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1、多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药铜绿假单胞菌诊治与预防诊治与预防zhcan近年来铜绿假单胞菌对多种药物的敏感性呈现逐年下降的趋势,多重耐药铜绿假单胞菌感染日益增多。流行病学研究表明MDR2PA对临床常用药物的敏感隆在世界范围内的下降呈一致化趋势。MDR2PA的发生有其危险因素和耐药机制,而抗生素滥用、人与人之间的接触传播及患者转院传播等是导致MDR2PA产生和传播的主要因素。n对于MDR2PA的防治,关键在于消除多种感染危险因素,合理使用抗生素以减低MDR2PA的选择压力,并切断各种传播途径。 主要内容主要内容一、铜绿假单胞菌的概述二、铜绿假单胞菌的流行病学、病原学、临床意义三、铜绿假单胞菌的实验
2、室检查四、铜绿假单胞菌的耐药机制五、铜绿假单胞菌感染的治疗方案六、研究进展一、概述一、概述n铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa,PA)属于条件致病菌,广泛分布于自然界中,少量定植于人体消化道、呼吸道及会阴等部位。当人体正常防御体系受损时可导致PA感染,临床多见于长期应用激素、机械通气、免疫缺陷或使用多种广谱抗菌药物等情况,因而PA成为医院内感染的重要病原菌之一。二、二、1、流行病学n本菌为条件致病菌，广泛存在于自然界、土壤、水、空气，在正常人皮肤(如腋下、会阴部和耳道内)、呼吸道和肠道均存在。n其生存的重要条件是潮湿环境，对外界环境抵抗力较强，湿热55、1h方能杀灭，对紫
3、外线不敏感。n儿童带菌率比成人高,应用抗生素治疗者带菌率增高。n住院病人，特别是使用抗生素、糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的病人，呼吸道内该菌的寄植增多。 1、流行病学感染途径:内源性:自身上呼吸道、肠道、皮肤、生殖道等。外源性:其他病人或带菌的健康工作人员，经手、飞沫或污染的医疗器械而传播。2、病原学n革兰氏阴性杆菌，单个、成对或短链状排列。n多数菌株分泌绿脓菌素和荧光素，呈蓝绿色，故名绿脓杆菌。n菌体一端有13根鞭毛，故有动力，较活泼，无荚膜或芽胞。n专性需氧菌，生长要求不高，在普通培养基上生长良好，最适宜温度为35。n有很强的蛋白分解能力，但发酵糖类能力低。3、临床意义n经常引起术后伤口感染
4、，也可引起褥疮、脓肿、化脓性中耳炎等。本菌引起的感染病灶可导致血行散播，而发生菌血症和败血症。烧伤后感染了铜绿色假单胞菌可造成死亡。3、临床意义n本菌所致感染的临床表现取决于受累部位。在住院病人中，若口咽部有绿脓杆菌和其他革兰氏阴性杆菌共同繁殖，则气管插管、气管切开或间歇性正压呼吸可引起肺部感染。囊性纤维病的后期铜绿假单胞菌性支气管炎常见，分离得到的菌株有粘液状菌落的形态学特征。烧伤伴有恶性肿瘤的病人常见在其血液中分离出该菌株，临床表现为革兰氏阴性败血症，有时出现坏疽性深部脓疱，其特征为直径约1cm的紫黑色病变，中央区溃疡，四周为红斑。这种病变最常见于腋下和肛门生殖器部位。3、临床意义n该菌还
5、是尿路感染的常见病原菌，特别常见于有过泌尿道操作的病人，尿路梗阻的病人或接受广谱抗生素的病人。3、临床意义n热带气候条件下常见的外耳炎流脓是耳部铜绿假单胞菌感染最常见的临床类型。糖尿病患者可发生更为严重的恶性外耳炎，表现为严重耳痛常伴有单侧颅神经麻痹，需要肠外给药治疗。铜绿假单胞菌眼部感染一般表现为角膜溃疡，最多见于外伤之后，但有些病人也可因角膜接触镜片或镜片液体污染而感染。引流的窦道，特别在足部外伤或深部穿刺伤后，可发现该细菌，引流物常有汗味和果味。这种穿刺伤有很多可引起铜绿假单胞菌性蜂窝织炎和骨髓炎，为此除抗生素外，还要早期外科扩创。3、临床意义n罕见情况下该菌可引起心内膜炎，通常发生于心
6、脏直视手术所装的人工瓣膜或静脉吸毒者的自然瓣膜上。右侧心内膜炎用内科治疗，但为根治累及二尖瓣，主动脉瓣或人工瓣膜的感染，通常必须将感染的瓣膜切除。三、实验室检查三、实验室检查n标本采集标本采集采自不同感染部位的各种标本，包括血液、尿液、痰标本、脓汁、穿刺液等。还包括来自医院环境中的各种标本如水、空气、物体表面采样等。三、实验室检查三、实验室检查n染色镜检染色镜检为革兰阴性杆菌，菌体大小（5.0)um宽1)um，细长且长短不一，有时呈球杆状或线状，成对或短链状排列。菌体的一端有单鞭毛，无芽胞，无荚膜。三、实验室检查三、实验室检查n分离培养分离培养本菌生长对营养要求不高。对有正常菌群存在的临床标本
7、或采自环境中的标本应接种选择性培养基如麦康凯琼脂培养基（MAC）；对无正常菌群存在的临床标本如血液、脑脊液、穿刺液等可接种普通全营养型培养基（如TSA、PCA、营养琼脂或血琼脂培养基、铜绿假单胞菌培养基。普通琼脂培养基上生长1824h可以见到扁平、湿润的菌落，该菌所产生的带荧光的水溶性青脓素与绿脓素相结合将使得培养基呈亮绿色；在血琼脂平板上生长时可以见到在菌落的周围有溶血环，菌落呈金属光泽；在铜绿假单胞菌培养基上呈蓝绿色或者红褐色菌落，365nm紫外灯下显荧光。如果是在液体培养基中则呈浑浊状生长，在液体表面形成菌落，而在培养基底部细菌的生长不良。三、实验室检查三、实验室检查n生长实验生长实验
8、该菌在4不生长而在42可以生长。n生化鉴定生化鉴定触酶实验阳性；365nm紫外灯下显荧光。乙酰胺肉汤实验阳性三、实验室检查三、实验室检查n分型分型（1）噬菌体分型：所应用的噬菌体现有24株，分型率达90%。（2）血清学分型：利用O抗原进行分型，可分20个血清型。（3）质粒指纹图分析：此项技术是对同种细菌的不同株进行同源性分析的一种方法。根据细菌携带质粒的情况进行分析。四、四、铜绿假单胞菌的耐药机制（铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关：细菌产生抗菌活性酶，如-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA旋转酶等结构发生改变，从
9、而逃避抗菌药物的抗菌作用。外膜通透性降低。生物膜形成。主动泵出系统；等等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用。五、五、治疗方案n实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数G杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，【美国临床实验室标准化协会】NCCLS以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。五、五、治疗方案n亚胺培南对此菌的敏感性虽然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达3.2%和8.0%，同时它又
10、是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理。五、五、治疗方案n由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对NCCLS推荐的一线用药，如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗。五、五、治疗方案n第三代头孢菌素中的头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但随着耐药菌株的迅速增加，一些对铜绿假
11、单胞菌活性增强或对耐药菌株有效的第四代头孢菌素（如马斯平）以及第四代喹诺酮（如天坤）均已经陆续涌现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为“第五代”之势。其中GR69153、LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863对铜绿假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头孢他啶。nRU-59863对-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强(MIC900.5mg/L)，耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性的铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难
12、治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。n碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但由于此药的广泛使用，导致耐药菌株不断涌现，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。n单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感染。五、五、治疗方案n细菌生物膜(biofilm)在铜绿假单胞菌感染中广泛存在，是导致抗菌治疗失败的重要原因之一。大环内酯类抗生素自身几乎没有抗铜绿假单胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜绿假单胞菌的一
13、些毒性因子而增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改善疗效。研究发现，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物膜形成，短期联合头孢他啶等抗铜绿假单胞菌药物后就可明显改善临床疗效(如克拉霉素5d方案)，其中以阿奇霉素抑制作用最强。五、五、治疗方案n总之，为了提高抗菌治疗效果，应经常监测本地区及本单位的病原菌对抗菌药物的敏感性及其耐药特性，并根据药敏试验有针对性地合理地选用抗菌药物，且在临床实践与研究中探讨抗感染的药物组合和开发新的抗感染药物。与此同时，改善卫生条件，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，控制医院感染的发生率，也是一项非常重要的工作。六、六、研究进展及预防控制研究进展及
14、预防控制n1、实验研究进展及预防控制措施PAE细菌定植对于临床标本中分离出铜绿假单胞菌的意义，必须结合患者的临床表现与标本来源进行分析。一般来说，以纯培养方式从正常无菌标本中分离出铜绿假单胞菌，要进行细菌鉴定和抗生素敏感试验，而从非无菌标本如无临床特征或无肺炎症状的患者气管内标本分离到铜绿假单胞菌，即使是优势生长，也没有必要鉴定，因为使用多种抗生素治疗的患者常出现铜绿假单胞细菌定植。六、六、研究进展及预防控制研究进展及预防控制PAE耐药性研究多药耐药细菌铜绿假单胞菌常对多种抗菌药物天然耐药，并且易于获得外源性耐药基因导致对其他抗菌药物耐药。细菌对抗菌药物的大多数耐药机制均可在铜绿假单胞菌中发现
15、，并且该菌中往往多种耐药机制并存，因而该菌常作为多重耐药菌的典型代表。六、六、铜绿假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预防控制控制n成功用于预防和控制多重耐药菌传播的干预措施包括：改进手卫生；应用接触隔离；主动筛查；员工教育培训；强化的环境清洁；医疗保健机构之间更好的多重耐药相关信息的沟通。多药耐药铜绿假单胞菌医院感染的预防与控制是一项综合性管理工程，应以科学监测为基础，以现代管理为手段，以预防控制为目标，建立微生物室、医院感染科、临床科室同时联动机制，教育培训与质量控制干预相结合，才能达到医院感染预防与控制的最佳效果。六、六、铜绿假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预
16、防控制控制铜绿假单胞菌在医院感染中常见，并存在严重的耐药性及多药耐药性，其主要耐药机制是产生各种灭活或修饰酶、菌体蛋白结构和功能改变、膜屏障与主动外排、生物膜的形成等。六、六、铜绿假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预防控制控制铜绿假单胞菌感染已经成为临床治疗的一个难点，控制泛耐药铜绿假单胞菌的泛滥，具体措施如下：（1）严格控制三、四代头孢抗菌药物的用药指征（每日查抗菌药物使用病例）。（2）碳青霉烯类抗菌药物使用需由两名特殊抗菌药物专家会诊同意后方可使用。减少传播：每日LIS系统监测全院耐药菌产生，一旦发现泛耐药铜绿假单胞菌，立即通知临床执行接触隔离：（1）将患者单间隔离。（2）病
17、房贴蓝色接触隔离标识。（3）医务人员及护工、家属均严格执行手卫生，穿隔离衣。（4）诊疗用品单人单用。（5）加强环境清洁消毒，每日两次“84”消毒液进行物体表面及地面的擦拭。六、六、铜绿假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预防控制控制n铜绿假单胞菌呈现明显的固有耐药性，对多数抗生素不敏感，对原为敏感的抗生素也可以产生耐药，因此，初代敏感的菌株在治疗3-4天后，测试重复分离株的抗生素敏感性是必要的。目前，对假单胞菌感染多采用联合治疗，如选用一种-内酰胺类抗生素与一种氨基糖苷类或一种喹诺酮类抗菌药物联合治疗。严重的铜绿假单胞菌感染，如败血症、骨髓炎及囊性纤维化患者应延长疗程。六、六、铜绿
18、假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预防控制控制n近年来研究表明，65%的人类细菌感染与生物膜有关，铜绿假单胞菌极易形成生物膜。随着生物膜形成能力的增强，铜绿假单胞菌对头孢他啶、哌拉西林/舒巴坦、左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦的耐药性随着生物膜的形成能力增强而增强。铜绿假单胞菌的生物膜形成能力与耐药性存在正相关性。六、六、铜绿假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预防控制控制nPAE与分子流行病学的关系铜绿假单胞菌的耐药率与分子流行病学规律，明确其进化特征，得出结论：铜绿假单胞菌的遗传背景比较复杂，其进化速度相对较快，能够在短时间内产生较多克隆型，但在医院抗菌药物选择压力的
19、作用下也易形成单一克隆复合体爆发流行的趋势，目前需要重点监控以CC244为代表的铜绿假单胞菌的流行，以防其在医院大规模暴发与流行。六、六、铜绿假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预防控制控制nPAE分布规律PAE感染的病区分布主要集中在呼吸内科、ICU、神经内外科和普外烧伤科，说明在这些高危人群中，PAE呼吸道定植及引起感染的概率较高，这可能与患者长期住院、病情危重、抵抗力差、免疫力低下、侵入性操作和经常使用抗菌药物治疗等原因有关。临床分离的791株PAE在痰液及呼吸道分泌物中分布最高，占63.0%，提示PAE主要是以引起呼吸道感染为主。六、六、铜绿假单胞菌的研究进展及预防铜绿假单胞菌的研究进展及预防控制控制n抗菌药物使用对于医院感染铜绿假单胞菌，临床医师可选用2种以上的有效抗菌药物联合用药，防止或减慢耐药菌株的产生。按照卫生部抗菌药物临床应用指导原则，严格规范临床抗菌药物使用，每季度对临床分离出的细菌进行耐药性分析总结，以指导临床合理用药。铜绿假单胞菌在医院出现多药耐药和泛耐药，医院应重视抗菌药物的合理使用，加强耐药性监测和医院感染的防治，临床应结合药敏结果采用有效药物单一或联合、足量、足疗程治疗，以控制细菌耐药性的增长。
