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1、第19章细胞信号转导分子机制细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。信号转导（signal transduction） 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。细胞间信息传递的几个概念细胞间信息传递的几个概念2细胞识别（细胞识别（cell recognition）指细胞与细胞之间通）指细胞与细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，从而引起细过细胞表面的信息分子相互作用，从而引起细胞反应的现象胞反应的现象34第一节 细胞信号转导概述第二节 细胞内信号转导分子第三节 细
2、胞受体介导的细胞内信号转导第五节 细胞信号转导异常与疾病第四节 信号转导的基本规律和复杂性5 细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分细胞内多种分子的浓度、活子的浓度、活性、位置变化性、位置变化细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 6 可溶型可溶型一、细胞外化学信号有可溶一、细胞外化学信号有可溶型型和膜结合型两种形式和膜结合型两种形式（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递 可溶型信号分子可根据其溶解特性分为可溶型信号分子可根据其溶解特性分为 脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类 7神经分泌神经分泌内分泌内分泌自分泌及旁分
3、泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称神经递质神经递质激素激素细胞因子细胞因子作用距离作用距离nmmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举例举例乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸胰岛素胰岛素生长激素生长激素表皮生长因子表皮生长因子神经生长因子神经生长因子可溶型信号分子的分类可溶型信号分子的分类根据体内化学信号分子作用距离，将其分为三类：8膜结合型膜结合型 （二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号 当细胞通过膜表面分子发当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为配体，结合型信号分子，亦称为配体，而在靶细
4、胞表面与之特异性结而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体），则通过这合的分子（受体），则通过这种分子间的相互作用而接收信种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。号，并将信号传入靶细胞内。这种细胞通讯方式称为膜表面这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。分子接触通讯。9二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号1.1.受体（受体（receptorreceptor）：）：细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用。作用。2. .配体：配体： 能够与受体特异性结合的分子称为配体。
5、能够与受体特异性结合的分子称为配体。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。10（一）受体有细胞内受体和膜受体两种类型（一）受体有细胞内受体和膜受体两种类型l膜受体膜受体l胞内受体胞内受体 水溶性和脂溶性化学信号的转导水溶性和脂溶性化学信号的转导 11（二）受体结合配体并转换信号 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。 受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分子并与之结合；二是转换配体信号。 1、细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号2、膜受体识别细胞外信号分子并转换信号12（三）受体与配体结合的特性：配体配体- -受体结合曲
6、线受体结合曲线高度专一性（特异性）高度专一性（特异性）高度亲和力高度亲和力 （信息分子浓度（信息分子浓度1010-8 -8 mol/Lmol/L）可饱和性可饱和性可逆性（可逆性（非共价的非共价的）特定的作用模式特定的作用模式13第二节第二节细胞内信号转导分子Intracellular Signal Molecules14细胞内信号转导分子分为三大类：细胞内信号转导分子分为三大类：一、小分子第二信使：一、小分子第二信使：cAMP, cGMP, DAG, IP3, PIP2, Ca2+等）等）二、酶：腺苷酸环化酶，二、酶：腺苷酸环化酶， 磷脂酶磷脂酶C，蛋，蛋白激酶等白激酶等三、调节蛋白：三、调节
7、蛋白：G蛋白蛋白15受体及信号转导分子传递信号的基本方式：改变细胞内各种信号转导分子的构象(conformation)改变信号转导分子的细胞内定位(localization)促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚(formation or depolymerization)改变小分子信使的细胞内浓度或分布(concentration or distribution)16一、第二信使结合并激活下游信号转导分子一、第二信使结合并激活下游信号转导分子 1、上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化 2、小分子信使浓度可迅速降低 3、小分子信使激活下游信号转导分子 （一）小分子信使传递信号具有相似
8、的特点 171. cAMP和和cGMP的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使-cAMP和cGMP18（adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）胞浆可溶型胞浆可溶型1核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成 （膜结合的糖蛋白）（膜结合的糖蛋白）192磷酸二酯酶催化环核苷酸水解细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cA
9、MP特异性PDE有PDE3和PDE4。 201）蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子道和某些转录因子 。3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性21底物底物(酶或蛋白质酶或蛋白质)名称名
10、称受调节的通路受调节的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成腺素合成组蛋白组蛋白H1 、组蛋白、组蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录因子转录因子CREB转录调控转录调控PKA底物举例底物举例 224分子cAMP232）蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（
11、cGMP- dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。 24（三）脂类也可衍生出胞内第二信使 具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇
12、（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 25 磷脂酶（磷脂酶（phospholipase，PL），），最重要的是最重要的是磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）磷脂酰肌醇激酶类（磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），），最重要的是磷脂酰肌醇最重要的是磷脂酰肌醇-3-3激激酶酶（PI-3KPI-3K） 26磷脂酶磷脂酶
13、C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 磷脂酶磷脂酶C磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸27PI-3激酶催化各种磷脂酰肌醇磷酸化PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（PI-3K） 282 2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 IP3的靶分子是内质网或肌质网上钙离子通道，促使细胞内 Ca2+释放DAG（需要Ca2+）的靶分子是蛋白激酶C (PKC)在Ca2+协同下激活PKC29（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类1 1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显
14、的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（）；细胞外液游离钙浓度高（）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有）。的含量极少（基础浓度只有）。 30l导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 l胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙可以再经由
15、细胞质膜及钙库膜上的钙泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 312. 钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白l钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞）可看作是细胞内内Ca2+的受体。的受体。CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaM被激活后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性蛋白激酶（CaM-K） 。 32（四）NO的信使功能与cGMP相关 NO合酶合酶(nitric oxide synthase)介导介导N
16、O生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO33NONO作用作用酶和蛋白质酶和蛋白质激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制ADP-ADP-核糖转移酶，可溶性鸟苷酸环化酶核糖转移酶，可溶性鸟苷酸环化酶, , 环氧化酶环氧化酶细胞色素，顺乌头酸酶，质子细胞色素，顺乌头酸酶，质子ATPATP酶，运铁蛋白，酶，运铁蛋白，核糖核苷酸还原酶，脂加氧酶核糖核苷酸还原酶，脂加氧酶氨基的亚硝基化，巯基的亚硝基化氨基的亚硝基化，巯基的亚硝基化NO在很多组织、系统发挥生理或病理作用。 受受NO激活和抑制的酶和蛋白质激活和抑制的酶和蛋白质NO激活激
17、活GC，cGMP水平升高，激活水平升高，激活PKG，使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛34 除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。 35-OHThrSerTyr酶或蛋白质酶或蛋白质H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶或蛋白质酶或蛋白质（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/ /蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子1 1、蛋白质可逆磷酸化是控制信号转导分子的最主要方式、蛋白质可逆磷
18、酸化是控制信号转导分子的最主要方式二、二、许多酶可通过其催化的反应而传递许多酶可通过其催化的反应而传递信号信号362 2、蛋白丝氨酸、蛋白丝氨酸/ /苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶激酶激酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组蛋白组/ /赖赖/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸羟基苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，- -氨基氨基巯基巯基酰基酰基蛋
19、白激酶是催化ATP -磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。 蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类373、蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白质磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。38（二） MAPK级联激活是多种信号通路的中心丝裂原活化蛋白激酶（激活，逐级磷酸化）丝裂原活化蛋白激酶（激活，逐级磷酸化）（mitogen -activated protein kinase, MAPK）*丝丝/ /苏蛋白激酶苏蛋白激酶*
20、 *受细胞外刺激激活受细胞外刺激激活* *在所有真核细胞中高度保守在所有真核细胞中高度保守* *通路组成通路组成三级激酶模式三级激酶模式* *调节多种重要的调节多种重要的细胞生理细胞生理/ /病理过程病理过程生物学效应生物学效应 细胞增殖、分化和凋亡细胞增殖、分化和凋亡39（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。 受体型受体型PTKPTK：生长因子类受体属于：生长因子类受体属于PTKPTK 非受体型非受体型PTKPTK：细胞内蛋白质信号转导分子细胞内蛋白质信号转导分子40受体型PTK
21、 41（一）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关 G G蛋白主要有两大类蛋白主要有两大类：异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白 简称简称G G蛋白蛋白（guanine nucleotide binding protein）低分子质量低分子质量G蛋白蛋白小小G蛋白蛋白 典型代表典型代表 Ras GGDPGDPGGDPGDP三三、信号转导蛋白通过蛋白质相互作用传递信号转导蛋白通过蛋白质相互作用传递信号信号42GGTPGTPGGDPGDP 非活化形式，相应信号途径关闭非活化形式，相应信号途径关闭 活化形式，相应信号途径开放活化形式，相应信号途径开放 G G蛋白有两种
22、形式，可以互变蛋白有两种形式，可以互变：激活机制激活机制 失活机制失活机制43位于细胞质膜的胞浆侧位于细胞质膜的胞浆侧异源三聚体异源三聚体G G蛋白蛋白：* *三聚体形式三聚体形式* *亚基有鸟苷酸结合位点亚基有鸟苷酸结合位点* *亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性44-低分子质量G蛋白Ras蛋白是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。GTPGDPRasRasSOS GAPonoffGTP酶活化蛋白酶活化蛋白：降低活性：降低活性 鸟苷酸释放因子鸟苷酸释放因子：增强活性：增强活性Ras的活化及其调控因子的活化及其调控因
23、子4519941994年诺贝尔生理医学奖年诺贝尔生理医学奖“G G蛋白的发现蛋白的发现”Alfred Gilman（1941-）Martin Rodbell(1925-1998)46蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA 结合区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB1、蛋白质、蛋白质相互作用结构域的分布和作用相互作用结构域的分布和作用蛋白质蛋白质相互作用结构域相互作用结构域特点：特点：（1）可含两种以上结构域）可含两种以上结构域（2）同一结构域可存在不同分子中）同一结构域可存
24、在不同分子中（3）为非催化结构域）为非催化结构域（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络47衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH32、衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子3、支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导接头分子，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子接头分子，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子48第三节 细胞受体介导的细胞内信号转导Signal Transduction Pathways Mediated by Different Receptors 49离子通道受体离子通道受体七跨膜受体（七
25、跨膜受体（G-G-蛋白偶联受体）蛋白偶联受体）单跨膜受体（酶偶联受体）单跨膜受体（酶偶联受体）细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体50离子通道型受体（环状受体）离子通道型受体（环状受体）G蛋白偶联受体（七跨膜受体）蛋白偶联受体（七跨膜受体）PTK受体（单次跨膜受体）受体（单次跨膜受体）胞内受体胞内受体51特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体内源性内源性配体配体神经递质神经递质神经递质、激素、趋化因子、神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生长因子生长因子细胞因子细胞因子结构结构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单
26、体单体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的单体性的单体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶细胞细胞应答应答去极化与去极化与超极化超极化去极化与超极化调节蛋白质功去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平能和表达水平调节蛋白质的功能和调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞表达水平，调节细胞分化和增殖分化和增殖三种膜受体的结构和功能特点三种膜受体的结构和功能特点52一、一、 细胞内受体细胞内受体通过分子迁移传送信号通过分子迁移传送信号能与受体结合的能与受体结合的信息物质：类固信息物质：类固醇激素、甲状腺醇激素、甲状腺
27、素、维甲酸、维素、维甲酸、维生素生素D等等细胞内受体结构及作用机制示意图（细胞内受体结构及作用机制示意图（4个区域）个区域）53乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体功能模式图功能模式图（三种构象）（三种构象）信号转导过程：信号转导过程：化学信号（神经递质）化学信号（神经递质）环状受体环状受体受体变构受体变构离子通离子通道开放或关闭道开放或关闭引起或切断离子流引起或切断离子流生物学效应生物学效应二、离子通道受体二、离子通道受体将化学信号转变为电信号将化学信号转变为电信号细胞膜电位细胞膜电位改变改变54三三、 G G蛋白蛋白偶联偶联受体受体通过通过G G蛋白蛋白和小分子信使和小分子信使介导信号转导介导信号转导
28、G蛋白偶联（蛋白偶联（七跨膜七跨膜）受体受体的结构的结构（1）肽链糖蛋白）肽链糖蛋白（2）N-端；端；C-端端（3）7个跨膜区段个跨膜区段55（一）G-PCR介导的信号转导通路的基本模式：1、配体与受体结合2、受体活化G蛋白3、 G蛋白激活或抑制下游效应分子4、效应分子改变细胞内第二信使的含量与分布5、第二信使作用于靶分子，使之构象改变， 从而改变细胞的 代谢过程及基因表达 （生物学效应）56G蛋白循环受体信号转导的第一步反应都是活化受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。与与GTP结合，活化；结合，活化；GTP酶活性酶活性57（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号 581、胰高
29、血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号 59最先解析的两个B型G蛋白偶联受体（胰高血糖素受体）晶体结构G蛋白偶联受体与多种疾病相蛋白偶联受体与多种疾病相关，许多现代药物都是以这类关，许多现代药物都是以这类受体为靶点的。受体为靶点的。G蛋白偶联受蛋白偶联受体分为体分为A、B、C、D、E和和F六六种类型，但迄今已获解析的三种类型，但迄今已获解析的三维结构均属于维结构均属于A型，型，B型受体型受体的分子面目一直未被揭开。的分子面目一直未被揭开。60英国科学家解析另一个的B型G蛋白偶联受体-人促肾上腺皮质激素释放因子受体1的立体结构612、血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PK
30、C通路介导信号转导Ca2+离子通道结合离子通道结合IP3后开放后开放6220122012年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖“G G蛋白偶联受体工作机制研究蛋白偶联受体工作机制研究”Robert Lefkowitz （1943-）Brian Kobilka(1955-)63四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号英文名英文名中文名中文名举例举例receptors tyrosine kinase (RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体等胰岛素受体等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联
31、受蛋白酪氨酸激酶偶联受体体干扰素受体、白细干扰素受体、白细胞介素受体、胞介素受体、T细细胞抗原受体等胞抗原受体等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸受体型蛋白酪氨酸磷酸酶酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激苏氨酸激酶酶转化生长因子转化生长因子受受体、骨形成蛋白受体、骨形成蛋白受体等体等receptors guanylate cyclase (RGCs)受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的
32、受体（糖蛋白；（糖蛋白；1跨膜；酶偶联受体）跨膜；酶偶联受体）64（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有相同的基本模式 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活； 通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍是激活一些特定的蛋白激酶； 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。651、Ras-MAPK途径是EGFR的主要信号通路配体：配体：生长因子、细胞因子生长因子、细胞因子受体：受体：受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶RTKsRTKs如表皮生长因子受体如表
33、皮生长因子受体(EGFREGFR)信息转导分子：信息转导分子：PTKPTK、丝、丝/ /苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶蛋白质转导分子蛋白质转导分子66 EGFR介导的信号转导过程参与细胞增殖、分化、参与细胞增殖、分化、转化、凋亡的调节转化、凋亡的调节与炎症、肿瘤等多种疾与炎症、肿瘤等多种疾病的发病机制有关病的发病机制有关1、二聚体自我、二聚体自我P2、产生、产生SH2位点位点3、激活、激活Ras4、MAPK级联活化级联活化5、TF磷酸化磷酸化672 2、JAK-STATJAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号通路转导白细胞介素受体信号 配体：配体： 细胞因子、生长因子细胞因子、生长因子如白介素
34、如白介素2 IL-2、干扰素、干扰素INF 受体：受体： 酪氨酸激酶相关受体酪氨酸激酶相关受体TKCRs 胞内信号转导分子：胞内信号转导分子： JAK 一种胞内酪氨酸激酶一种胞内酪氨酸激酶 STAT 信号转导子和转录激活子信号转导子和转录激活子 (signal transducer and activator of transcription） 68 肿瘤坏死因子TNF：一种糖蛋白 TNF-a : 单核细胞、巨噬细胞产生，可使肿瘤组织 出血坏死 TNF-b：抗原，丝裂原刺激T淋巴细胞产生，具有 肿瘤杀伤和免疫调节的作用 NF-B（nuclear factor-B）：一种转录因子 IB（inhi
35、bitor of NF-B）: NF-B抑制蛋白3 3、NF-NF- B B是重要的炎症和应激反应信号分子是重要的炎症和应激反应信号分子69NF-B 信号转导通路作用于结合增强子元作用于结合增强子元件，影响细胞因子、件，影响细胞因子、免疫受体和应激反应免疫受体和应激反应蛋白基因的转录蛋白基因的转录IB磷酸化，脱落， NF-B活化，转位进入细胞核70转化生长因子-（transform growth factor , TGF-）受体：属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子SmadSmad
36、磷酸化磷酸化介导的途径调节靶基介导的途径调节靶基因转录，影响细胞分化因转录，影响细胞分化。 4、TGF-受体是蛋白丝氨酸激酶（Smad通路）TGF- 受体介导的信号转导通路71信号转导的基本规律和复杂性信号转导的基本规律和复杂性 The basic rule and complexity of signal transduction第四节第四节一、各种信号转导机制具有共同的基本规律（一）信号的传递和终止涉及许多双向反应（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性 二、细胞信号转导复杂且具有多样性 （一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞 （
37、二）受体与信号转导通路有多样性组合（三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导（四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路（五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应（六）细胞内的特殊事件也可以启动信号转导或调节信号转导第五节第五节细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease75l对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义一、信号转导异常及
38、其与疾病的关系具有多样性一、信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性细胞信号转导异常主要表现在两个方面：细胞信号转导异常主要表现在两个方面：一是信号不能正常传递，一是信号不能正常传递，二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。状态，从而导致细胞功能的异常。 76二、信号转导异常可发生在两个层次二、信号转导异常可发生在两个层次 （一）受体异常激活和失能 （二）信号转导分子的异常激活和失活受体异常激活：基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。 受体异常失能：受体分子数量、结构或调节功能发生异常变
39、化时，可导致受体异常失能，不能正常传递信号。 信号转导分子异常激活 ：细胞内信号转导分子的结构发生改变，可导致其激活并维持在活性状态。 信号转导分子异常失活 ：细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其失活。 77三、信号转导异常可导致疾病的发生三、信号转导异常可导致疾病的发生 （一）信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型 细胞获得异常的增殖能力 ：肿瘤 细胞的分泌功能异常 ：肢端肥大症，巨人症 细胞膜通透性改变：霍乱毒素（二）信号转导异常导致细胞正常功能缺失 失去正常的分泌功能 ：甲状腺功能减退 失去正常的反应性 ：心肌收缩功能不足 失去正常的生理调节能力：胰岛素受体异常78四、细胞信号
40、转导分子是重要的药物作用靶位四、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点转导药物的研究出发点蛋白激酶可为创新性和具有更好疗效的抗癌药蛋白激酶可为创新性和具有更好疗效的抗癌药开发提供药物作用靶点，这些小分子蛋白激酶抑制开发提供药物作用靶点，这些小分子蛋白激酶抑制剂药物包括诺华的格列卫剂药物包括诺华的格列卫(伊马替尼伊马替尼)-目前全球治疗目前全球治疗白血病最好的药物、辉瑞的索坦白血病最好的药物、辉瑞的索坦(舒尼替尼舒尼替尼)-治疗胃治疗胃肠间质瘤与肾癌、以及葛兰素史克的泰克泊（拉帕肠间质瘤与肾癌、以及葛兰素史克的
41、泰克泊（拉帕替尼）替尼）-乳腺癌靶向治疗新药等。在许多制药公司的乳腺癌靶向治疗新药等。在许多制药公司的新产品线中，蛋白激酶抑制剂占新产品线中，蛋白激酶抑制剂占30%以上。以上。79复习题复习题1、G蛋白蛋白2、胰高血糖素对糖原代谢的调节、胰高血糖素对糖原代谢的调节80结合激素作用机制，说明肾上腺素在人体饥饿状态下是怎样调控血糖浓度的。1、人体饥饿时，血糖浓度较低，促进肾上腺髓质分泌 肾上腺素；2、肾上腺素与靶细胞膜上的受体结合，活化G蛋白-ACcAMPPKA-底物磷酸化；3、PKA使磷酸化酶激酶磷酸化而被活化，糖原分解生成葡萄糖，血糖浓度升高；4、PKA使糖原合成酶磷酸化而失活，抑制糖原合成，血糖浓度升高。81
