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1、 激素抵抗型哮喘前前 言言因因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，糖皮糖皮质激素激素GC被作被作为治治疗哮喘的第哮喘的第一一线药物而广泛运用于物而广泛运用于临床。床。具有具有对GC治治疗不敏感景象的哮喘称不敏感景象的哮喘称为激激素抵抗素抵抗(Steroid-resistance，SR) 型哮喘。型哮喘。长期大期大剂量的量的GC治治疗常常导致一系列致一系列严重重付作用，是付作用，是临床上所面床上所面临的一大的一大难题。SR型哮喘型哮喘SR型哮喘的型哮喘的临床定床定义GC抗炎机制抗炎机制SR型哮喘的型哮喘的发活力制活力制替代性治替代性治疗一、一、SRSR型哮喘的型哮喘的
2、临床定床定义口服口服泼尼松尼松龙剂量量20mg/d治治疗1周后，周后，FEV1改善不超越改善不超越15%的的哮喘称哮喘称为SR型哮喘。型哮喘。FEV1改善超越改善超越30%的哮喘称的哮喘称为激激素敏感素敏感steroid-sensitive,SS)型哮型哮喘。喘。SRSR型哮喘的型哮喘的诊断断须符合以下条件符合以下条件哮喘哮喘诊断明确断明确激素用量保激素用量保证排除排除诱发要素的要素的继续存在存在变应原原排除潜在的加重哮喘要素排除潜在的加重哮喘要素GERGER，药物物停用停用受体受体兴奋剂重度哮喘重度哮喘须严厉治治疗至少至少6 6个月个月与与SS型哮喘相比型哮喘相比SR型哮喘具型哮喘具有以下有
3、以下临床特征床特征年年龄大大病史病史长气道高反响性气道高反响性较严重重更易出更易出现夜夜间喘息病症喘息病症应与与GC依依赖型哮喘相区型哮喘相区别二、二、GCGC抗炎机理抗炎机理与与GR结合后合后进入核内与入核内与GRE结合合抑制炎症抑制炎症细胞的激活和胞的激活和细胞因子的胞因子的释放放抑制炎症抑制炎症细胞的聚集和血胞的聚集和血浆渗出渗出三、三、SRSR型哮喘的型哮喘的发活力制活力制原原发性激素抵抗性激素抵抗GC药代代动力学异常力学异常脂皮脂皮质素抗体素抗体细胞功能缺陷胞功能缺陷继发性性SR型哮喘型哮喘一原一原发性激素抵抗性激素抵抗 少少见，常常有有家家族族史史。其其下下丘丘脑- -垂垂体体-
4、-肾上上腺腺轴抵抵抗抗地地塞塞米米松松的的抑抑制制，且且抵抵抗抗程程度度与与GRGR亲和和力力缺缺陷陷有有关关。总的的血血浆皮皮质醇醇浓度度增增高高，但但无无似似柯柯兴综合合征征迹迹象象和和病病症症。其其机机制制能能够是是由由于于GRGR数数量量减减少少，与与GCGC结合合亲和和力力下下降降或或GRGR的的DNADNA结合合位位点点与与细胞核内的胞核内的GREGRE不能很好地不能很好地结合所致。合所致。二二GC药代代动力学异常力学异常血血浆去除率添加？抗惊厥去除率添加？抗惊厥药和利福平。和利福平。药物的生物利用度？肌注倍他米松与口服物的生物利用度？肌注倍他米松与口服泼尼松尼松龙相比，相比，FE
5、V1改善明改善明显。经过破坏肝破坏肝脏酶系系统进而影响而影响GC代代谢过程：程：如如11-甾甾酮类如如泼尼松必需尼松必需经过肝肝脏酶系系统转化化为有生物学活性的有生物学活性的11-羟基方式才基方式才干透干透过细胞膜胞膜发扬生物学效生物学效应 。 三脂皮质素抗体三脂皮质素抗体 有人推有人推测SR型哮喘也能型哮喘也能够与哮喘患者体内与哮喘患者体内的脂皮的脂皮质素抗体有关。但研素抗体有关。但研讨未未发现SS型与型与SR型哮喘其型哮喘其lgM或或lgG抗脂皮抗脂皮质素抗体有明素抗体有明显异常。故抗脂皮异常。故抗脂皮质素抗体的存在在素抗体的存在在SR型哮喘型哮喘发活力理中所占位置有待活力理中所占位置有待
6、进一步的研一步的研讨。四细胞功能缺陷四细胞功能缺陷细胞受体功能细胞增殖反响和细胞因子释放基因表达调理1.1.细胞受体功能缺陷胞受体功能缺陷 根据外周血根据外周血单个核个核细胞胞PBMCGR数和数和亲和力的差和力的差别将将SR型哮喘分成型哮喘分成、型型SR哮喘两种哮喘两种类型。型。型、型、型型SRSR哮喘的特征哮喘的特征型型SR哮喘哮喘15例例PBMC的的GR与与GC结合合亲和力下降，核中和力下降，核中GR数量添加。数量添加。GR结合合亲和力明和力明显降低降低这一缺陷只存一缺陷只存在于在于T淋巴淋巴细胞群，且胞群，且单独培育独培育48小小时后恢复正常。但假后恢复正常。但假设与与IL-2和和IL-
7、4一同一同培育，培育，这一缺陷一缺陷继续存在。存在。型、型、型型SRSR哮喘的特征哮喘的特征型型SR哮喘哮喘2例例GR与与GC结合合亲和力正常，而每个和力正常，而每个细胞胞GR结合位点合位点数明数明显减少。减少。GR缺陷不只局限于缺陷不只局限于T淋巴淋巴细胞群，胞群，在其他在其他细胞中也存在，且不可逆，胞中也存在，且不可逆，并与并与IL-2，IL-4混合培育无反响。混合培育无反响。上述上述结果提示果提示占占绝大多数的大多数的型型SR型哮喘是型哮喘是获得性的，得性的，受体缺陷受体缺陷仅见于于T细胞。占少数的胞。占少数的型型SR哮喘那么是一种原哮喘那么是一种原发的激素抵抗，受的激素抵抗，受体缺陷存
8、在于多种体缺陷存在于多种细胞。胞。SR型哮喘的受体缺陷能型哮喘的受体缺陷能够是是继续的免疫的免疫活化活化细胞因子分泌胞因子分泌诱导激素受体激素受体亲和力下降的和力下降的结果。果。单核核细胞胞补体受体功能缺陷体受体功能缺陷 有研讨阐明：SS型哮喘病人口服强的松龙7天后，其单核细胞补体受体MCR) 和补体受体加强作用(CRE)百分率较低，当停用强的松龙后恢复至治疗前程度，而且接受强的松龙治疗后其MCR和CRE明显地低于接受强的松龙治疗的SR型哮喘。单核核细胞胞补体受体功能缺陷体受体功能缺陷 SR型哮喘病人，无论给予激素治型哮喘病人，无论给予激素治疗与否，其疗与否，其MCR和和CRE无明显不同。无明
9、显不同。推测推测SR型哮喘不能减少型哮喘不能减少MCR和和CRE的表达。这些结果阐明的表达。这些结果阐明SR型哮喘单型哮喘单核细胞膜上补体受体表达存在缺陷。核细胞膜上补体受体表达存在缺陷。2.细胞异常胞异常细胞增殖胞增殖细胞因子的胞因子的产生和生和释放放A.对细胞增殖的影响胞增殖的影响 甲基甲基泼尼松尼松龙(MP)对SS型和型和SR型哮喘型哮喘经PHA刺激后刺激后PBMC增殖反响的影响不同。当无增殖反响的影响不同。当无MP作用作用时两型哮喘两型哮喘PBMC克隆生克隆生长数一数一样，但当但当MP浓度度为10nmol/L时， SS型哮喘型哮喘PBMC克隆生克隆生长遭到明遭到明显抑制，而抑制，而这一
10、一浓度的度的MP不不能抑制能抑制SR型哮喘型哮喘PBMC的克隆生的克隆生长，提示，提示SR型哮喘其型哮喘其单核核细胞胞对激素的反响存在缺陷。激素的反响存在缺陷。B.对T淋巴淋巴细胞的影响胞的影响DXM在在10mol/L时，明，明显抑制抑制SS型哮型哮喘喘T淋巴淋巴细胞的增殖，但不能抑制胞的增殖，但不能抑制SR型哮喘型哮喘T淋巴淋巴细胞的增殖。故也胞的增殖。故也阐明明了了SR型哮喘部分是由于型哮喘部分是由于T淋巴淋巴细胞胞对GC不敏感所致。不敏感所致。SR型哮喘存在更多活化的型哮喘存在更多活化的T淋巴淋巴细胞。胞。C.C.对细胞因子的胞因子的产生和生和释放的影响放的影响SR型型哮哮喘喘淋淋巴巴细
11、胞胞经PHA刺刺激激后后合合成成 IL-2比比 SS型型 哮哮 喘喘 多多 。 当当 与与2.8mole/L高高浓度度的的强的的松松龙培培育育时SR型型哮哮喘喘的的上上清清培培育育液液中中IL-2有有着着明明显活活性性，而而SS型型哮哮喘喘淋淋巴巴细胞胞IL-2的的合成遭到明合成遭到明显抑制。抑制。C.C.对细胞因子的胞因子的产生和生和释放的影响放的影响DXM明明显抑制抑制SS型哮喘增殖的型哮喘增殖的T淋巴淋巴细胞胞产生生IL-2和干和干扰素，而素，而对SR型哮喘型哮喘IL-2和干和干扰素的素的产生无抑制造用。生无抑制造用。激素治激素治疗前，前，SS型和型和SR型哮喘型哮喘PBMC自自发或由脂
12、多糖或由脂多糖诱导下下IL-1和和TNF的的产生一生一样。激素治激素治疗后，后，SS型哮喘型哮喘PBMC产生生TNF明明显减少，而在减少，而在SR型哮喘根本无型哮喘根本无变化。化。IL-1的的产生在两型哮喘中均无生在两型哮喘中均无变化。化。上述研讨结果阐明上述研讨结果阐明 GC不能抑制单核细胞和不能抑制单核细胞和T淋巴淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生和细胞的增殖及细胞因子的产生和释放是导致释放是导致SR哮喘机制之一。哮喘机制之一。3.3.基因表达基因表达调理异常理异常SS型哮喘型哮喘泼尼松尼松40mg/d治治疗1周周后，后，BALF中表达中表达IL-4和和IL-5mRNA的的细胞数胞数显著减少。
13、著减少。表达表达IFN- rmRNA的的细胞数添加。胞数添加。3.3.基因表达基因表达调理异常理异常SR型哮喘型哮喘泼尼松尼松40mg/d治治疗1周周后，后，BALF中表达中表达IL-4和和IL-5mRNA的的细胞数无明胞数无明显改改动。表达表达IFN- rmRNA的的细胞数明胞数明显减少。减少。上述上述结果果阐明明 SR型哮喘存在型哮喘存在IL-4、IL-5和和IFN- r mRNA基因表达的基因表达的调理理异常异常五五继发性性SRSR型哮喘型哮喘GR下下调细胞因子效胞因子效应2受体激受体激动剂作用作用经前期哮喘前期哮喘病毒感染病毒感染1.GR下调下调 对正常人的研正常人的研讨阐明，口服明，
14、口服泼尼松尼松后后PBMC的的GR下下调，但吸入，但吸入GC能否能否减少气道减少气道细胞的胞的GR表达尚未定表达尚未定论。GR下下调能能够是其与某些是其与某些转录因子相互因子相互作用的作用的结果。果。2.细胞因子效胞因子效应 经致炎因子IL-6、TNF-a激活的转录因子与GR结合成复合物，导致GR有效数目减少，引起对GC的效应减弱。32受体激受体激动剂作用作用 高高浓度的度的2受体激受体激动剂经过添加添加cAMP浓度，激活度，激活cAMP应对成份成份结合蛋白，与合蛋白，与GR构成复合物，减构成复合物，减少少GR与与GC结合，从而提出高合，从而提出高浓度度2受体激受体激动剂可可诱导SR型哮喘。型
15、哮喘。4.经前期哮喘前期哮喘 某些某些妇女女经前哮喘病症加重，前哮喘病症加重，PEF下降明下降明显，月，月经来潮来潮时恢复。恢复。提示有一种提示有一种SR型哮喘是受内源性女型哮喘是受内源性女性激素程度性激素程度调理的。能理的。能够涉及到涉及到GR结合位点的某种合位点的某种竞争，由于雌、孕争，由于雌、孕激素受体与激素受体与GR构造很构造很类似。似。5.病毒感染病毒感染 许多病毒能激活转录因子，干扰GC效应。四、替代治四、替代治疗甲氨蝶呤甲氨蝶呤环孢素素三乙三乙酰夹竹桃霉素竹桃霉素金制金制剂免疫球蛋白免疫球蛋白1.甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTX为叶酸拮抗叶酸拮抗药。对MTX在哮喘治在哮喘治疗中作用机理的中
16、作用机理的认识主要来源于其用于主要来源于其用于牛皮牛皮癣和和风湿性关湿性关节炎治炎治疗的的过程中，程中，主要机理有免疫抑制和抗炎作用。主要机理有免疫抑制和抗炎作用。抗炎作用部分是由于抑制抗炎作用部分是由于抑制细胞增殖的胞增殖的结果，部分是由于抑制果，部分是由于抑制组胺等炎症性介胺等炎症性介质的反响。的反响。甲氨蝶呤甲氨蝶呤临床运用研床运用研讨 Mullarkey在对25例依赖激素的哮喘患者进展的18个月低剂量MTX (15-50mg /周)治疗察看中，发现这组病人每天所需强的松剂量从平均26.9mg减到6.3 mg，其中1 5例可完全停服强的松。临床病症均得到改善。甲氨蝶呤甲氨蝶呤临床运用研床
17、运用研讨 Sorkness等评价了25例依赖激素的哮喘给予MTX 1015mg/周治疗24个月的耐受性和疗效。治疗前平均每天激素需求量为20.78.6 mg，治疗24个月后，减少为6.85.0mg。3例完全停用了激素。一切病人均能耐受此药。临床运用研床运用研讨结果果阐明明低低剂量量15-50mg/周周MTX的治的治疗，能明能明显减少减少严重激素依重激素依赖性哮喘病人性哮喘病人的激素用量。的激素用量。MTX的主要副作用的主要副作用为消化系消化系统反响，反响，大大剂量量时有肝毒性。但低有肝毒性。但低剂量用于哮量用于哮喘治喘治疗，至今尚未有，至今尚未有严重付作用的重付作用的报道。道。2.环孢素素强力
18、力地地抑抑制制T T淋淋巴巴细胞胞增增殖殖和和淋淋巴巴因因子的子的产生和生和释放。放。抑制肥大抑制肥大细胞和嗜碱胞和嗜碱细胞胞释放放组胺。胺。抑制嗜酸抑制嗜酸细胞增生。胞增生。抑抑制制巨巨噬噬细胞胞因因子子的的合合成成及及抑抑制制血血小小板激活因子而起抗炎作用。板激活因子而起抗炎作用。环孢素素临床运用研床运用研讨 环孢霉素用于依赖激素哮喘的治疗研讨是由Szczeklik等首先开场进展的。他们对12例依赖激素的哮喘给予环孢霉素3mg/kg/天治疗9个月，结果6例其平均每天所需强的松龙量由30mg减到11mg。环孢素素临床运用研床运用研讨 Finnerty Finnerty等等对5 5例依例依赖激
19、素的哮喘激素的哮喘给予予环孢霉素霉素A 5mg/kg/A 5mg/kg/天治天治疗6 6周，周，结果果3 3例例能逐能逐渐停用激素，停用激素，2 2例减少激素用量至少例减少激素用量至少5050，而肺功能和，而肺功能和临床病症不床病症不变。6 6周后周后由于停用由于停用环孢霉素霉素A A，44例哮喘病症加重例哮喘病症加重而重新服用激素治而重新服用激素治疗，1 1例在随后例在随后3 3个月的个月的随随访中不断中不断维持病症改善形状。持病症改善形状。临床运用研床运用研讨结果果阐明明短期低短期低剂量量环孢霉素治霉素治疗可明可明显降低降低哮喘的哮喘的严重性。重性。环孢霉素由于其副作用，特霉素由于其副作用
20、，特别是是对肾脏功能和血功能和血压的影响，而限制了其广的影响，而限制了其广泛用于泛用于SRSR型哮喘的治型哮喘的治疗。三、三乙三、三乙酰夹竹桃霉素竹桃霉素 三乙酰夹竹桃霉素(TAO)在1957年作为具有抗革兰氏阳性菌特性的夹竹桃霉素乙酰化的衍生物而初次合成，它在哮喘治疗中的作用机理未明，其抗炎作用与其抗菌特性和改动MP代谢的作用无关。三乙三乙酰夹竹桃霉素竹桃霉素临床运用研床运用研讨 Siracusa等对14例严重激素依赖哮喘进展甲基泼尼松龙Mp-TAO治疗察看研讨。这些哮喘病人在TAO治疗前口服激素至少6个月。给予Mp维持剂量6-16mg隔日一次，TAO 250mg隔日一次，平均治疗13.02
21、.9个月后，哮喘发作次数，激素用量和住院天数明显减少，肺功能改善。研讨结果证明了在严重依赖激素哮喘中Mp-TAO治疗是有益的。临床运用研床运用研讨结果果阐明明 TAO的主要付作用是肝脏损害，但250mg隔日一次的量用于哮喘治疗未引起肝损害。其他副作用为骨无机物含量减少和血浆葡萄糖程度增高。四、金制四、金制剂 金制剂作为抗风湿治疗药物已临床运用多年，但其确切机理仍未明了。能够与其抑制由lgE介导的人类碱嗜细胞和肥大细胞释放组胺与LT及降低气道反响性有关。金制金制剂临床运用研床运用研讨 Niero等对28例每天需口服强的松mg或强的松2.5mg/天加吸入丙酸倍氯松800g/天以上哮喘患者随机分组，
22、一组15例给予金盐Auranofin 3mg，/日治疗，另一组13例予抚慰剂。26周后，金盐组激素所需量比抚慰剂组明显减少，且哮喘病症和FEV1明显改善。用药期间均未见明显副作用，但可使全身湿疹加重。五、静脉内免疫球蛋白五、静脉内免疫球蛋白 静脉内免疫球蛋白IVIG主要用于免疫缺陷疾病的治疗。静脉内免疫球蛋白静脉内免疫球蛋白临床运用研床运用研讨 Mazer等对8例严重依赖激素的哮喘儿童进展IVIG治疗，每个病人IVIG 1ug/Kg/天，延续天，每周围注射次共治疗个月，察看了个月。哮喘患儿平均每天激素用量从治疗前32.5mg减少到11.5mg。哮喘临床病症和PEF均改善，对特异性抗原的皮肤反响也减弱。虽然本疗法平安、有效，但费用昂贵是其缺陷。终了了语 SR型哮喘发病机制较复杂。对于继发性SR型哮喘，应注重于消除诱因。为使SR型哮喘患者病症得以改善，近年来引荐用一些非类固醇类抗炎药物如TAO、MTX、环孢霉素和金制剂等作替代性治疗。无疑地，对SR型哮喘的深化研讨将有助于对支气管哮喘的正确防治。
