第十一章核酸的降解和核甘酸代谢

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1、第十一章第十一章 核酸的降解和核甘酸代谢核酸的降解和核甘酸代谢 学习要求学习要求熟悉熟悉核酸酶的类别和特点核酸酶的类别和特点; ; 了解嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成的了解嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成的过程以及最初产物过程以及最初产物; ;了解核苷酸补救合成途径的重要意义了解核苷酸补救合成途径的重要意义; ;了解核苷酸降解的过程和终产物，尿酸堆了解核苷酸降解的过程和终产物，尿酸堆积引起的疾病和治疗方法。积引起的疾病和治疗方法。核酸的酶促降解和核苷酸代谢核酸的酶促降解和核苷酸代谢第一节第一节 核酸的酶促降解核酸的酶促降解第三节第三节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢第二节第二节 核苷酸的分解代

2、谢核苷酸的分解代谢第一节第一节核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸酶（磷酸二酯酶）核酸酶（磷酸二酯酶）核苷酸酶（磷酸单酯酶）核苷酸酶（磷酸单酯酶）核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核酸核酸核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸嘌呤或嘧啶嘌呤或嘧啶戊糖戊糖-1-1-磷酸磷酸 一、核酸酶：一、核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶；称为核酸酶；二、二、限制性内切酶限制性内切酶：在细菌细胞内存在在细菌细胞内存在的一类能的一类能识别识别并并水解水解外源双链外源双链DNADNA的的核核酸内切酶酸内切酶，可用于特异切割，可用于特异切割DNA,DNA,常作为常作为工具酶。工具酶。一、一、核酸酶核酸酶1 1、

3、核酸酶的分类、核酸酶的分类（1 1）根据对底物的根据对底物的 专一性分为专一性分为（2 2）根据切割位点分为根据切割位点分为核糖核酸酶核糖核酸酶( (RNaseRNase) )脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶( ( ( (DNaseDNaseDNaseDNase) ) ) )非特异性核酸酶非特异性核酸酶核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶2、核酸酶的作用特点核酸酶的作用特点核酸外切酶核酸外切酶：作用于核酸链的末端（作用于核酸链的末端（作用于核酸链的末端（作用于核酸链的末端（3 3 3 3 端端端端或或或或5 5 5 5 端），逐个水解下核苷酸；端

4、），逐个水解下核苷酸；端），逐个水解下核苷酸；端），逐个水解下核苷酸； 脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸外切外切外切外切酶：只作用于酶：只作用于酶：只作用于酶：只作用于DNADNADNADNA 核糖核酸核糖核酸核糖核酸核糖核酸外切外切外切外切酶酶酶酶: : : :只作用于只作用于只作用于只作用于RNARNARNARNA；核酸内切酶核酸内切酶: : 从核酸分子内部切断从核酸分子内部切断从核酸分子内部切断从核酸分子内部切断3 3 3 3 ,5,5,5,5 - - - -磷酸二酯键。磷酸二酯键。磷酸二酯键。磷酸二酯键。外切核酸酶对核酸的水解位点外切核酸酶对核酸的水解位点外切核酸酶对核

5、酸的水解位点外切核酸酶对核酸的水解位点5 p p p pOHA p p p p3CGTATGC牛脾牛脾磷酸二酯酶磷酸二酯酶（5 5端外切）端外切）蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶（3 3端外切）端外切）2 2、核酸酶的作用特点、核酸酶的作用特点内切核酸酶对内切核酸酶对RNARNA的水解位点示意图的水解位点示意图5 p p p pOHPyPuPyPy1 p p pGACU p p pGA3RNAase IRNAase T1Pu ：嘌呤嘌呤 Py：嘧啶嘧啶 牛胰核糖核酸酶牛胰核糖核酸酶I (I (RNaseIRNaseI) ) 核糖核酸酶核糖核酸酶T1T1（RNaseT1RNaseT1）二、二、限制性

6、内切酶限制性内切酶1 1常用的常用的DNADNA限制性内切酶限制性内切酶限制性内切酶的命名和意义限制性内切酶的命名和意义Eco R I序号序号序号序号属名属名种名种名种名种名株名株名株名株名例：例：例：例：Eco R IEco R IEco R IEco R I，这是从大肠杆菌（这是从大肠杆菌（这是从大肠杆菌（这是从大肠杆菌（EcoliEcoliEcoliEcoli）R R R R菌珠中分离出的一种限制性内切酶菌珠中分离出的一种限制性内切酶菌珠中分离出的一种限制性内切酶菌珠中分离出的一种限制性内切酶 限制性内切酶是限制性内切酶是分析染色体结构、制作分析染色体结构、制作DNADNA限制限制图谱、

7、进行图谱、进行DNADNA序列测定和基因分离、基因体外重组序列测定和基因分离、基因体外重组等研究中不可缺少的工具等研究中不可缺少的工具，是一把天赐的神刀，用，是一把天赐的神刀，用来解剖纤细的来解剖纤细的DNADNA分子。分子。第二节第二节核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢一、核苷酸的降解一、核苷酸的降解核苷酸核苷酸 + H+ H2 2O O 核苷核苷+Pi+Pi 核苷核苷 + H+ H2 2O O 嘌呤（或嘧啶）嘌呤（或嘧啶）+ +戊糖戊糖 （核苷水解酶核苷水解酶核苷水解酶核苷水解酶主要存在于主要存在于主要存在于主要存在于植物植物植物植物和和和和微生物体内微生物体内微生物体内微生物体内，并，并，

8、并，并且只能且只能且只能且只能对核糖核苷起作用对核糖核苷起作用对核糖核苷起作用对核糖核苷起作用，对脱氧核糖核苷不，对脱氧核糖核苷不，对脱氧核糖核苷不，对脱氧核糖核苷不起作用。）起作用。）起作用。）起作用。） 核苷核苷+ H+ H3 3POPO4 4 嘌呤（或嘧啶）嘌呤（或嘧啶）+1-+1-磷酸戊糖磷酸戊糖 （核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶存在广泛）存在广泛）存在广泛）存在广泛）核苷酸酶核苷酸酶核苷水解酶核苷水解酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶二、嘌呤的降解二、嘌呤的降解：这是一个这是一个氧化氧化降解过降解过程，不同生物降解的产物不同程，不同生物降解的产物不同( (肝、小肝、小肠和肾

9、肠和肾) )。 腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 H H H H2 2 2 2O O O O H H H H2 2 2 2O O O O NHNHNHNH3 3 3 3 NHNHNHNH3 3 3 3 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤 H H H H2 2 2 2O+OO+OO+OO+O2 2 2 2 H H H H2 2 2 2O O O O2 2 2 2 H H H H2 2 2 2O+OO+OO+OO+O2 2 2 2 H H H H2 2 2 2O O O O2 2 2 2 尿囊素尿囊素 尿酸尿酸尿酸尿酸 H H H H2 2 2 2O COO COO COO CO2 2 2 2+

10、H+H+H+H2 2 2 2O O O O2 2 2 2 2H 2H 2H 2H2 2 2 2O+OO+OO+OO+O2 2 2 2 尿囊酸尿囊酸尿囊酸尿囊酸 尿素尿素尿素尿素 + + + + 乙醛酸乙醛酸乙醛酸乙醛酸 H H H H2 2 2 2O 2HO 2HO 2HO 2H2 2 2 2O O O O 4NH4NH4NH4NH3 3 3 3 + 2CO + 2CO + 2CO + 2CO2 2 2 2 （人类和灵长类动物、（人类和灵长类动物、爬虫、鸟类）爬虫、鸟类）（灵长类以外的哺乳动物）灵长类以外的哺乳动物）（植物）植物）（鱼类、两栖类）鱼类、两栖类）（海洋无脊椎动物）海洋无脊椎动物）

11、腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶鸟鸟嘌呤脱氨酶嘌呤脱氨酶黄黄嘌呤氧化酶嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊尿囊素酶素酶尿囊酸酶尿囊酸酶脲酶脲酶( (硬骨鱼硬骨鱼) )脱氨脱氨 氧化氧化 水解水解痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇三、嘧啶的降解三、嘧啶的降解：n n 胞嘧啶胞嘧啶胞嘧啶胞嘧啶 尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶 二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H H H H2 2 2 2O NHO NHO NHO NH3 3 3 3 NAD(P)H+H NAD(P)H+H

12、NAD(P)H+H NAD(P)H+H+ + + + NAD(P) NAD(P) NAD(P) NAD(P)+ + + + H H H H2 2 2 2O O O O - - - -丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸 - - - -脲基丙酸脲基丙酸脲基丙酸脲基丙酸 H H H H2 2 2 2O O O O n n 胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶 NAD(P)H+HNAD(P)H+HNAD(P)H+HNAD(P)H+H+ + + + NAD(P) NAD(P) NAD(P) NAD(P)+ + + + H H H H2 2 2 2O O O O - -

13、 - -氨基异丁酸氨基异丁酸氨基异丁酸氨基异丁酸 - - - -脲基异丁酸脲基异丁酸脲基异丁酸脲基异丁酸 H H H H2 2 2 2O O O O 胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧二氢嘧啶酶啶酶脲基丙酸酶脲基丙酸酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶脲基丙酸酶NH3+CO2+NH3+CO2+NADPH +H+ -哺乳动物哺乳动物NADH+H+ -细细 菌菌脱氨脱氨 还原还原 水解水解第三节第三节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的生物合成从头合成途径从头合成途径补救途径补救途径二、嘧啶核苷酸的生物合

14、成二、嘧啶核苷酸的生物合成从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径三、脱氧核苷酸的合成三、脱氧核苷酸的合成l从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径一、嘌呤核苷酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的生物合成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列复复杂杂的的酶酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小小肠肠和和胸胸腺腺，而而脑脑、骨骨髓髓则则无无法法进进行行此此合成途径。合成途径。

15、（一）嘌呤核苷酸的（一）嘌呤核苷酸的从头合成从头合成定义定义合成部位合成部位嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）过程过程1. IMP1. IMP的合成的合成2. AMP2. AMP和和GMPGMP的生成的生成R-5-P（5-5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下氨酸的逐步参与下

16、IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶拮抗物拮抗物: : 重氮丝氨酸重氮丝氨酸1. IMP1. IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GARGAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合合成成酶酶IMPIMP生成总反应过程生成总反应过程叶酸拮抗物叶酸拮抗物: : 氨基蝶呤氨基蝶呤, ,氨甲氨甲蝶呤蝶呤腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶2、AMP和GM

17、P的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸是在是在是在是在磷酸核糖分子磷酸核糖分子磷酸核糖分子磷酸核糖分子上逐步合成的。上逐步合成的。上逐步合成的。上逐步合成的。 IMP IMP IMP IMP的合成需的合成需的合成需的合成需5 5 5 5个个个个ATPATPATPATP，6 6 6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。个高能磷酸键。个高能磷酸键。 AMPAMPAMPAMP或或或或GMPGMPGMPGMP的合成又需的合成又需的合成又需的合成又需1 1 1 1个个个个ATPATP

18、ATPATP。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点 利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (adenine adenine phosphoribosylphosphoribosyl transferasetransferase, APRT, APRT) )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (

19、hypoxanthine- hypoxanthine- guanine guanine phosphoribosylphosphoribosyl transferasetransferase, HGPRT, HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶( (adenosine adenosine kinasekinase) )参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP补救合

20、成的生理意义补救合成的生理意义l l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。基酸的消耗。基酸的消耗。l l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。行补救合成。行补救合成。嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 n嘌呤核苷酸的抗代谢物主要有嘌呤核苷酸的抗代谢物主要有嘌呤嘌呤类似物类似物、谷氨酰胺谷氨酰胺类似物类似物、叶酸叶酸类似物三类。类似物

21、三类。n嘌呤嘌呤类似物：类似物：6-巯基嘌呤巯基嘌呤n谷氨酰胺谷氨酰胺类似物：类似物：重氮丝氨酸、重氮丝氨酸、 6-重氮重氮-5-氧代正亮氨酸氧代正亮氨酸n叶酸叶酸类似物类似物：氨基蝶呤、氨甲蝶呤：氨基蝶呤、氨甲蝶呤 二、嘧啶核苷酸的生物合成二、嘧啶核苷酸的生物合成从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及COCO2 2等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应，合成嘧啶核苷酸的途径。应，合成嘧啶核苷酸的途径。

22、定义定义合成部位合成部位嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源( (谷氨酰胺、天谷氨酰胺、天冬氨酸、冬氨酸、COCO2 2) )。 氨基氨基甲酰磷酸甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成过程合成过程1. 1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶IIII2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2. 2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶 UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi从头合成的调节- -

23、 - -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPPPRPP嘧啶核苷嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP（1 1 1 1）核糖核苷酸的还原反应）核糖核苷酸的还原反应）核糖核苷酸的还原反

24、应）核糖核苷酸的还原反应NADP+NADPH+H+硫氧还蛋白硫氧还蛋白还原酶还原酶FAD核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶（B1和和B2）ATP 、Mg2+硫氧还蛋白硫氧还蛋白（还原型）（还原型）SHSH硫氧还蛋白硫氧还蛋白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2NOHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷酸OP-P-CH2NOHH+ H2O脱氧核糖核苷二磷酸脱氧核糖核苷二磷酸ADP、GDP、CDP、UDP腺嘌呤、鸟嘌呤腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将苷酸经还原，将核糖第二位碳原核糖第二位碳原子的氧脱去，即子的氧脱去，即成为相应的脱氧成为相应的脱氧核糖核苷酸。核糖核苷酸。还原反应

25、一般在还原反应一般在核苷二磷酸核苷二磷酸（NDPNDP）水平上进水平上进行行三、脱氧核苷酸的生物合成三、脱氧核苷酸的生物合成（大肠杆菌、动物、植物）（大肠杆菌、动物、植物）由由由由尿尿尿尿嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶脱脱脱脱氧氧氧氧核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸（dUMPdUMPdUMPdUMP）经经经经甲甲甲甲基基基基化化化化生生生生成成成成。SerSerSerSer提供提供提供提供甲基甲基甲基甲基，NADPHNADPHNADPHNADPH提供提供提供提供还原当量还原当量还原当量还原当量。 （2 2）胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成）胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成Hn n 胸腺嘧啶脱氧核苷酸（胸腺嘧啶脱氧核苷酸（胸腺嘧啶脱

26、氧核苷酸（胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMPdTMPdTMPdTMP）的合成的合成的合成的合成 dUDPdUDP + H + H2 2O O dUMPdUMP + Pi + Pi dCMPdCMP + H + H2 2O O dUMPdUMP + Pi + Pi 胸腺嘧啶核苷酸合酶胸腺嘧啶核苷酸合酶 dUMPdUMP dTMPdTMP N N5,105,10亚甲基亚甲基亚甲基亚甲基四氢叶酸四氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸酯酶酯酶脱氨酶脱氨酶甲基化甲基化氨基蝶呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物，能与二氢氨基蝶呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4FH4的生成，从而抑的生成，从而抑制制FH4FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。 Ser