂量每名受试者只能接受一个剂量试验，不得对同一受试者进行剂量递增或连续给药，不得多各剂量组同时进行递增或连续给药，不得多各剂量组同时进行n多剂量耐受性试验：随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增多剂量耐受性试验：随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增在在单剂量量试验结束并确束并确认受受试者安全者安全时才可才可进行行应包括包括临床床拟应用的最高用的最高剂量量60药代代动力学力学试验设计n开放（双盲）、随机、平行、单周期试验设计开放（双盲）、随机、平行、单周期试验设计n开放（双盲）、随机、交叉、多周期试验设计开放（双盲）、随机、交叉、多周期试验设计61PeriodIIIIIIIVCohort1AmgCohort2BmgCohort3CmgCohort4Dmg-不存在洗脱期，适合不存在洗脱期，适合长半衰期药物长半衰期药物-比交叉试验需要更多比交叉试验需要更多受试者受试者PeriodIIIIIIIVCohort1AmgCmgCohort2BmgDmg-长短半衰期药物均适合长短半衰期药物均适合-需要受试者少需要受试者少需要洗脱期需要洗脱期-可能增加脱落率可能增加脱落率I期期临床床试验多学科交叉多学科交叉ToxicologistStatisticianChemistClinicianPharmacologist62团队合作团队合作63
