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1、正常人血糖调节机制；糖尿病定义、发病机理、糖尿病诊断及相关检查；糖尿病的治疗原则及控制目标；常用口服降糖药物作用机理及代表药物胰岛素治疗的理论及实践知识食物中的糖食物中的糖提供能量提供能量血糖来源血糖去路肝糖元肝糖元肝糖元肝糖元消化消化消化消化 吸收吸收吸收吸收分解分解分解分解非糖物质非糖物质非糖物质非糖物质 （蛋白质、脂肪等）（蛋白质、脂肪等）（蛋白质、脂肪等）（蛋白质、脂肪等）转化转化转化转化（糖异生）（糖异生）（糖异生）（糖异生）氧化分解氧化分解氧化分解氧化分解合成合成合成合成肝糖元肝糖元肝糖元肝糖元糖异生糖异生糖异生糖异生非糖物质非糖物质非糖物质非糖物质 （蛋白质、脂肪等）（蛋白质、脂
2、肪等）（蛋白质、脂肪等）（蛋白质、脂肪等）血糖血糖血糖血糖（3.96.1mmol/l3.96.1mmol/l）胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素+ +胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素+ +胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素+ +胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素- -胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素- -肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄A A细胞细胞细胞细胞 分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素B B细胞细胞细胞细胞 分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素D D细胞细胞细胞细胞 分泌生长抑素分泌生长抑素分泌生长抑素分泌生长抑素PPPP细胞细胞细胞细胞 分泌胰多肽分泌胰多肽分泌胰多肽分泌胰多肽胰高血糖素胰高血糖素胰高血
3、糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体胰高血糖素受体胰高血糖素受体胰高血糖素受体胰高血糖素受体胰岛素与胰岛素与胰岛素与胰岛素与胰岛素受胰岛素受胰岛素受胰岛素受体结合体结合体结合体结合胰高血糖素与胰高血糖素与胰高血糖素与胰高血糖素与胰高血糖素受胰高血糖素受胰高血糖素受胰高血糖素受体结合体结合体结合体结合受受 体体降糖激素：胰岛素升糖激素：胰高血糖素肾上腺髓质激素肾上腺皮质激素生长激素其他（甲状腺素、性激素、绒毛膜激素等）3020100789 10 11 12 123456789胰岛素胰岛素血糖血糖上午上午下午下午早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐7550250基础胰
4、岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(U/mL)血糖血糖(mg/dL)时间时间糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，使糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱，进而出现全身各个系统的并发症；1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠糖尿病免疫介导型：即自身产生抗体破坏胰岛B细胞导致胰岛素分泌绝对不足，多见于青少年，、中老年也可发病（晚发1型糖尿病，LADA），发病后需终生使用胰岛素替代治疗；特发型：环境因素：环境因素：病毒感染病毒感染遗传因素：遗传因素：HLA基因改变自身免疫自身免疫B B细胞损伤和免疫性胰腺炎细胞损伤和免疫性胰腺炎 胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏高血
5、糖高血糖1 1型糖尿病型糖尿病起源于胰岛素抵抗，胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多相对不足显著不足，是每个病人必然的病理变化过程，多见于中老年人，但现在青少年也不少见。开始可不用口服降糖药用口服降糖药最终都要用胰岛素治疗。现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖、干预糖尿病病情进展环境因素：环境因素：肥胖、肥胖、吸烟、吸烟、药物药物环境因素：环境因素：妊妊娠娠、内内分分泌泌疾疾病病、宫内营养不良、药物宫内营养不良、药物遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（IR）（肌肉、肝脏）（肌肉、肝脏）B B细胞分泌缺陷细胞分泌缺陷葡萄糖毒性葡萄糖毒性高血糖高血糖糖耐量减低糖耐量减低2
6、 2型糖尿病型糖尿病三多一少不典型；慢性病变为主诉；少数老人以急症昏迷就诊空腹血糖空腹血糖(mmol/L)糖耐量试验糖耐量试验（OGTT）后）后2小时血糖小时血糖正常人正常人3.3BG5.63.3BG7.8血糖调节受损血糖调节受损（IGR）（糖）（糖尿病隐性期）尿病隐性期）空腹血糖受损空腹血糖受损（IFG）5.6BG7.0尽管可以正常尽管可以正常糖耐量异常糖耐量异常（IGT）尽管可能正常尽管可能正常7.8BG11.1糖尿病症状糖尿病症状化验有一项化化验有一项化验达标即可诊验达标即可诊断断糖耐量试验糖耐量试验（OGTT）尽管可能正常或尽管可能正常或IFG11.1空腹血糖空腹血糖（FPG）7.0尽
7、管可能正常或尽管可能正常或IFG随机血糖随机血糖一天当中任意时间的血糖一天当中任意时间的血糖11.1（空腹血糖受损）（空腹血糖受损）IFGIFG+IGT糖耐量减低糖耐量减低（IGT） 正常糖耐量阶段正常糖耐量阶段7.05.67.8 11.1糖尿病糖尿病（DM）空腹血糖空腹血糖 mmol/lmmol/l负荷后负荷后2 2小时血糖小时血糖 mmol/lmmol/l低血糖低血糖3.33.3试验原理：当人们吃进糖类食物后血糖会升高，高血糖就会刺激胰岛细胞分泌胰岛素，胰岛素使血糖转运到细胞内，大约餐后2小时血糖恢复到7.8mmol/L(140mg/dl)以下，或空腹水平。试验设计：早餐空腹取血(空腹8-
8、14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）控制指标控制指标正常人正常人糖尿病糖尿病理想理想中等中等未控制未控制血血糖糖餐前血糖餐前血糖（FPG）mmol/L3.3&5.64.4&5.65.6& 7.07.0餐后餐后2小时血糖小时血糖 （PPG）mmol/L3.3&7.84.4&7.87.8BG10.010.0糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HBA1c） 466.53.3
9、&5.67.5血压血压 mmHg130/85130/80130/85&160/95160/95体重指数（体重指数（BMI）公斤公斤/m2男男18.5232525&2727女女2424&2626血血脂脂总胆固醇总胆固醇 mmol/L5.74.54.5&1.031.10.9&1.10.9低密度胆固醇低密度胆固醇 mmol/L3.622.52.5&4.04.0甘油三酯甘油三酯 mmol/L1.691.51.5&2.22.2治疗糖尿病达标标准（治疗糖尿病达标标准（2004）HbA1c：是评价血糖控制方案的金标准；1糖化血红蛋白每变化1%，所对应的平均血糖的变化为30mg/dl。糖化血红蛋白每下降1%，
10、意味着可以减低糖尿病患者微血管病变25以上2。HbA1c：正常值361:1:中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南2 2：UKPDSUKPDS糖尿病教育；血糖监测；科学饮食；科学运动；合理用药；糖尿病治疗的五驾马车糖尿病治疗的五驾马车合理用药口服降糖药物胰岛素磺脲类、磺脲类、格列奈格列奈类胰腺胰腺胰胰岛素素分分泌泌受受损葡萄糖葡萄糖 葡葡萄萄糖糖苷苷酶抑制抑制剂 肠道道高血糖高血糖肝糖肝糖产生生肝肝脏葡萄糖葡萄糖摄取取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍 胰胰岛素增敏素增敏剂（格列（格列酮类）患者必须有较好的分泌胰岛素功能，只是相对不足而已，口服降糖药只起协助自身分泌胰岛素的降糖作用，如果自身分泌胰岛素的功
11、能很差，任何口服降糖药的治疗效果都不会好；药理作用：增加组织细胞对胰岛素的敏感性，克服胰岛素与细胞膜胰岛素受体结合障碍或/和结合后细胞内部的活动障碍，使细胞在胰岛素的作用下，启动PPAR蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开细胞膜葡萄糖通道，使血中葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量，使现有的胰岛素（包括自己分泌的和注射的）发挥更大的作用，并减少高胰岛素血症的副作用。药理作用：抑制肝糖原异生（脂肪、蛋白质变成葡萄糖），降低肝糖从细胞内输出到血液中，增加组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用；从而使基础血糖降低，基
12、础血糖与餐后血糖叠加的高度也随之降低，间接地降低了餐后血糖；该药对肠细胞摄取葡萄糖有抑制作用，对直接降低餐后血糖有一定作用；该药还有抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三脂和总胆固醇的作用。药理作用：抑制碳水化合物的消化酶（即葡萄糖苷酶），减缓碳水化合物（如粮食、蔬菜、水果）在肠道消化成葡萄糖的速度，延长吸收时间，降低餐后血糖。该药不被吸收，只在肠道发挥作用。兴奋B细胞分泌胰岛素，改善胰岛素分泌不足类类通用名通用名商品名商品名主要排主要排泄途径泄途径适应症适应症禁忌禁忌症状症状服药服药时间时间起始剂起始剂量量最大剂最大剂量量磺磺脲脲类类格列苯脲格列苯脲优降糖优降糖肾脏肾脏无肝肾无肝肾损伤的损
13、伤的2型糖尿型糖尿病病轻度轻度肝肾肝肾损害损害餐前餐前半小半小时时每日每日1片片每日每日3片片格列奇特格列奇特达美康达美康格列吡嗪格列吡嗪美吡达、瑞易美吡达、瑞易宁宁格列喹酮格列喹酮唐适平唐适平肝脏肝脏无肝肾无肝肾损害或损害或轻度肾轻度肾病、肾病、肾功正常功正常的的2型糖型糖尿病尿病中度中度肝肾肝肾损害损害格列美脲格列美脲亚莫利亚莫利肝脏肝脏及及肾脏肾脏每日每日2片片格列格列萘类萘类瑞格列萘瑞格列萘诺和龙诺和龙服药服药即吃即吃饭饭每日每日3次，每次，每次次1片片每日每日3次，每次，每次次2片片那格列萘那格列萘1.胰岛素及其类似物（短效、速效、预混、中效、长效系列）2.双胍类（二甲双胍）3.磺脲
14、类（格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等）4.非磺脲类促泌剂（诺和龙、那格列奈）5.胰岛素增敏剂（吡咯列酮）6.糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）7.GLP-1类似物（利拉鲁肽、艾塞那肽）8.DPP-4抑制剂（西格列汀）9.钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）GLP-1 受体激动剂 利拉鲁肽、艾塞那肽（均为注射剂）DPP-VI抑制剂 西格列汀 、沙格列汀利格列汀、阿格列汀、维格列汀(均为口服剂)钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）合理用药：口服降糖药物；胰岛素；糖尿病胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗Insulin therapy in diabetes胰岛素的
15、发现和制剂发展胰岛素的生物化学和生理学胰岛素治疗的适应症胰岛素的制剂种类和给药途径胰岛素的用药方案、实例及不良反应胰岛素给药系统的进展胰岛素类似物糖尿病治疗新方案治疗前治疗前治疗后治疗后Banting & Best1921胰岛素的发现胰岛素的发现加拿大加拿大TorontoToronto大学大学19221923年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖授予胰岛素的发明者授予胰岛素的发明者上左：上左：Frederick G. Banting (1891-1941)上右：上右：James B. Collip (1892-1965)下左：下左：Charles H Best (1899-1978)下右
16、：下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物1900190020002000发现胰岛素发现胰岛素基因重组人胰岛素基因重组人胰岛素 - -细胞替代治疗细胞替代治疗/ /促进促进 - -细胞再生？细胞再生？拯救拯救1 1型糖尿病型糖尿病患者生命的治疗患者生命的治疗无限制供应无限制供应消除糖尿病晚期消除糖尿病晚期并发症并发症? ?改善血糖改善血糖控制控制类似物类似物糖尿病治疗领域的里程碑糖尿病治疗领域的里程碑胰岛素的结构胰岛素的结构l l胰岛素是由胰岛素是由胰岛素是由胰岛素是由5151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素个
17、氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素l l分子量为分子量为分子量为分子量为57345734道尔顿道尔顿道尔顿道尔顿l lA A链：链：链：链：2121氨基酸；氨基酸；氨基酸；氨基酸；B B链：链：链：链：3030氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸l l酸性，等电点为酸性，等电点为酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.3l l不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同不同物种胰岛素结构的差别不同物种胰岛素结构的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛
18、素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyGLyIIeIIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerIleIleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePh
19、ePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS SA链链B链链胰岛素的分泌胰岛素的分泌l l通过细胞胞泌作用，释放入血液通过细胞胞泌作用，释放入血液通过细胞胞泌作用，释放入血液通过细胞胞泌作用，释放入血液l l基础分泌量：基础分泌量：基础分泌量：基础分泌量：24 U24 U24 U24 U，进餐刺激：，进餐刺激：，进餐刺激：，进餐刺激：24 U24 U24 U24 Ul lCaCaCaCa2+2+2+2+增加微管微丝活动，加速增加微管微丝活动，加速增加微管微丝活动，加速增加微管微丝活动，加
20、速 细胞颗粒的移动细胞颗粒的移动细胞颗粒的移动细胞颗粒的移动l l 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相l l第第第第一一一一时时时时相相相相：快快快快速速速速分分分分泌泌泌泌相相相相 细细细细胞胞胞胞接接接接受受受受葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖刺刺刺刺激激激激, , , ,在在在在0.5-1.00.5-1.00.5-1.00.5-1.0分分分分钟钟钟钟的的的的潜伏期潜伏期潜伏期潜伏期后后后后, , , ,出出出出现现现现快快快快速速速速分分分分泌泌泌泌峰峰峰峰, ,
21、 , ,持续持续持续持续5-105-105-105-10分钟后下降分钟后下降分钟后下降分钟后下降l l第第第第二二二二时时时时相相相相：延延延延迟迟迟迟分分分分泌泌泌泌相相相相快快快快速速速速分分分分泌泌泌泌相相相相后后后后出出出出现现现现的的的的缓缓缓缓慢慢慢慢但但但但持持持持久久久久的的的的分分分分泌泌泌泌峰峰峰峰, , , ,位位位位于于于于刺刺刺刺激激激激后后后后30303030分分分分钟钟钟钟左左左左右右右右时间时间 ( (分钟分钟) )血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静
22、脉注射葡萄糖后胰岛素的分静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌泌葡萄糖葡萄糖Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人20g 葡萄糖葡萄糖300306090 120120100806040200时间 (分钟)Plasma insulin (U/ml)20g葡萄糖葡萄糖3003060 90 120时间 (分钟)120100806040200Plasma insulin (U/ml) 2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相缺失维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷，导致
23、餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高胰岛素的代谢与分解胰岛素的代谢与分解l l结合结合结合结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长长长长l l半衰期半衰期半衰期半衰期4-54-54-54-5分钟分钟分钟分钟l l清除清除清除清除主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约流经肝
24、脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约40%40%40%40%被摄取并被代谢分解被摄取并被代谢分解被摄取并被代谢分解被摄取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为率比约为率比约为率比约为6:3:26:3:26:3:26:3:2胰岛素的生物学效应胰岛素的生物学效应胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素是一种促进合成代谢的激素l l 促进促进促进促进pp葡萄糖氧化，降低血糖葡萄糖氧化，降低血糖葡萄糖氧
25、化，降低血糖葡萄糖氧化，降低血糖pp氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、K K K K+ + + +、MgMgMgMg+进入细胞进入细胞进入细胞进入细胞pp肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成成成成l l 抑制抑制抑制抑制pp糖原分解糖原分解糖原分解糖原分解pp糖异生糖异生糖异生糖异生pp脂肪或蛋白质分解脂肪或蛋白质分解脂肪或蛋白质分解脂肪或蛋白质分解pp酮体产生酮体产生酮体产生酮体产生1型糖尿病p一旦确诊，应立即给予终身替代治疗（蜜月期和LADA）2型糖尿病p口服
26、降糖药原发性失效或继发性失效p急性代谢并发症（DKA、NKHS、LA）p严重的微血管并发症p各种应激反应：严重感染、外伤、大中型手术前后、妊娠和分娩、急性心肌梗死、脑中风等p合并需要糖皮质激素治疗的各种疾病p合并肝肾功能不全和严重的慢性消耗性疾病（如结核病等）妊娠糖尿病其它特殊类型的糖尿病p胰腺切除、MODY、MDM 、Cushings综合征等胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的适应症早用：2型糖尿病用促胰岛素分泌剂（如磺脲类药）每日用到3片血糖未能达标者应当改用胰岛素，（以前每日用到6片未达标者方用胰岛素，现在认为太晚了）。少用：为了尽可能避免高胰岛素血症，在没有口服降糖药禁忌的情况下，用非促胰岛
27、素分泌剂（如噻唑烷二酮类药、双胍类药、葡萄糖苷酶抑制剂）将血糖降到一定程度，再用胰岛素控制剩余部分，其剂量可以减少。符合生理状态：正常人的生理状态是一天中胰岛素的分泌有一定的基础量，三餐后出现三次血糖高峰，必然胰岛素的分泌也出现三次高峰，用胰岛素的治疗应尽可能模拟这两种生理现象，所以大部分人每三餐前均需注射短效胰岛素以控制餐后血餐，睡前加用中效胰岛素（或晚餐前加用长效胰岛素）以提高夜间胰岛素基础水平，控制夜间及凌晨高血糖，有些人还需早餐前加用中效胰岛素（或长效胰岛素）以提高白天胰岛素的基础水平。 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 细胞功能细胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS 16:
28、 Adapted from UKPDS 16: Diabetes Diabetes 1995: 44:1249-12581995: 44:1249-12580 02020404060608080100100- - -12-12- - -10-10- - -8-8- - -6-6- - -4-4- - -2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDSUKPDS药用药用胰岛素胰岛素的的种类种类l l 动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素l l 人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素
29、半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素基因重组人胰島素基因重组人胰島素基因重组人胰島素l l 胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物制剂分类和品种作用时间（h）*起效达峰有效持续时间最大持续时间短效（超短效） 正规 (RI, 诺和灵-R, 优泌林-R) 速秀霖、优泌乐 (Lispro), 诺和锐 (Aspart)0.5124混合 诺和灵-30R, 优泌林-70/30 诺和灵-50R 0.510.51双峰双峰1016101614181418*皮下注射的作用时间，存在个体差异皮下注射的作用时间，存在个体差异皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵其它研究中的给药方式（肺吸入、粘膜
30、吸收、口服等）注射部位注射部位- -皮下皮下l l腹部腹部腹部腹部 - - - - 吸收最快吸收最快吸收最快吸收最快l l上臂上臂上臂上臂l l大腿大腿大腿大腿l l臀部臀部臀部臀部 - - - - 吸收最慢吸收最慢吸收最慢吸收最慢* * * *注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位胰岛素强化治疗n每日三餐前半小时皮下注射短效胰岛素，睡前加中效胰岛素n持续性皮下胰岛素输注（CSII，胰岛素泵） n严密血糖监测，使血糖控制达到正常或接近正常水平胰岛素常规治疗n每日早晚餐前两次注射中效与短效胰岛素的混合制剂 n每日总剂量 早餐前2/3（70/30）+ 晚餐
31、前1/3（50/50）n缺点是强迫患者执行严格的作息时间表、微血管并发症较高胰岛素与口服降糖药联合n适用于所谓的“脆性型”患者或胰岛素抗药性n可选用二甲双胍或a-葡萄糖苷酶抑制剂口服降糖药睡前注射一次NPH早、晚餐前注射预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素睡前NPH三餐前注射短效胰岛素am和睡前NPH多次胰岛素注射口服降糖药胰岛素泵1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix +Source: Roper Starch 2002Source: Roper Starch 2002减少夜间肝糖异生，降
32、低空腹血糖中效胰岛素的高峰作用时间在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6am-9am之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、方便，无需住院较少出现高胰岛素血症、体重增加、低血糖反应睡前中效胰岛素治疗的建议睡前中效胰岛素治疗的建议l继续使用原有口服降糖药物继续使用原有口服降糖药物l晚晚10点后注射一次中效胰岛素点后注射一次中效胰岛素l初始剂量为初始剂量为0.2 IU/kgl监测空腹血糖监测空腹血糖l3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 IUl空腹血糖控制在空腹血糖控制在4.
33、4-6.0 mmol/L(个体化个体化)睡前注射中效胰岛素治疗睡前注射中效胰岛素治疗2 2型糖尿病型糖尿病住院期间住院期间2424小时血糖情况小时血糖情况Cusi K, et al. Cusi K, et al. Diabetes CareDiabetes Care 18, 843, 1995 18, 843, 1995血糖的曲线下血糖的曲线下血糖的曲线下血糖的曲线下面积降低面积降低面积降低面积降低50%50%50%50%( ( ( (P0.001)P0.001)P0.001)P0.001)血糖血糖血糖血糖( ( ( (mg/dl)mg/dl)mg/dl)mg/dl)睡前胰岛素治疗前睡前胰岛素
34、治疗前睡前胰岛素治疗前睡前胰岛素治疗前睡前胰岛素治疗后睡前胰岛素治疗后睡前胰岛素治疗后睡前胰岛素治疗后时间时间时间时间4004004004003003003003002002002002001001001001000 0 0 08 8 8 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 810 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 810 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 810 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8外源胰岛素用量接近生理剂量时改成多次注射方案停用口服降糖药，改为全部胰岛素治疗完全胰岛素治疗后，日剂量需求大
35、（IR 状态）时，再联合使用口服药如增敏剂、a-糖苷酶抑制剂，此时胰岛素剂量应酌情减少给药方案n早晚餐前注射预混胰岛素或自己混合短效中效胰岛素nN对R的比例为70/30或50/50n早、晚餐前的剂量分配大致在1:12:1 之间优点n简单、方便注意事项n早餐后2h血糖满意时，11Am左右可能发生低血糖n午餐后2h血糖控制可能不理想，可考虑加用口服降糖药，如a-葡萄糖苷酶抑制剂或格列奈类n晚餐前NPH用量过大，可导致0-3am低血糖n晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insu
36、lin (U/ml) 基础餐前强化胰岛素治疗基础餐前强化胰岛素治疗的理想模式的理想模式8:0012:008:00TimeBasal早餐前多 中餐前少 晚餐前中 睡前较多R 2530% R 1520% R 2025% N 2030%目前临床上常用的胰岛素强化治疗方案符合大部分胰岛素替代治疗的需要持续皮下胰岛素输注是强化胰岛素治疗的方案之一模拟内源性胰岛素分泌节律，但又不同于生理性胰岛素分泌规律，故仍有高胰岛素血症和体重增加分为基础量（basal）和餐前量（bolus），基础量占总量的4050%左右超短效胰岛素类似物是理想的制剂多用于1型糖尿病患者，也适用于其它方案无法达到满意血糖控制的2型糖尿病
37、患者费用昂贵，需严格培训胰岛素强化治疗方案举例胰岛素强化治疗方案举例一般原则一般原则l初始剂量的确定p按按病病情情轻轻重重估估计计：全全胰胰切切除除患患者者需需要要40-50 U/日日p多数患者可从多数患者可从18-24 U/日开始日开始p国外主张国外主张 1型糖尿病：初始剂量按型糖尿病：初始剂量按0.5-0.8 U/Kg体重体重/日日2型糖尿病：初始剂量按型糖尿病：初始剂量按0.3-0.8 U/Kg体重体重/日日l剂量分配p早餐前多，中餐前少，晚餐前中，睡前较多早餐前多，中餐前少，晚餐前中，睡前较多p如如：20 U/日日 三三餐餐前前 R 6 U、4 U、5 U + 睡睡前前 N 5 U剂量
38、调整p初始剂量应先固定34天后，再根据血糖监测结果酌情进行调整p先快后慢，每次上调量一般不超过10 U/日 p血糖监测主要包括空腹和三餐后2 小时，还应间断监测夜间（3 am）血糖注意空腹血糖控制不良的原因p夜间胰岛素不足pSomogyi效应p黎明现象判定方法：对比3 am 与7 am 的血糖变化胰岛素强化治疗方案举例胰岛素强化治疗方案举例一般原则一般原则胰岛素强化治疗方案举例胰岛素强化治疗方案举例具体实例具体实例女，女，53岁。岁。2型糖尿病史型糖尿病史15年。年。身高身高154 cm，体重，体重53 kg。血糖空腹早餐后2h中餐后2h晚餐后2hmmol/L12.817.616.918.2早
39、餐前中餐前晚餐前睡前日剂量R 6 UR 4 UR 5 UN 5 U20 U血糖空腹早餐后2h中餐后2h晚餐后2hmmol/L10.714.512.513.7早餐前中餐前晚餐前睡前日剂量R 9 UR 6 UR 7 UN 8 U30 U血糖空腹早餐后2h中餐后2h晚餐后2hmmol/L8.311.99.711.1早餐前中餐前晚餐前睡前日剂量R 10UR 7 UR 8 UN 11U36 U血糖空腹早餐后2h中餐后2h晚餐后2hmmol/L6.48.98.19.5l空腹和餐后血糖达满意控制水平，全日胰岛素空腹和餐后血糖达满意控制水平，全日胰岛素总量已减少到总量已减少到30U以下以下l空腹和餐后血浆空腹
40、和餐后血浆C肽提示胰岛肽提示胰岛 细胞功能良好细胞功能良好l因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗者，上述应激因素已消除疗者，上述应激因素已消除2 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑改为口服降糖药治疗的指征考虑改为口服降糖药治疗的指征胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应l l低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应l l体重增加：肥胖体重增加：肥胖体重增加：肥胖体重增加：肥胖2 2型糖尿病患者更应型糖尿病患者更应型糖尿病患者更应型糖尿病患者更应重视重视重视重视l l水肿（水肿（水肿（水肿（4-64-6周）周
41、）周）周）l l眼屈光不正眼屈光不正眼屈光不正眼屈光不正l l皮下脂肪萎缩或增生皮下脂肪萎缩或增生皮下脂肪萎缩或增生皮下脂肪萎缩或增生l l过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应l l胰岛素抗药性胰岛素抗药性胰岛素抗药性胰岛素抗药性注射部位的反应注射部位的反应动物胰岛素注射后多见动物胰岛素注射后多见胰岛素注射笔的优点胰岛素注射笔的优点l l简单、安全、有效简单、安全、有效简单、安全、有效简单、安全、有效l l对于某些类型的患者特别方便对于某些类型的患者特别方便对于某些类型的患者特别方便对于某些类型的患者特别方便: : : :n n繁忙、生活方式不规律繁忙、生活方式不规律繁忙、生活方式不规律繁忙、生活
42、方式不规律n n手抖手抖手抖手抖n n视力欠佳者视力欠佳者视力欠佳者视力欠佳者n n需要多次注射需要多次注射需要多次注射需要多次注射n n频繁旅行者频繁旅行者频繁旅行者频繁旅行者l l规格齐全的规格齐全的规格齐全的规格齐全的 “ “ “ “笔芯笔芯笔芯笔芯”，提供了使用的灵活性，提供了使用的灵活性，提供了使用的灵活性，提供了使用的灵活性l l可一次注射较大剂量的胰岛素可一次注射较大剂量的胰岛素可一次注射较大剂量的胰岛素可一次注射较大剂量的胰岛素l l为患者提供了舒服的注射方式为患者提供了舒服的注射方式为患者提供了舒服的注射方式为患者提供了舒服的注射方式l l笔样设计帮助患者克服对注射器的恐惧笔
43、样设计帮助患者克服对注射器的恐惧笔样设计帮助患者克服对注射器的恐惧笔样设计帮助患者克服对注射器的恐惧l l剂量准确，血糖控制良好，低血糖发生减少剂量准确，血糖控制良好，低血糖发生减少剂量准确，血糖控制良好，低血糖发生减少剂量准确，血糖控制良好，低血糖发生减少胰岛素泵胰岛素泵l l持续性皮下胰岛素输注持续性皮下胰岛素输注(CSII)(CSII) 可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前追加剂量和餐前追加剂量和餐前追加剂量和餐前追加剂
44、量l l人工胰腺人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置，通过植入的葡一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置，通过植入的葡一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置，通过植入的葡一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置，通过植入的葡萄糖感受器随时监测血糖变化，再由胰岛素泵按需要向皮萄糖感受器随时监测血糖变化，再由胰岛素泵按需要向皮萄糖感受器随时监测血糖变化，再由胰岛素泵按需要向皮萄糖感受器随时监测血糖变化，再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素下注入胰岛素下注入胰岛素下注入胰岛素人胰岛素类似物人胰岛素类似物l l速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物n n赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（Ins
45、ulin LisproInsulin Lispro），商品名为速），商品名为速），商品名为速），商品名为速秀霖（秀霖（秀霖（秀霖（PrandilinPrandilin）优泌乐（）优泌乐（）优泌乐（）优泌乐（HumalogHumalog）n n门冬氨酸胰岛素（门冬氨酸胰岛素（门冬氨酸胰岛素（门冬氨酸胰岛素（Insulin AspartInsulin Aspart），商品名），商品名），商品名），商品名为诺和锐（为诺和锐（为诺和锐（为诺和锐（NovologNovolog）l l长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物n n甘精胰岛素（甘精胰岛素（甘精胰岛素（甘精胰岛素（Insulin GlargineIn
46、sulin Glargine），商品名为），商品名为），商品名为），商品名为长秀霖（长秀霖（长秀霖（长秀霖（BasalinBasalin）来得时（）来得时（）来得时（）来得时（LantusLantus）n nInsulin DetemirInsulin Detemir，商品名为诺和平，商品名为诺和平，商品名为诺和平，商品名为诺和平 起效慢及作用时间长起效慢及作用时间长 低血糖危险增加低血糖危险增加餐后高血糖餐后高血糖注射时间不方便注射时间不方便长期加餐长期加餐体重体重不加餐不加餐生活受限生活受限吸收较慢吸收较慢DCCT 证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖进行良好控制是非常困难的 有30%
47、以上的1型糖尿病患者曾经历过需要他人帮助的严重夜间低血糖DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46: 271286. Ward et al. NZ Med J 1990; 103: 339-341.NPHGlargine 同时达标，甘精胰岛素低血糖危险更少同时达标，甘精胰岛素低血糖危险更少Ref：Yki-Jarvinen H, etc. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A149 Abstract 642-P.NPHGlargine 相同的低血糖危险，相同的低血糖危险，甘精胰岛素血糖控制得更好甘精胰岛素血糖控制得更好Ref：Yki-Jar
48、vinen H, etc. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A149 Abstract 642-P.速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物l l目前药用的正规胰岛素均为含锌的六聚目前药用的正规胰岛素均为含锌的六聚目前药用的正规胰岛素均为含锌的六聚目前药用的正规胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢体，吸收和代谢比单体胰岛素慢体，吸收和代谢比单体胰岛素慢体，吸收和代谢比单体胰岛素慢l l胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素B B链第链第链第链第2828位是容易聚合的关键部位是容易聚合的关键部位是容易聚合的关键部位是容易聚合的关键部位位位位( (B B2828是脯氨酸是脯氨酸是脯氨
49、酸是脯氨酸) )，使用基因重组技术，使用基因重组技术，使用基因重组技术，使用基因重组技术，将该位置氨基酸进行替换将该位置氨基酸进行替换将该位置氨基酸进行替换将该位置氨基酸进行替换l l替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性 - - 与锌离子的亲和力较低，吸收快、代谢与锌离子的亲和力较低，吸收快、代谢与锌离子的亲和力较低，吸收快、代谢与锌离子的亲和力较低，吸收快、代谢快，故起效快、作用时间短快，故起效快、作用时间短快，故起效快、作用时间短快，故起效快、作用时间短Insulin glargineLeuValC
50、ysGlyGluArgGlyTyrValSerGlyPhe1515101520SS201510LeuGlyIleValGluGlnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnGluAsnTyrCysPheValAsnGlnHisLeuCysHisLeuGluAlaLeuCysSSSSPhe2530TyrThrProLysThra a-链链 -链链AsnInsulin aspart2Asp2 Insulin lispro1LysPro1速效速效:长长效效:GlyArgArg333常规人胰岛素常规人胰岛素迅速解离迅速解离胰岛素类似物胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间峰值时间=
51、80120 分分峰值时间峰值时间=4050 分分毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织速速效胰岛素类似物的优点效胰岛素类似物的优点l l可获得可获得可获得可获得较低的餐后较低的餐后较低的餐后较低的餐后1 1小时和小时和小时和小时和2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖，更好的降低更好的降低更好的降低更好的降低HbA1c HbA1c 的效果的效果的效果的效果l l低血糖发生较少低血糖发生较少低血糖发生较少低血糖发生较少l l达峰和作用时间变异度小达峰和作用时间变异度小达峰和作用时间变异度小达峰和作用时间变异度小l l餐前即刻注射，依从性好餐前即刻注射，依从性好餐前即刻注射，依从性好餐前即刻注射，依
52、从性好l l更灵活的生活方式更灵活的生活方式更灵活的生活方式更灵活的生活方式l l在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效糖的控制更有效糖的控制更有效糖的控制更有效NPHNPH作为基础胰岛素治疗的缺作为基础胰岛素治疗的缺陷陷l l作用高峰在注射后作用高峰在注射后作用高峰在注射后作用高峰在注射后610610小时，故一般睡前小时，故一般睡前小时，故一般睡前小时，故一般睡前（10 pm10 pm左右）注射左右）注射左右）注射左右）注射l l剂量过小出现空腹血糖升高，剂量过大引起剂量过小出现空
53、腹血糖升高，剂量过大引起剂量过小出现空腹血糖升高，剂量过大引起剂量过小出现空腹血糖升高，剂量过大引起夜间低血糖夜间低血糖夜间低血糖夜间低血糖l l作用持续作用持续作用持续作用持续12161216小时，需每日注射二次小时，需每日注射二次小时，需每日注射二次小时，需每日注射二次l l注射时应再次混匀，故而需要一定的技巧注射时应再次混匀，故而需要一定的技巧注射时应再次混匀，故而需要一定的技巧注射时应再次混匀，故而需要一定的技巧l l个体内和个体间的变异很大，血糖变化大个体内和个体间的变异很大，血糖变化大个体内和个体间的变异很大，血糖变化大个体内和个体间的变异很大，血糖变化大Insulin glarg
54、ineLeuValCysGlyGluArgGlyTyrValSerGlyPhe1515101520SS201510LeuGlyIleValGluGlnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnGluAsnTyrCysPheValAsnGlnHisLeuCysHisLeuGluAlaLeuCysSSSSPhe2530TyrThrProLysThra a-链链 -链链AsnInsulin aspart2Asp2 Insulin lispro1LysPro1速效速效:长长效效:GlyArgArg333酸性溶液（pH 4.0）皮下（pH 7.4）注射后沉淀析出六聚体缓慢释放 作用时间持久
55、Clear Solution pH 4.0pH 7.4PrecipitationDissolutionCapillary MembraneInsulin in BloodHexamersDimersMonomers10-3 M10-5M10-8 M长效胰岛素类似物的优点长效胰岛素类似物的优点l l无峰值效应，能模拟生理性无峰值效应，能模拟生理性无峰值效应，能模拟生理性无峰值效应，能模拟生理性基础基础基础基础胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌l l血糖控制好，低血糖（尤其夜间低血糖）较少血糖控制好，低血糖（尤其夜间低血糖）较少血糖控制好，低血糖（尤其夜间低血糖）较少血糖控制好，低血糖（尤其
56、夜间低血糖）较少l l2424小时作用保持相对恒定，每天只需注射一次小时作用保持相对恒定，每天只需注射一次小时作用保持相对恒定，每天只需注射一次小时作用保持相对恒定，每天只需注射一次l l呈溶液状态，注射时无需再次混匀呈溶液状态，注射时无需再次混匀呈溶液状态，注射时无需再次混匀呈溶液状态，注射时无需再次混匀l l注射时间对疗效影响较小，但必须相对固定注射时间对疗效影响较小，但必须相对固定注射时间对疗效影响较小，但必须相对固定注射时间对疗效影响较小，但必须相对固定l l个体内和个体间的变异小个体内和个体间的变异小个体内和个体间的变异小个体内和个体间的变异小2 2 2 2型糖尿病患者胰岛素治疗型糖
57、尿病患者胰岛素治疗型糖尿病患者胰岛素治疗型糖尿病患者胰岛素治疗理想的胰岛素治疗方案理想的胰岛素治疗方案良好的血糖控制最小的体重增加低血糖危险最小胰岛素用量尽可能少顺应性良好胰岛素生理性治疗方案：n一针一药方案（BIDO）n甘精胰岛素联合赖脯胰岛素（泵方案）BIDO：Bedtime Insulin Daytime Oral2型早期 2型中期 1型和2型晚期饮食控制运动控制 口服药物基础胰岛素（Glargine）口服降糖药物基础胰岛素（Glargine）赖脯胰岛素（Lispro）4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml) 8:0012:008:00Time胰岛素强化治疗的理想模式胰岛素强化治疗的理想模式速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物（餐前即刻注射）（餐前即刻注射）长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物（早餐前或睡前）（早餐前或睡前）+Thank you for attention!
