第01篇3药代学课件

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1、Pharmacokinetics 药动学药动学第二章第二章药物药物(yow)(yow)代谢动力代谢动力学学第一页，共三十四页。作用部位作用部位结合结合 游离游离游离药物游离药物体循环体循环结合型药结合型药 代谢物代谢物组组 织织 库库游离游离 结合结合排泄排泄一、药物一、药物(yow)(yow)在机体内流通在机体内流通吸收吸收生物转化生物转化第二页，共三十四页。二、药物二、药物(yow)(yow)分子的跨膜转运分子的跨膜转运Movement of drugs crossing cellular barriers 通过脂通过脂质扩散质扩散Simplediffusion通过水性通过水性信道扩散信道

2、扩散filtration通过载通过载体扩散体扩散Carrier-mediatedtransport细胞外细胞外细胞内细胞内第三页，共三十四页。溶液溶液(r(r ngyngy ) ) pH pH 值值影响影响(yngxing)(yngxing)因素因素溶解性溶解性脂溶性脂溶性药物药物水溶性药物水溶性药物极性分子极性分子解离型分子解离型分子AA- - HAHA= =10 10 pH-pKaBHBH+ + BB= =10 10 pKa-pH例：洋地黄毒苷例：洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙地高辛毛花苷丙离子离子(lz)障障(ion trapping)第四页，共三十四页。碱性碱性(B)酸性酸性(HA)分子型药

3、分子型药物浓度物浓度(%)低低pH高高pHpH-pKa-3-2-11230205080pHpH值对弱酸值对弱酸(ru sun)(ru sun)(ru sun)(ru sun) 碱性药物解离的碱性药物解离的影响影响AA- - HAHA= =10 10 pH-pKaBHBH+ + BB= =10 10 pKa-pH第五页，共三十四页。Fick定律定律(dngl)(dngl)通透量通透量(单位单位(dnwi)时间分子时间分子数数)= (C1-C2)面积面积(min j)通透系数通透系数厚度厚度血流量血流量对药物通透细胞膜的影响对药物通透细胞膜的影响第六页，共三十四页。体内药物的存在体内药物的存在(c

4、nzi)(cnzi)形式形式游离型游离型(free) 活性形式；结合型活性形式；结合型(binding) 储存形式储存形式结合的特点结合的特点(tdin)：n对象：对象：蛋白质、脂肪、无机物等蛋白质、脂肪、无机物等n结合疏松结合疏松可逆性可逆性(多数药物多数药物)n结合程度不一：结合程度不一：结合率与脂溶性有关结合率与脂溶性有关n血浆蛋白：血浆蛋白：饱和性、竞争性、量饱和性、竞争性、量/质变质变第七页，共三十四页。吸收吸收(xshu) absorption A 分布分布 distribution D代谢代谢 metabolism M 排泄排泄 excretion E三、药物体内三、药物体内(t

5、 ni)(t ni)过程过程消除消除(xioch)(xioch)处置处置转运转运转化转化第八页，共三十四页。.吸收吸收(xshu)(xshu)（absorption）给药途径及吸收快慢给药途径及吸收快慢(kuimn)顺序：顺序：n腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注射口服粘膜经皮给药下注射口服粘膜经皮给药吸收的意义：吸收的意义：n影响药物起效时间、作用强度及维持时间等影响药物起效时间、作用强度及维持时间等给药部位给药部位血液循环血液循环生物膜生物膜药物药物概念概念(ginin)：静脉给药静脉给药无吸收过程无吸收过程第九页，共三十四页。首关消除首关消除(xioch)(

6、xioch) first pass elimination 作用部位作用部位(bwi)(bwi)检测部位检测部位肠壁肠壁肠壁肠壁门静脉门静脉门静脉门静脉代谢代谢(dixi)代谢代谢粪粪第十页，共三十四页。.分布分布(fnb)(fnb)（distribution）分布与再分布：分布与再分布：体内药物的不均匀分布体内药物的不均匀分布选择性选择性血液和器官中药物浓度的相对平衡血液和器官中药物浓度的相对平衡特殊的屏障特殊的屏障(pngzhng)作用：作用：n血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障第十一页，共三十四页。.生物转化生物转化(shn w zhun (shn w zhun h

7、u)hu)(biotransformation)概念：概念：n n指药物在生物体内发生的化学变化过程。指药物在生物体内发生的化学变化过程。第一时相：氧化第一时相：氧化(ynghu)、还原、水解、还原、水解n使分子结构中使分子结构中引入引入或或暴露暴露出极性基团出极性基团第二时相：结合第二时相：结合n极性基团与体内化学成分极性基团与体内化学成分共价结合共价结合水溶水溶性与极性均增加，以利排泄。性与极性均增加，以利排泄。第十二页，共三十四页。转化转化(zhunhu)(zhunhu)后药理活性的改变后药理活性的改变灭活与活化：灭活与活化：代谢产物代谢产物(chnw)n药理活性与毒性药理活性与毒性第十

8、三页，共三十四页。参与药物参与药物(yow)(yow)代谢的酶系代谢的酶系非微粒体酶：非微粒体酶：n主要存在细胞主要存在细胞(xbo)浆，线粒体和血浆中。浆，线粒体和血浆中。n主要催化水溶性较大的药物的代谢。如血浆胆碱主要催化水溶性较大的药物的代谢。如血浆胆碱酯酶、单胺氧化酶等。酯酶、单胺氧化酶等。微粒体酶：微粒体酶：n存在于存在于肝细胞内质网肝细胞内质网肝细胞内质网肝细胞内质网内，又称为药酶内，又称为药酶n为混合酶系：为混合酶系：n专一性低、变异性大专一性低、变异性大第十四页，共三十四页。药物药物(yow)(yow)对肝药酶的影响对肝药酶的影响药物种类受影响的药物对药物效应的影响药酶诱导剂巴

9、比妥类苯妥英钠灰黄霉素利福平双香豆素类 苯巴比妥钠 苯妥英钠 洋地黄毒苷 多西环素 氯霉素 可的松洋地黄苷毒 可的松华发林钠口服避孕药效应减弱或消失药酶抑制剂氯霉素异烟肼西米替丁保泰松口服降糖药 丙磺舒双香豆素华发林钠降糖药口服 苯妥英钠效应增强或中毒第十五页，共三十四页。.排泄排泄(pixi)(pixi)（excretion）药物原形药物原形代谢产物通过排泄器官排代谢产物通过排泄器官排除体外过程除体外过程(guchng)肾脏排泄：肾脏排泄：n药物与血浆蛋白结合程度的影响；药物与血浆蛋白结合程度的影响；n脂溶性或解离性的影响；脂溶性或解离性的影响；n尿液尿液pH值的影响值的影响；n肾小管主动分

10、泌过程肾小管主动分泌过程竞争性抑制。竞争性抑制。第十六页，共三十四页。弱酸性 弱碱性弱酸性 弱碱性弱酸性 弱碱性乙酰唑胺 阿米洛利阿司匹林 多巴胺 头孢噻啶 组胺呋塞米 阿的平吲哚美辛 吗啡 甲氨蝶呤 哌替啶 青霉素 季胺类药丙磺舒 奎宁水杨酸 5-羟色胺磺吡酮 妥拉苏林噻嗪类 氨苯蝶啶利尿药部分部分(b fen)(b fen)经肾小管分泌排泄的药物经肾小管分泌排泄的药物第十七页，共三十四页。LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct胆汁(dnzh)排泄与肝肠循环第十八页，共三十四页。四、药物四、药物(yow)(yow)消除动力学消除动力学药物的消除

11、药物的消除(xioch)：n药物经生物转化和排泄两过程，使药物活性药物经生物转化和排泄两过程，使药物活性降低或消失。降低或消失。药物的蓄积：药物的蓄积：n指反复给药时，机体内药物不能及时消除，指反复给药时，机体内药物不能及时消除，使体内药含量不断增高的现象使体内药含量不断增高的现象第十九页，共三十四页。一级消除一级消除(xioch)(xioch)动力学动力学概念概念n是指单位时间内是指单位时间内原有血药浓度的降低原有血药浓度的降低按某一按某一恒定比例恒定比例(bl)进行消除。药物的消除量与进行消除。药物的消除量与血浆中药物浓度成正比。血浆中药物浓度成正比。特点特点：n半衰期恒定（半衰期恒定（

12、t1/2=0.693/Ke）第二十页，共三十四页。零级零级(ln j)(ln j)消除动力学消除动力学概念：概念：n即血药浓度在单位时间内均降低即血药浓度在单位时间内均降低恒定的量恒定的量，而消除速率与血浆中药物浓度无关而消除速率与血浆中药物浓度无关(wgun)特点特点：n半衰期可变（半衰期可变（t1/2=0.5C0 /Ke）第二十一页，共三十四页。151050100零级零级一级一级左图为常规左图为常规(chnggu)坐标图，右图为半对数坐坐标图，右图为半对数坐标图标图020406080100零级零级一级一级第二十二页，共三十四页。混合混合(hnh)(hnh)消除动力学消除动力学低浓度或低剂量

13、时：低浓度或低剂量时：n按一级动力学消除按一级动力学消除高浓度或高剂量时：高浓度或高剂量时：n按零级动力学消除按零级动力学消除原因：超过机体原因：超过机体(jt)的代谢能力的代谢能力第二十三页，共三十四页。一次给药一次给药的时的时-量关系量关系(gu n x )曲线曲线MTC最小中毒浓度最小中毒浓度 MEC最小有效浓度最小有效浓度 MECMTCCmaxCp效应效应(xioyng)持续期持续期tTpeak残留残留(cnli)期期AUC五、体内药物的五、体内药物的时时- -量关系量关系第二十四页，共三十四页。稳态血浆稳态血浆(xujing)(xujing)浓度浓度概念：概念：n经经连续连续或或多次

14、多次给药后，药物给药后，药物消除量消除量和药物和药物吸收量吸收量相等相等(xingdng)时时,体内药物总量体内药物总量达到达到稳定状态稳定状态,此时的此时的血浆药物浓度血浆药物浓度即为稳即为稳态浓度态浓度(steady-state concentration, Css )；第二十五页，共三十四页。A.静脉滴注静脉滴注(jn mi d zh)，Dm/t1/2 B.肌肉注射，肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。Dm维持剂量维持剂量C Ct ta ab b连续连续(linx)(linx)或多次给药的或多次给药的时时- -量曲线量曲线C Cssss第二十六页，共三

15、十四页。多次给药的多次给药的稳态血浆稳态血浆(xujing)浓度浓度药物达到稳态浓度的时间仅取决于药药物达到稳态浓度的时间仅取决于药物物消除半衰期消除半衰期(t1/2 )提高提高给药频率给药频率或增加或增加给药剂量给药剂量只能改只能改变变体内药物总量体内药物总量或增加或增加波动度波动度若给药时间间隔长于若给药时间间隔长于2 2个半衰期个半衰期, ,长期长期慢性给药较为慢性给药较为(jio wi)(jio wi)安全安全第二十七页，共三十四页。药物药物(yow)(yow)半衰期半衰期（t1/2）概念：指概念：指血浆药物浓度血浆药物浓度下降一半所下降一半所需的时间，常用需的时间，常用t1/2表示。

16、表示。意义：意义： n反映体内药物消除反映体内药物消除(xioch)速度；速度；n根据根据t1/2可确定可确定给药间隔时间给药间隔时间；n预测达到稳态的时间和停药后药物从体预测达到稳态的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间；内消除所需要的时间；第二十八页，共三十四页。生物生物(shngw)(shngw)利用度利用度（bioavailability）体内药物总量（体内药物总量（A）用药的剂量（用药的剂量（D）生物利用度生物利用度100%不同不同(b tn)制剂的药物吸收进入体内的制剂的药物吸收进入体内的相相对份量对份量和和速度速度称为生物利用度。称为生物利用度。第二十九页，共三十四页。F（AU

17、C）相等）相等(xingdng)，但，但Tpeak及及 Cmax不等不等 某药剂量相等的三种制剂某药剂量相等的三种制剂(zhj)的生物利用的生物利用度比较度比较MICMBCCtabc第三十页，共三十四页。概念：概念：n n药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent apparent volume of distribution,Vd volume of distribution,Vd ）。）。）。）。意义：意义：n n表示药物在组织中的分布范围表示药物在组织中的分布范围(fnwi)(

18、fnwi)广泛程度广泛程度及结合程度。及结合程度。表观表观(bio un)(bio un)分布容积分布容积第三十一页，共三十四页。临床临床(ln chun)常用给药方案常用给药方案等量等间隔多次给药：等量等间隔多次给药：n每间隔一个每间隔一个t1/2给予等量药物，给予等量药物，4-5个个半衰期后达稳态。半衰期后达稳态。负荷量及维持负荷量及维持(wich)量给药法：量给药法：n负荷量一般为维持量的负荷量一般为维持量的2倍；倍；n采用负荷量的目的是使血药浓度很采用负荷量的目的是使血药浓度很快达到稳态。维持量的目的是维持快达到稳态。维持量的目的是维持有效的血药浓度。有效的血药浓度。第三十二页，共三十

19、四页。MICMBCCtD1DmAUCDm维持维持(wich)剂量所形成的剂量所形成的CD1负荷剂量所形成的负荷剂量所形成的C 负荷量负荷量维持维持(wich)量量给药间隔与血药浓度关给药间隔与血药浓度关系系第三十三页，共三十四页。内容(nirng)总结Pharmacokinetics 药动学。结合程度不一：结合率与脂溶性有关。腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注射口服粘膜经皮给药。影响药物起效时间、作用强度及维持时间等。分布与再分布：。体内(t ni)药物的不均匀分布选择性。极性基团与体内(t ni)化学成分共价结合水溶性与极性均增加，以利排泄。肾小管主动分泌过程竞争性抑制。胆汁排泄与肝肠循环。药物经生物转化和排泄两过程，使药物活性降低或消失。AUC第三十四页，共三十四页。